*308700 KALLMANN症候群1 ;KAL1
KMS
低ゴナドトロピン性性機能低下症、及び、無嗅覚症;HHA
DE MORSIERの異形成OLFACTOGENITALIS
嗅覚消失の性機能不全症
含まれるKALLMANN症候群間隔遺伝子1 ;含まれるKALIG1
接着MOLECULE-LIKE、X染色体・連関性、含まれます;含まれるADMLX
含まれるANOSMIN 1
テキスト
記載
Kallmann症候群は、先天性の分離した特発性の低ゴナドトロピン性性機能低下症、及び、無嗅覚症から成ります。X染色体・連関性形のKallmann症候群、KAL1の原因となる遺伝子は、蛋白質、anosmin ( GnRHニューロンの移動において重要な役割を果たす ) 、及び、視床下部への嗅神経をコード化します。X染色体・連関性の系統に加えて、Kallmann症候群による常染色体の優性の ( 147950 ) 、及び、退行の ( 244200 ) 家系は、報告されました。
臨床の特徴
Kallmann症候群の男性は、嗅葉の非形成、及び、hypothalamicな生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン ( GnRH ) の不足にとって二次的な性機能不全症のために無嗅覚症を示します。伝えている女性は、部分的、もしくは、完全な無嗅覚症にかかっています。X染色体・連関性Kallmann症候群の分子の遺伝学研究の過程で、Hardelin等。( 1992 ) 腎欠損の場合であると分かられる、更に、指し示される、手 ( 双手の随伴運動症 ) 、乙足、高い‐アーチ形の口蓋、及び、小脳性運動失調の動きを映します。随伴運動症 ( 更に頻繁な調査結果のうちの1つである ) は、脳梁 ( Nass、1985年 ) を経て2つの半球をつなぐ抑制性線維の欠如に起因するかもしれません。色盲は、Kallmann等によって示された家族において同じく分かれていました。( 1944 ) ;しかしながら、その情報は、この症候群の可能なX‐連鎖に関して確証を与えるにはあまりにも限られていました。
は、完全な剖検が遂行された嗅葉非形成の28の報告されたケースをDe Morsier 28集め、そして、性器の異常、主として精巣潜伏、そして、精巣の萎縮が14で注目に値されたということが分かりました。彼は、生殖の萎縮が嗅葉と同様に、視床下部の併発にとって二次的であることを提案しました。
Hockaday ( 1966年 ) は、2場合を描写しました。第2のケースにおいて、父は、`テストに関する完全な無嗅覚症'になることを発見されました、Thus、これは、常染色体の優性形の異常 ( KAL2 ; 147950 ) であったかもしれません。患者が情報をめったに志願しないので、無嗅覚症は、性機能不全症の場合に尋ねられなければなりません。実に、試験が必要であるように、その患者は、時折無嗅覚症に気付かないです。Pittman ( 1966年 ) は、低ゴナドトロピン性性機能低下症の28のケースの16で無嗅覚症を発見しました。
Kallmann症候群 ( 分子的に確認されたX染色体・連関性Kallmann症候群の患者が完全にしない ) に関するNIH会議からコンセンサスであると報告されたBallabio ( 1993年 ) は、においます。1人の家族において、1人の兄弟は、hyposmicで、そして、正常な生殖腺の発生を持ちました、一方、2人の兄弟、及び、2人の母体のいとこは、満開のKallmann症候群表現型を持っていました。常染色体の形のKallmann症候群 ( 分子の試験が利用可能ではない ) における表現型のintrafamilialな変異性が広いという合意がありました。いくらかの家族は、どちらの冒された個人が性機能不全症か無嗅覚症のいずれかに或いはそのいずれもかかっているかにおいて描写されました。これに反して、X染色体・連関性の家族において、その表現型は、家族の中で首尾一貫しているように思われます。
男性等。性機能不全症、及び、無嗅覚症を持つ ( 1973 ) の考え抜かれた6つの無関係の主題、5人の男性、及び、1人の女性。全ての男性は、小さな、生殖器、そして、減少した性毛を持っていました。女性型乳房、及び、類宦官症の体型は、4で見られました。6全ては、radiographicallyに正常なトルコ鞍を持っていました。示された男性の精巣の生検は、第一精母細胞ステージでたくさんの胚胞、及び、精子形成の状態を減少しました。ライディッヒ細胞は、histologicallyに同定し得ませんでした。冒された女性には、無嗅覚症、及び、性機能不全症で2人の兄弟がいました。尿ゴナドトロピンは、テストされた2人の患者において低かった。基底の尿の17-hydroxycorticosteroidsは、テストされたそれらにおいて正常でした。メチラポンテストは、2で低いレベルの副腎皮質刺激ホルモンを提案しました。手術における1人の男性の患者は、嗅球、及び、路の非形成を示しました。それらの著者は表明した。Kallmann症候群は、おそらく効果的な脳下垂体の機能のために必要とされる因子をリリースするそれらのコントロールを包含するhypothalamicな調節の異常の表現であると。その上、嗅覚の鋭さ ( おそらくフェロモンを検出するために ) 、及び、実験室での試験動物における生殖腺の、そして、副腎系の間の関係に関するいくらかの証拠があることに注目することは、興味深いです。
一方的腎欠損は、Kallmann症候群 ( Wegenke等、1975年; Hermanussen、及び、Sippell、1985年 ) のいくらかの患者において示されました。カーク等。( 1994 ) 関連を持つ家族を含むKallmann症候群の6人の家族からの17人の冒された人において腎臓の組織的な研究を報告しました ( Kallmann症候群、及び、X染色体の短いアームの中の魚鱗癬、及び、介在欠失のうちで ) 。一方的腎欠損は、4人の家族における6人の男性において発見されました。更に、2人の家族 ( 全ての4人の患者が正常な腎臓を示した家族を含むこと ) において、双方の腎欠損によって死んだ男性の乳児がいました。Kallmann症候群、及び、魚鱗癬の関連を持つ家族において、一方的腎欠損は、4人の冒された人の2で発見されました。4全ては、同じX染色体欠失を持っていましたのだが。おそらく、正常な腎臓の発生は、Kallmann製品 ( Kalig1/AMDLX ) の表現を必要とします。しかし、この製品の突然変異、及び、欠如は、腎欠損と必ず関連しているとは限りません。
Birnbacher等。( 1994 ) 生後3ヶ月の乳児 ( 性機能不全症、小さな陰茎、及び、双方の精巣潜伏によって現れた ) においてX染色体・連関性Kallmann症候群の診断にされます。彼は、ホルモンを黄体化ホルモンホルモン放出ホルモン ( LHRH ; 152760 ) の投与に刺激する黄体化ホルモン、及び、小胞の、そして、ヒト絨毛性ゴナドトロピンへのテストステロンの不十分な反応を示しました。母方のおじは、性機能不全症、及び、無嗅覚症にかかっており、更に、LHRHに対する反応を損なわれたLH、及び、FSHに示しました。MRIは、双方の場合に嗅脳の低形成症を示しました。
生化学の特徴
Bardin等。( 1969 ) Kallmann症候群でその患者であると判断されて、脳下垂体のそしてまたライディッヒ細胞機能に欠陥を持ちます。それらは、ゴナドトロピンへのライディッヒ細胞無感覚であるために、FSH、及び、LHの損なわれた分泌、及び、そこの思考を示しました。絨毛性ゴナドトロピンによる処置は、精巣潜伏を訂正し、そして、稔性を確立し得ます ( 成人男性においてさえも ) 。Schroffner、及び、Furth ( 1970年 ) は、ゴナドトロピンの血漿レベルで測定されたクロミフェンに対する反応の失敗を発見しました。
神経内分泌の表現型に関して、Oliveira等。( 2001 ) 観察されて、実証されたKAL1突然変異を持つ8 Kallmann症候群人がapulsatile LH分泌を完全に持っていた、一方、遺伝の常染色体のモードを持つそれらが弱められた ( しかし、現れます ) GnRHによって誘発されたLHに関する証拠によって更に変わりやすいスペクトルを示したことが脈打ちます。それらは、KAL1突然変異を持つ患者が視床下部へのGnRH細胞のGnRH移動の完全な欠如と一致しているapulsatile LH分泌を持っていると結論を下しました、一方、弱められたGnRHによって誘発されたLH脈拍に関する証拠は、常染色体のKallmann症候群ケースに存在するかもしれません。
遺伝
Sparkes等。( 1968 ) 2人の兄弟、及び、それらの異母姉妹で下垂体性機能不全性の無嗅覚性性機能低下症のX染色体・連関性遺伝を述べました。3の冒された同胞には、異常 ( 遅い初潮、及び、不規則な礼儀正しい行為 ) のマイナーな徴候を持つことにもかかわらず9 liveborn子供を持った同じ母がいました。冒された少女は、年齢18で礼儀正しい行為、または、胸部発生を持っていず、そして、彼女の卵巣は、histologicallyにちょうど胎児のそれらのようでした。父は、無嗅覚症にかかっていました。これは、父、または、常染色体の優性のフォームにおける異型接合表現による常染色体の退行のフォーム ( KAL3 ; 244200 ) であったかもしれません。
Hermanussen、及び、Sippell ( 1985年 ) は、おそらくX染色体・連関性の退行の家系を報告しました。全ての保因者女性は、正常な、性的、そして嗅覚の機能を持っていました。Hipkin等。( 1990 ) 示された男性は、DNAフィンガープリント法によって同じであった人を対にします;1つは、Kallmann症候群の満開の発現を持っていました、一方、他方は、正常な性的発生、及び、嗅覚減退のみを示しました。1つが観察された16歳の双子の姉妹によって青春期の、発生、そして、トータルの無嗅覚症、及び、一卵性のであると証明された他方を遅らせた第2の家族、Hermanussen、及び、Sippell ( 1985年 ) において、血液型判定、そして、HLAタイピングは、正常な、初潮、しかし、示されたトータルの無嗅覚症を受けました。それらの著者は、Kallmann症候群の散発性ケースが分離した無嗅覚症 ( 301700、107200 ) が存在する家族にのみ現れたことを指摘しました。( 相続できる形のKallmann症候群と異なる無嗅覚症が存在するかどうかは、はっきりしないです。 ) それらは、先在している無嗅覚症に基づいて獲得されたhypothalamicなGnRH不足があることを提案しました。
Oliveira等。( 2001 ) 突然変異分析によって裏付けられたそれらのX染色体・連関性のケースのそれのに気付かれて、3系統のわずか1が検査によってX染色体・連関性であるように思われました、一方、他の2は、冒された兄弟のみ含みました。3人の既知のKAL1突然変異家族の女性のメンバーは、生殖表現型を示さず、そして、嗅覚消失のではありませんでした、一方、嗅覚消失の女性と一緒の3人の家族は、KAL1突然変異を導くことを発見されませんでした。それらの著者は、KAL1突然変異を持つ家族における絶対の女性の保因者が認識できる表現型を持っていないと結論を下しました。
集団遺伝学
Pawlowitzki等。( 1987 ) Kallmannの頻度を症候群 ( それらが低ゴナドトロピン性性機能低下症、及び、無嗅覚症のために頭字語HHAによって参照した ) であると見積ろうと試みました。791人のhypogonadalな男性の間で、それらは、HHAと共に19人の人を発見しました。それらは報告した。HHAは、約10分の1 Klinefelter症候群と同じくらい一般的であるですと。無嗅覚症で現れる24人の患者の間で、それらは、HHAの1つのこれまで診断されないケースを発見しました。
臨床の管理
Pawlowitzkiの患者における診断の下劣な年齢等。( 1987 ) 、そして、文学において報告されたそれらにおいて、24.8、及び、24.9年でした、各々。内因性性‐ステロイド分泌、及び、生殖にさえもつながる補充療法による治療成功がおそらく年齢であるので、従属の ( Rogol等、1980年 ) 早期の診断は、重要です。Kallmann症候群の28歳の人において、Oppermann等。( 1987 ) 低い服用量における生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン ( 152760 ) のintranasalな投与によって精子形成、及び、生物学的父性の誘導、及び、維持を引き起こしました。
細胞遺伝学
Guioli等。( 1992 ) Kallmann症候群 ( X ;異常なペアになりますことに起因するY転座、及び、X染色体・連関性Kallmann症候群遺伝子、及び、Y. The転座上のその同族体の間の組換えを運んだ ) で患者を描写しました、組換え体、正常なX染色体・連関性の遺伝子と同じである非機能的なKAL遺伝子を造りました、Y. Theから得られた3‐首位の終りを除いては、`位置効果'が正式の可能性のままであったが、調査結果は、Kallmann症候群遺伝子の3‐首位の部分が機能に不可欠で、そして、Yに得られた相同の領域によって代用にされることができないことを示しました。
病原
Bick等。( 1989 ) 魚鱗癬、Kallmann症候群、及び、Xp22.31のbreakpointを持つXpの終末部の欠失による接触している遺伝子症候群としての点状軟骨形成不全の結合によって幼児の男性を描写しました。母は、1つのX染色体の同じ欠失を示しました。Bick等。( 1989 ) ステロイドスルファターゼ不足、点状軟骨形成不全、及び、Kallmann症候群を含んだ欠損症候群 ( 接触している遺伝子症候群 ) に冒されているこの母から生後18週間の男性の胎児を研究しました。嗅球、及び、路は、不在であり、そして、馬蹄腎は、発見されました。Wray等。( 1989 ) 中枢神経系統における全てのLHRH細胞が別個の一群の嗅板における始原細胞から生じるということ、そして、これらの細胞の分集団が前脳エリア ( それらが成人‐ライクな分布を続いて確立する ) に移住するという仮説をサポートするマウスにおいて研究の結果を提示しました。正常な発生学の発生の間、鼻における嗅板は、嗅神経、及び、神経terminalisを引き起こします。視床下部の黄体化ホルモン‐ホルモン放出ホルモン ( LHRH ) -secreting細胞は、神経terminalisから生じ、そして、鼻から視床下部への嗅索に沿った櫛状板まで移動します。中断された胎児において、Bick等。immunocytochemicalな分析 ( LHRH‐免疫反応性の細胞、及び、嗅神経がそれらのノーマル位置に取ることができなかった ) によって ( 1989 ) 示されます、脳脊髄膜で早すぎて終わります。視床下部におけるLHRH‐隠す細胞の欠如は、Kallmann症候群においてこのホルモンの不足を説明します。嗅神経の嗅球、及び、路の形成を引き起こすための不全は、後の構造の欠如を説明します。このように、Bick等。( 1989 ) Kallmann症候群がニューロンの移動における欠陥であることを論証したように思われます。同じくSchwanzel-Fukuda等を見ます。( 1989 ) 。
マッピング
Ballabio等。( 1986 ) 5人の男性がステロイドのスルファターゼ‐欠陥のある、魚鱗癬 ( STS ; 308100 ) 、そして、Kallmann症候群によって特色であるX染色体・連関性の遺伝のパターンに従う症候群にかかっていた大きなイタリアの系統を研究しました。Xgを持つ、及び、プローブDXS143を持つ交叉は、発見されませんでした。欠失に関する証拠は、プローブ研究において発見されませんでした。このように、Kallmann座は、Xpの末梢の領域にあるように思われます、 ( 〜のだが、Ballabio等 ) 。( 1986 ) それらの家族におけるKallmann症候群がSTS座の対立遺伝子が原因であったという可能性を拒絶しませんでした。過度の‐変数への連鎖によって、配列CRI-S232 ( DXS278 ) 、Meitinger等を繰り返します。( 1990 ) KAL1遺伝子の場所をXp22.3に狭めました;シータ= 0.03の最大のlodスコア= 6.5。パルス化されたフィールドを用いて、Xp、プチ等の末端部欠失によって患者からのDNAsの分析をゼリー状にします。( 1990 ) 8,600の間に設置されたせいぜい350 kb、及び、Xpterからの8,950 kbの欠失間隔にKallmann症候群座をマップしました。
フランコ等。( 1991 ) 遺伝子 ( それらが人間のX染色体の末梢の短いアーム上でKallmann症候群臨界領域へのKALIG1 ( Kallmann症候群間隔遺伝子‐1 ) と呼んだ ) を染色体上に置きました。それらは、分子を持つ遺伝子シェア相同がこの遺伝子における分子の欠陥が症候群の基礎となるニューロンの移動欠陥を引き起こすという考えを細胞粘着、そして、軸索のpathfindingしている更なるサポートに巻き込むことを示しました。
クローニング
Legouis等。Kallmann遺伝子の一部を少なくとも含む欠失間隔と一致するgenomicなDNAの ( 1991 ) のsequenc‐された67 kb。679のアミノ酸の蛋白質をコード化する相補的DNAにおいて、マルチ‐パラメータコンピュータプログラムで確認されて、それらは、2つの候補者エクソンを発見しました。この候補者遺伝子、ADMLX ( 接着molecule-like、X染色体・連関性 ) は、Kallmann患者におけるその3‐首位のコーディング地域 ( KAL欠失間隔の近位の終りが以前に定義された ) で妨害されました。5-prime-end欠失は、別のKallmann患者において検出されました。予測された蛋白質配列は、フィブロネクチンタイプIII反復によって相同を示しました。このように、ADMLXは、胎児のニューロンの移動の欠陥と一致している推定上の接着分子をコード化します。Del Castillo等。( 1992 ) 示されて、KAL1遺伝子が120 〜 200 kb ( 4フィブロネクチンタイプIIIを含む予測された蛋白質における領域の分布と関連がある ) を測る14のエクソンから成ることが繰り返します。相同の座、Yq11上のKALPは、いくらかの大きな欠失、及び、いくつかの小さな挿入、欠失、及び、それが処理されなく偽遺伝子であることを示す塩基置換を持っています。人間におけるKAL1、及び、KALPの間の配列相離、及び、他の霊長類におけるKALの相同の配列の染色体場所は、そのKALPを示唆し、そして、Yq11上のステロイドスルファターゼ偽遺伝子は、霊長類進化の間のY染色体上の同じ再編成出来事に関連していました。Incerti等。( 1992 ) 、KALP偽遺伝子をYq11.2に局限した人は、同様の結論に至りました。
Legouis等。( 1993 ) チキン、そして、ウズラKAL cDNAsの全体のコーディング配列を決定しました、そして、人間のKAL相補的DNAを持つ73%、及び、72% ( 各々 ) の全体の身元を示しました。これは、蛋白質レベルの76%、そして、75%同一性と一致します。
遺伝子機能
Soussi-Yanicostas等。KAL蛋白質が細胞培養基において隠されたN-glycosylatedであり、そして、細胞表面で局限されることを ( 1996 ) 示しました。人間のKAL相補的DNAを持つチャイニーズハムスター卵巣 ( CHO ) 細胞のトランスフェクションに関して、一致するコード化された蛋白質は、生産されました。証拠のいくらかのラインは、proteoglycan ( s ) のヘパラン硫酸チェーンが細胞膜へのKAL蛋白質の束縛に関連していることを示しました。それらの著者は、多クローン性、そして単一クローン性の抗体を純化されたKAL蛋白質に発生させました。これらに関して、それらは、胚発育の末期のチキン中枢神経系統におけるKAL遺伝子によってコード化された蛋白質を検出して、特性を示しました。その蛋白質は、一定のニューロンの細胞集団によって合成されます ( 小脳におけるプルキニエ細胞、嗅球における僧帽細胞、及び、視蓋におけるいくらかの分集団、及び、線条を含めて ) 。その蛋白質は、概略の分子の量の100 kDと共にKallmann疾患の特性を示す嗅覚の不足に関する著者によるanosmin-1と指定されました。Anosmin-1は、細胞外基質成分であると考えられていました。細胞膜のヘパリン処置以来、小脳、及び、顎体突起からの留分は、蛋白質、Soussi-Yanicostas等のリリースに帰着しました。( 1996 ) 提案されて、その1、または、いくらかのヘパラン硫酸プロテオグリカンが活発に膜へのanosmin-1の束縛に関連しています。
Rugarli等。( 1996 ) 報告されて、そのKALが蛋白質分解酵素阻害物質領域 ( 4フィブロネクチンタイプIII反復によって追われる ) によって予測された680‐アミノ酸ポリペプチドをコード化します。この蛋白質の低い発生量が生化学の特徴付けを邪魔したので、それらは、真核細胞において人間の、そして、ひよこKALを過度の‐表すために、トランスフェクション実験を実行しました。Rugarli等。( 1996 ) 報告されて、KALが細胞表面、及び、それに集中されることが拡散される分子として隠されるように思われます。それらは、拡散される成分を産出するためにKALがたんぱく分解性の卵割を受けるということ、そして、この拡散されるフォームが細胞外基質に組み込まれるということを論証しました。Rugarli等。( 1996 ) 仮定されて、嗅球、KALの細胞外基質に1度組み込まれたそれが嗅覚の軸索の究極の移動、及び、ターゲット認識を促進するでしょう。
Soussi-Yanicostas等。anti-anosmin-1抗体が側枝の形成を妨害したことを ( 2002 ) 示されて、ネズミ嗅球の枝は、organotypicな培養においてニューロン ( 僧帽、そしてふさがついた細胞 ) をアウトプットしました。更に、anosmin-1は、培養においてこれらの分離されたニューロンの軸索の分枝を非常に高めました。梨状皮質かanosmin-1-producing CHO細胞のいずれかの共同‐培養実験は、anosmin-1がこれらのニューロンの軸索のためのchemoattractantであることを論証しました ( 梨状皮質において表されるこの蛋白質がそれらの側枝を引き付けることが活発に分岐することを提案して ) 。それらの著者は、anosmin-1がデュアル、ブランチ‐促進する、そして、ガイダンス活動を持っており、そして、嗅皮質への僧帽、そしてふさがついた細胞軸索側枝の様式に関連していると結論を下しました。
Bulow等。( 2002 ) 選択された知覚、そして、介在ニューロンクラスにおいてKAL1の同族体をC. elegansのその表現に示しました、引き起こされます、高く、貫通刺胞、投薬‐依存の、そして、細胞自律性軸索‐分岐している表現型。異なる細胞の文脈において、引き起こされた非相同のC. elegans Kal1表現、高く、貫通刺胞軸索‐経路誤り表現型。軸索‐分岐している、そして、-misrouting活動は、KAL1蛋白質の異なる領域を必要としました。遺伝的修飾要因スクリーンにおいて、Bulow等。( 2002 ) Kal1によって誘発された軸索の欠陥を抑制した、もしくは高めたいくらかの座を分離しました、それがどちらの酵素のためのコードを修正するかの1、ヘパラン硫酸プロテオグリカンにおける特効性の残基、すなわちheparan 6-O-sulfotransferase ( 604846 ) 。Bulow等。( 2002 ) 仮説を立てられて、軸索の、分岐している、そして、軸索経路誤りを引き起こすためにそのKAL1がその同族語のレセプター、または、他の細胞外のキューにヘパラン硫酸プロテオグリカンによって拘束力があります。
分子遺伝学
分離したGNRH不足は、GNRH分泌における機能的な欠損が特色である相続できるコンディションです。Georgopoulos等。( 1997 ) 散発性GNRH不足を持つ主題においてKAL1遺伝子突然変異の頻度を決定しました。散発性GNRH不足を持つ21 ( 5% ) のわずか1は、KAL1遺伝子突然変異 ( コドン464でスタートする14のベースの欠失 ) を持っていました。遺伝のX染色体・連関性のモードを持つ各々の3人の異なる患者において、3つの突然変異は、検出されました。これらは、ポジション328、phe517-to-leu代用をコード化する別のもの、及び、エクソン8の3‐首位のエクソン‐イントロンスプライス部位の9-base欠失で停止コドンを導入する1つの塩基置換でした。これらのデータは、散発性GNRH不足を持つ患者におけるKAL1遺伝子のコーディング地域突然変異の発生率が低いことを示しました。
Hardelin等。( 1993 ) 家族性Kallmann症候群の21人の無関係の男性において突然変異の結果をKAL遺伝子の探索であると伝えました。2人の家族において、全体のKAL遺伝子を含んだ大きなXp22.3欠失は、サザーンブロット分析によって検出されました。それぞれ他の19人の患者における14暗号づけエクソン、及び、スプライス部位接合の配列によって、それらは、4つのエクソン、及び、1スプライス部位において個別の場所の9点突然変異を発見しました。それらは、X染色体・連関性Kallmann患者において一方的な腎臓の形成不全症の高周波を強調しました;KAL遺伝子の確認された変化を持つ11人の男性の6は、この特徴を見せました。
Parenti等。( 1995 ) X染色体・連関性の魚鱗癬を持つ3人の兄弟のケース、及び、Kallmann症候群の変数表現を報告しました。3全ては、同じ欠失 ( 第1にKAL1遺伝子のエクソンを与えた ) を持っていました;しかしながら、1人の兄弟は、穏やかなhyposomiaのみ、及び、正常な青春期の進歩を持っていました、一方、その他は、厳しく影響を受けました。変異性の理由は、はっきりしなかった。
マーヤー‐Nunez等。( 1998 ) KAL1遺伝子の最初の3つのエクソンの欠失、及び、ステロイドスルファターゼ遺伝子 ( 308100 ) の完全な欠失のために接触している遺伝子症候群を示しました。20年を経た主題は、性機能不全症、無嗅覚症、及び、一般化された魚鱗癬を持っていました。それらは、STSと、6人の家族におけるKAL遺伝子の両方の完全な欠失に関するレポート、及び、STS遺伝子の完全な欠失、及び、KAL遺伝子の部分的欠失を持つ3同胞の1の前の記載を発見しました。末端小粒の方へ向けられたその3‐首位の終りに関して、KAL遺伝子は、STS遺伝子に近位です。KAL遺伝子の5‐首位のエンドが削除されたことは、従って意外でした。これは、KAL遺伝子のこの地域の欠失 ( 或いは、点突然変異 ) に関する最初のレポートであると言われていました。保存されたシステイン‐豊かなN‐ターミナル領域 ( KAL遺伝子の乳清酸性タンパク質モチーフと一致する ) の併発は、遺伝子の機能のためにこの特効性の領域の重要性を示しました。
Oliveira等。遺伝のそれらのモード、KAL1突然変異の発生率、遺伝子型‐表現型相互関係、及び ( 38人の個人のサブセットにおいて ) 、それらの神経内分泌の表現型を決定するために、 ( 2001 ) 無嗅覚症、及び、それらの家族によって、もしくは、無嗅覚症、及び、それらの家族なしで特発性の低ゴナドトロピン性性機能低下症で101人の個人を調べました。101人の患者のうちで、59は、真のKallmann症候群 ( 低ゴナドトロピン性性機能低下症、及び、無嗅覚症/嗅覚減退 ) にかかっていました、一方、残っている42において、無嗅覚症は、患者、及び、それらの家族において明白ではありませんでした。59 Kallmann症候群患者のうちで、21は、家族性であり、そして、38は、散発性のケースでした。KAL1のコーディング配列における突然変異は、散発性のケース ( 11% ) のわずか3つの家族性のケース ( 14% ) 、及び、4において確認されました。Oliveira等。( 2001 ) KAL1遺伝子のコーディング配列における確認された突然変異がKallmann症候群ケースの少数において発生するということ、そして、Kallmann症候群の家族性 ( そしておそらく散発性 ) ケースの大多数が少なくとも2常染色体遺伝子における欠陥によって引き起こされるということを結論を下しました。
他の特徴
Krams等。( 1999 ) 決定するために量的なMRIプロトコルを使いました、X染色体・連関性Kallmann症候群の特有の鏡動きがトランス‐脳梁の抑制の損失に起因するならば、Nass ( 1985年 ) によって提案されたように、〜もしくは、異常な同側性の皮質脊髄路から、electrophysiologicな研究によって示唆されたように。容積の比較は、X染色体・連関性Kallmann症候群 ( 全てが正常なコントロールによる鏡動きを持っていた ) の人、及び、常染色体のKallmann症候群 ( 147950、244200 ) ( 鏡の動きと関連していない ) の人で作られました。皮質脊髄路の双方の肥大は、X染色体・連関性患者のみにおいて発見されました。脳梁の肥大は、X染色体・連関性そしてまた常染色体のKallmann症候群患者において発見されました。Kramsの調査結果等。( 1999 ) X染色体・連関性Kallmann症候群において見られた鏡動きが同側性の皮質脊髄路の異常な発生に起因するという仮説をサポートしました。
遺伝子型/表現型相互関係
Quinton等。( 1996 ) 表現型‐遺伝子型相互関係のためにKallmann症候群主題の詳細な神経学試験を行いました。X染色体・連関性の疾患、及び、3人の女性のある12人の男性を含めて、それらは、27 Kallmann症候群科目を研究しました;分離したGnRH不足を持つ6人の男性、及び、2の女性のnormosmics ;KMS変異株を持つ1人の男性;そして、1絶対の女性の保因者。X染色体・連関性の疾患に関する証拠は、KAL座の系統分析、及び、突然変異分析から起こりました。8 normosmics全て、KMSを持つ3人の男性、及び、女性の保因者は、正常な嗅球、及び、溝を持っていました。KAL座の3つの新しい突然変異は、確認されました ( 2個の単一エクソン欠失、及び、1点突然変異を含んで ) 。暗号づけ配列突然変異は、明瞭なX染色体・連関性の遺伝による2系統において発見されませんでした ( これらのケースがpKAL、5‐首位のプロモーター領域における突然変異が原因であるかもしれないことを提案して ) 。明瞭な表現型‐遺伝子型関係は、特効性の表現型の異常、及び、KAL突然変異の間で作られませんでした。上しの不随意鏡動きは、他の主題のうちの何もないでではあるがX染色体・連関性のKMSの12のケースの10に存在しました。
精神的な、もしくは、知的な障害がKallmann症候群 ( Kallmann等、1944年 ) に関するオリジナルのレポートで述べられたが、遺伝子型‐表現型関係の分析は、精神障害を持つKallmann症候群患者がKAL1座 ( Nagata等、2000年 ) を越えて伸びるXp22.3に大きな欠失を持っていることを示しました。一方、KAL1座に制限された突然変異を持つほとんど全ての患者は、精神的障害がないです。Prager、及び、Braunstein ( 1993年 ) は、KAL1の近くに設置された別の遺伝子が精神的障害の原因となると推測しました。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 KALLMANN症候群[ KAL1、3300-BPデラウェア]
Bick等。( 1992 ) の考え抜かれた77人の家族 ( 1以上の人が性機能不全症によって特色である低ゴナドトロピン性性機能低下症にかかっていた ) 、及び、テストステロン、黄体化ホルモン、及び、FSHの低い血清集中。何もには、他の脳下垂体ホルモンの不足、及び、hypothalamicで、及び、脳下垂体の大規模な病巣に関する証拠がありませんでした。77人の家族の間で、それらの発端者は、52における無嗅覚症、7における嗅覚減退、及び、18における正常な嗅覚を持っていました。家族の10において、いくらかの冒されたメンバーは、兄弟であり、そして、6人の家族において、いくらかは、女性のメンバーを経て関係がある少なくとも2世代に属しました ( X染色体・連関性の遺伝のパターンを示して ) 。わずか1において、家族は、発見されたサザーンブロット分析に関する異常でした。Bick等。この患者、及び、彼の兄弟が3,300-bp欠失が210‐kb KALIG1遺伝子の中で完全に制限したそれらの母から継承したことを ( 1992 ) 論証しました。それらは、5‐全盛期をsequencedし、そして、削除された領域の境界の3‐下準備をします。6-bp相同 ( CAAATT ) は、欠失breakpointで発見されました。配列相同のこの短い伸張が欠失を生産する出来事の基礎となった分子の機構に関連していたことは、可能です。遺伝子内の欠失のベースとしての同様の非相同的組み換えは、仮定されました ( ウッズ‐Samuels等、1991年; Bernatowicz等、1992年 ) 。その欠失は、KALIG1遺伝子 ( 神経の細胞粘着に関連している分子によって相同のである ) の領域のうちの1つをコード化する最後から2番目のエクソンを含みました。この家族において、1人の兄弟は、マイクロ‐男根像、陰嚢の低形成症、及び、潜在睾丸を持って生まれました。彼の兄弟は、誕生で正常な生殖器を持っていました。しかし、生後4ヶ月、彼の精巣は、引っ込み、そして、彼の陰茎は、involut‐されたように思われました ( 同じ年齢で彼の兄弟の生殖器と密接に類似して ) 。双方共が、無嗅覚症にかかっていました;それらの母は、正常な嗅覚を持っていました。
.0002 KALLMANN症候群[ KAL1、TRP237TER ]
Hardelin等。( 1992 ) 遺伝子内の突然変異を求めました、18人の無関係の患者におけるKAL候補者遺伝子。PCRに関して、遺伝子の2つのエクソンは、genomicなDNAにおいて増幅されました。それらは、フレームシフト突然変異に関して責任がある3の異なる塩基置換――停止コドンに通じる全て――、及び、1単独ベース欠失を確認しました。いくぶん広く影響を受けた家族に対して忍耐強い1において、それらは、コドン237のTGG-to-TGA推移が止まるために、トリプトファンを変えているのを発見しました。双方の精巣潜伏、及び、無嗅覚症に加えて、その少年は、随伴運動症、マイナーな運動てんかん、及び、一方的な腎臓の形成不全症を持っていました。生後1日で死んだ兄弟は、わずか1つの腎臓を持っていました。
.0003 KALLMANN症候群[ KAL1、ARG257TER ]
小陰茎症、及び、双方の精巣潜伏が誰で認識されたかにおける患者において、誕生、そして、後で示された無嗅覚症、手 ( 双手の随伴運動症 ) の典型的な鏡動き、及び、穏やかな双方の乙足、Hardelin等。( 1992 ) 止まるために、アルギニンの変化に帰着するコドン257でCGA-to-TGA推移を構築します。
.0004 KALLMANN症候群[ KAL1、TRP258TER ]
11歳において、一方的な精巣潜伏、無嗅覚症を持つ少年は、下垂、随伴運動症、及び、一方的な腎臓の形成不全症、Hardelin等を残しました。( 1992 ) 止まるために、トリプトファン‐258の変換に帰着するTGG-to-TGA推移を構築します。
.0005 KALLMANN症候群[ KAL1、1-BP DEL、PRO277FS ]
小陰茎症、双方の精巣潜伏、無嗅覚症、及び、双方の乙足を持つ8歳の少年において、Hardelin等。( 1992 ) フレームシフト突然変異に帰着するコドン277 ( CCC-to-CC、通常、プロリンのためのコード ) から1 Cの欠失を建設します。同じく患者の兄弟は、Kallmann症候群、及び、著しい乙足にかかっており、そして、双方共が、高い‐アーチ形の口蓋を持っていました。
.0006 KALLMANN症候群[ KAL1、EX3-5DEL ]
マーヤー‐Nunez等。( 1998 ) 発見されたKAL遺伝子は、X染色体・連関性のKMSと共に研究された12人の無関係の男性の7で離脱します。1つは、エクソン3からエクソン5まで欠失を持っていました。その欠失は、KAL蛋白質の最初のフィブロネクチンタイプIII‐ライクな反復のコーディング領域の一部 ( エクソン5 ) をただ含みました。欠失の残りは、保存されたシステイン‐豊かなN‐ターミナル領域 ( 乳清酸性タンパク質モチーフと一致する ) の一部を含みました。
.0007 KALLMANN症候群[ KAL1、GLU514LYS ]
マーヤー‐Nunez等。( 1998 ) 発見されたKAL遺伝子は、X染色体・連関性のKMSと共に研究された12人の無関係の男性の7で離脱します。6人の患者は、エクソン11に以前に未確認のミスセンス変異を持っていました。それは、glu514-to-lys代用に帰着するコドン514 ( AAAへのGAA ) でG-to-A推移であった。同じミスセンス変異が12人の患者の6で発見されたという事実は、その突然変異が共通の祖先から得られることを示した、もしくは、突然変異ホットスポットに起因しました。
