*308000ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ1 ;HPRT1

HPRT
HGPRT

テキスト



クローニング
ジョーリー等。( 1982 ) 人間のHPRTを部分的にコード化するゲノミッククローンを分離しました。ジョーリー等。( 1983 ) SV40-based発現ベクターへのHPRTのための人間の伝令RNAコーディングの等身大の1.6 kb相補的DNAをクローン化しました、そして、その十分なヌクレオチド配列を決定しました。パテル等。( 1986 ) HPRT遺伝子が長く約44 kbであり、そして、9つのエクソンから成ると報告しました;同じくキム等を見ます。( 1986 ) 、そして、Melton等。( 1984 ) 。



マッピング
X‐連鎖は、Hoefnagel等によって最初に提案されました。( 1965 ) 、そして、急速に蓄積された一連のHPRTの不足を持つ家族によってサポートされました。Rosenbloom等。( 1967 ) 、そして、Migeon等。( 1968 ) このように供給する異型接合女性における適切な酵素活性に関しての線維芽細胞の示された2つの人口は、X‐連鎖のためにそしてまたライオン仮説のためにサポートします。人間の‐マウス体細胞雑種を使う研究は、チミジンキナーゼ座を染色体17 ( 188300 ) に設置するために使われるそれと類似した推論によってHPRT座がX染色体 ( Nabholz等、1969年 ) にあることを示しました。銀色になります、等。( 1972 ) 毛の研究による示されたモザイク現象は、レッシュ・ナイハン症候群 ( LNS ; 300322 ) ( HPRTの完全な不足が原因である ) のために異型接合女性に定着します。Francke等。( 1976 ) 冒された男性の間で新しい突然変異の頻度を研究しました。レッシュ・ナイハン症候群は、特にこの目的にとって有利です ( 冒された男性が複製できず、その診断が明確で、そして、ケースが注意を容易に引くので、そして、特に、異型接合性が教養がある線維芽細胞の2つの人口の存在によって女性において示され得るので ) 。3分の1予測していたことに反して、新しい突然変異がほとんどありませんでした。一方、理論によって予測されるように、異型接合女性のうちの約2分の1人は、新しい突然変異でした。その発見は、女性におけるより男性における突然変異の更に高い頻度を示すかもしれません。別の可能性は、体性、そして、半染色分体突然変異 ( Gartler、及び、Francke、1975年 ) の役割です。異型接合女性の新しい突然変異ケースは、親の年齢を高めました。Vogel ( 1977年 ) は、突然変異率が女性においてより男性において更に高いという結論につながる血友病、及び、レッシュ・ナイハン症候群に関する証拠を再検討しました。Lesch-Nyhan疾患のための突然変異率が女性においてより男性において更に高いかもしれないという証拠は、Francke等によって再検討されました。( 1976 ) 、そして、モートン、及び、Lalouel ( 1977年 ) によって批評しました。Francke等。( 1977 ) 批評に答えました。Strauss等。( 1980 ) Lesch-Nyhan突然変異のために異型接合その女性を示されて、感受性に関して末梢血リンパ球の2つの人口をトリチウム・チミジンのとり込みの6つの抑制に有します ( フィトヘムアグルチニン刺激の後で ) 。ヘンダーソン等。( 1969 ) HPRTのための座が密接にXg ( 314700 ) 座と連結されると結論を下しました;グリーン等。しかしながら、 ( 1970 ) 終わります、HPRT、及び、Xg座が相互に十分な人間のX染色体上の距離であるということ、その連鎖は、検出されることができません、Nyhan等。( 1970 ) HPRT不足と、G6PD ( 305900 ) 不足の両方が4から2組換え体を分離して、分かっていた同胞群を観察しました。Nyhan等。( 1970 ) 同じく、発見されて、その異型接合体が赤血球に正常なレベルのHPRTを持っていました。それらは、G6PD‐欠陥のある細胞上でG6PD‐標準の選択有利性を示すとこれを解釈しました。( 副腎白質ジストロフィー ( 300100 ) において選択有利性を楽しむものは、突然変異体細胞です。 )
マウス‐人雑種細胞において、マウス親細胞がHPRTの不足のために8‐アザグアニンに耐性があるRAGと呼ばれるタイプであるとき、HAT選択培地で生き残るために人間の形のHPRTが雑種細胞のために順番に必要とされます。HATに維持される人間の‐RAG雑種細胞の少なくとも100のクローンにおいて、ラドル ( 1971年 ) は、人間のG6PD活動の例外残存なしで見ました。これは、HPRT、及び、G6PD座のどちらの近い連鎖でも、または、X染色体切断、及び、再編成の非常に低い発生率を強く示しました。Emmerson等。( 1974 ) 除外されて、HPRT、及び、deutan ( 303800 ) 座の連鎖を閉じます。HPRT座がマウスにX染色体・連関性である、そしてその上、エプスタイン ( 1972年 ) 発見 ( 2‐小室の酵素の活動がXO製品において行う ) によって示されたことは、半ばXXでそれです。差異は、遅い桑実胚、及び、胚盤胞ステージにおいて観察されません。G6PD、及び、HPRTは、チャイニーズハムスター ( Rosenstraus、及び、Chasin、1975年 ) に連鎖し、そして、おそらく人と同様にX染色体にあります。細胞雑種の研究によって、Shows等。( 1976 ) 発見されて、そのHPRT、及び、G6PDが密接にキョン鹿において連結されます。放射によって誘発されたsegregants ( ハムスター細胞による融解によって`救助されるた照射されたヒト細胞 ) の研究から、Goss、及び、ハリス ( 1977年 ) は、4座のオーダがPGKであることを示しました:アルファ‐GAL :HPRT :G6PD、及び、それ、これらの4座の間で3間隔は、相対的期間に0.33、0.30、及び、0.23です。アルファ‐GAL、HPRT、PGK ( 172270 ) 、及び、G6PDは、ウサギ雑種細胞研究 ( Cianfriglia等、1979年; Echard、及び、Gillois、1979年 ) にX染色体・連関性であることを発見されました。匹敵する方法によって、Hors-Cayla等。畜牛に同じくX染色体・連関性であるために、 ( 1979 ) それらを創設します。細胞雑種形成によれば、研究、HPRT、G6PD、及び、PGKは、豚 ( Gellin等、1979年 ) に、そして、羊 ( Saidi等、1979年 ) に同じくX染色体・連関性です。Francke、及び、Taggart ( 1979年 ) は、マウス‐チャイニーズハムスター雑種細胞の研究によるチャイニーズハムスターにおいてX染色体へのHPRT、そして、アルファ‐GALを割り当てました。密接に位置するためにHPRT、及び、G6PD座が物理的マッピングから現れるが、家系調査がかなりの組換え ( Francke等、1974年 ) を示すことは、注目すべきです。体細胞雑種、Pai等における研究しているX‐常染色体転座。Xq27-q28の接合のbreakpointがG6PDからHPRTを分離することを ( 1980 ) 示しました。G6PDは、Xq28に未梢に位置します。それらは、Xq26、及び、Xq27の間で区分へのHPRTを局限しました。G6PD座がXq27へのX ( Xq28 ) 、そして、HPRTの長いアームのターミナルのバンドに割り当てられるので、そして、脆弱部がこれらの2本のバンドの間のインタフェースに位置しているので、`ホットスポット'は、そこのHPRT、及び、G6PD座の間でX染色体の区分において交叉のためのものでしょうか?Fenwick ( 1980年 ) は、HPRT、G6PD、及び、PGK座をチャイニーズハムスターX染色体の短いアームに割り当てました。染色体3、5、及び、11に位置する3偽遺伝子は、確認されました ( スタウト、及び、Caskey、1984年 ) 。Dobrovic等。( 1987 ) 染色体3 ( HPRTP1 ) 上のHPRT偽遺伝子のためにRFLPを確認しました。




分子遺伝学
患者のHPRT伝令RNAにおける突然変異病巣をレッシュ・ナイハン症候群と同一視するために、ポリウリジル酸‐紙アフィニティークロマトグラフィステップに関して、ギブス、及び、Caskey ( 1987年 ) は、RNA分解酵素A卵割手続きを使いました。選択された14人の患者のうちで、なぜなら、HPRT Southern、または、ノーザンブロットパターン変化は、発見されませんでしたからだ。5は、伝令リボ核酸に特徴があるRNA分解酵素A卵割パターンを持つと示されました。この方法は、点突然変異のために分析するのを可能にします。その方法は、genomicなDNA ( マイアース等、1985年 ) におけるベータ‐グロビン突然変異、及び、腫瘍細胞ラインからのRNAにおけるKRAS変異株の特性を示すために使われました。RNA分解酵素A卵割分析は、RNA、または、DNAを持つRNA雑種におけるいくらかの単独ベースミスマッチ部位がRNase A. Cleavageによって割られるであろうことが雑種の中の領域の単鎖の状態のために発生する事実に基づいています。ケースの約15%における南の、そして、ノーザンブロットショー再編成以来、RNA分解酵素A卵割方法を持つこれらの方法の結合は、ケースの約50%で異常の同定を許可します。シンプソン等。( 1988 ) クローニングのためのPCR ( 合成酵素連鎖反応 ) 、及び、突然変異分析のための配列の特効性の人間のHPRT cDNAsの方法を記述しました。陽等。( 1984 ) 7 Lesch-Nyhan患者における突然変異が異なったということが分かりました。それらは、いかに新しい突然変異の起源をたどるためにそれが分子の遺伝的方法によって可能であるかを説明しました。ギブス等。( 1989 ) 使われます、HPRT不足を引き起こす15の独立した突然変異においてヌクレオチド変化を検出して、特性を示すために、増幅されたHPRT相補的DNAの直接的なDNA塩基配列分析を自動化しました。ダビッドソン等。( 1989 ) 10人の欠陥のある個人から得られたB‐リンパ芽球からHPRT伝令RNAにおける突然変異を確認するためにPCR方法を使いました。6の物静かな1つの点突然変異、3の物静かな欠失、及び、1は、1つのヌクレオチド挿入を含みました。これらの突然変異のうちのいくつかは、ほとんど以前に確認されたHPRT変異株をマップし、そして、分子のevolutionarily保存された領域に位置しています。エドワード等。( 1990 ) HPRT座でDNAの57 kbの完全な配列を報告しました。Ogasawara等。( 1989 ) レッシュ・ナイハン症候群の典型的な、生化学の、そして行動の特性によって9歳の少女を研究しました。Cytogenetic、及び、保因者研究は、患者、及び、彼女の両親において構造上正常な染色体を示し、そして、その突然変異がde novo gameticな出来事によって起こることを論証しました。DNA研究は、母体の配偶子において発生し、そして、全体のHPRT遺伝子を包含したマイクロ‐欠失を示しました。しかしながら、これに加えて、母体の、そして父のX染色体、Ogasawara等を分割するために、発生した体細胞雑種の研究によって。( 1989 ) それを示されて、cytogeneticallyに正常な父のX染色体の非任意の不活性化がありました。明確に、2つの他のX染色体・連関性の酵素、ホスホグリセレートキナーゼ、及び、G6PDは、母体のX染色体を含んだ体細胞雑種小室でのみ表されました。更に、遺伝子調節において重要であるということが知られているHPRT遺伝子の領域内のメチル化パターンの比較は、父のDNA、及び、父における活性のHPRT座、及び、患者における無活動のHPRT座と調和した患者のそれの間の差異を示しました。
サザーンブロットパターンにおいて、Sinnett等。( 1988 ) LNSを持つ3人のフランスの‐カナダ人家族におけるHPRT遺伝子においてメジャーな構造上の変化に関する証拠を構築しません。HPRT相補的DNAをプローブとして使う北の分析は、1人の家族の冒されたメンバーにおいて雑種を生んでいるRNAを示しませんでした、一方、正常‐サイズで分類された伝令RNAは、第2の家族における非常に低いレベルで、そして、匹敵するレベルで表されました、に、第3に正常な。ここで提示されたこれらのデータ、及び、他の情報は、点突然変異に起因するLNS、または、小さなDNA欠失、または、再編成 ( 転写、安定性に影響を及ぼすかもしれない ) の異質性、または、HPRTメッセージの完全性を示します。Seegmiller ( 1989年 ) は、レッシュ・ナイハン症候群のプリン代謝の理解への本質的な貢献の有益な概観を与えました ( このように生物学、及び、薬の理解への珍しい遺伝病の有用性のgarrodian主義を例証して ) 。

HPRT遺伝子において病変を報告する際、イニシエーションメチオニンコドンは、いくらかのレポート ( 例えば、ウィルソン等、1983年;フジモリ等、1988年 ) におけるポジション1とみなされました、一方、成熟した蛋白質の最初のアミノ酸のためのコドンは、他のもの ( 例えば、Gibbs等、1989年 ) に使われました。後続するリスティングにおいて、イニシエーションメチオニンコドンは、全く数1とみなされます。

Rossiter等を見ます。( 1991 ) 、レッシュ・ナイハン症候群を引き起こすHPRT突然変異の作表のために。リストの注目に値する特徴は、レッシュ・ナイハン症候群、及び、`反復'突然変異の稀れを引き起こすことができる多種多様な突然変異です:HPRTロンドン ( 308000.0010 ) 、早熟性の痛風の原因は、2人の無関係の人において発生しました;his203-to-asp突然変異 ( 308000.0019 ) のみが、2人の無関係のLNS患者において発見されました。

スカリー等。( 1992 ) HPRTのコーディング領域を包含する突然変異を再検討しました。これらは、予測どおりに翻訳された蛋白質、及び、38のサイズ ( 1つのアミノ酸置換を引き起こす突然変異を表す ) の変化を引き起こす32を含みました。それらは、HPRT蛋白質の3‐寸法の構造に関する正確な情報がない時は酵素の構造、及び、機能の間のあらゆる一貫した相互関係を決定することが難しい状態を維持すると論評しました。Boyd等。レッシュ・ナイハン症候群の家族における突然変異を遮る際のhydrolinkゲル電気泳動による ( 1993 ) の中古のヘテロ二本鎖検出。

それらの図3において、Renwick等。( 1995 ) 要約を提供されて、HPRT突然変異の地図が人間における疾患が引き起こすことであると確認しました。挿入、及び、欠失は、点突然変異と同様に示されました。それらの表明によれば、17マイクロ‐欠失 ( それらの大部分が20 bpより少ない ) は、確認された。相補的DNAプローブを使うサザン解析によって見い出されたHPRT遺伝子を包含するグロース変化は、3トータルの遺伝子欠失、3‐首位の部分を包含する3部分的遺伝子欠失、2つの複写、及び、可能な挿入を含みました。これらの全体のDNA変化は、報告されたLesch-Nyhanケースのわずか12%を占めました。それらは報告した。別のケース、その終りを持った5‐kb欠失のそれは、最初のそして第3のイントロンにおいて指し示し、そして、レッシュ・ナイハン症候群に関して責任がありますと。

共同‐ジン等。腎臓の管状の上皮細胞において体細胞突然変異のスペクトル、及び、頻度を調査するために、 ( 2002 ) HPRT遺伝子を研究しました。直接人間の腎臓組織から成長した主要な管状の上皮細胞クローンにおいて、研究が行われました。それらの著者は、プリンアナログ6-チオグアニン ( TG ) における成長によって回復された突然変異体の管状の上皮細胞が驚くほど頻繁であるということが分かりました。突然変異体頻度は、1年にドナー年齢の約1%を増加し、そして、正常な年齢にマッチされたドナーの末梢血Tリンパ球においてより腎臓において10倍であった、もしくは、更に高かった。シングルのドナーからの最もTG‐耐性のある腎臓の管状の上皮細胞は、異なるHPRT突然変異を含みました。高い割合の突然変異は、報告されないHPRT塩基置換、1-bp欠失、及び、多発性の突然変異を表しました。体細胞突然変異のこのスペクトルは、人間の末梢血Tリンパ球において発見されたHPRT突然変異、そして、レッシュ・ナイハン症候群、または、高尿酸血症患者において確認された生殖系HPRT突然変異と異なりました。結果は、そのDNA損傷を示し、そして、突然変異導入には、腎臓の管状の上皮において異常な特徴があるかもしれなく、そして、以前に評価されたより、その体細胞突然変異は、人間の腎臓病において更に重要な役割を果たすかもしれません。




動物モデル
フーパー等。( 1987 ) 、そして、Kuehn等。( 1987 ) 、HPRT‐欠陥のある雄のマウスを発生させる際成功であると独立して報告されます、によって、注射する、正常な胚の多潜能力の幹細胞に、持つ、組織培養においてHPRT‐陰性であるので、最初に選択されます。それらは、その生殖系がその結果生じる生殖系キメラ現象を持つこれらの教養がある細胞、及び、HPRT不足のために異型接合女性の子孫の生産によって植民地にされるということが分かりました。このように、Lesch-Nyhan患者と同じ生化学の欠陥を持つ突然変異体マウスの緊張を得ることは、可能でした。そのようなマウスの有用性は、この異常において表現型の分子のベースの研究を許可するべきです。HPRTは、これらの研究のための理想的な遺伝子です。なぜなら、それは、全てのセルによって表され、そして、XY細胞系統において除去されるためのわずか1部ニーズは、酵素欠損症を生み出しますからだ;その遺伝子が現れるので、妥当な標的サイズ ( 34 kb ) 、及び、クローン化されたプローブは、突然変異の部位が地図を作られることを可能にします;そして、特に、強力な技術がHPRT‐陰性の細胞を選択することに利用可能であるので。これらの細胞がHPRT‐陽性の細胞と異なり自由なプリン塩基を救出することができないので、6、及び、8-azoguanineのような毒性のプリンアナログが培養基に加えられるとき、それらは、殺されません。これらの労働者によって使われる方法は、胎児の茎 ( ES ) 細胞 ( まだ培養において遺伝子操作後の生殖系に入ることができる ) によって決まりました。Doetschman等。ES細胞系統 ( 以前に分離され、そして、HPRT‐欠陥のあるマウスを産出したものだった ) におけるHPRT座のターゲットにされた修正のためのHPRT遺伝子、及び、外因性のDNAの間の ( 1987 ) の中古の相同的組み換え。Koller等。( 1989 ) それらの発生を完成するために疑似‐妊娠した雌のマウスに導入された胚盤胞に`訂正された'胎児の幹細胞を注射しました。9匹のキメラ子犬 ( 6人の男性、3人の女性 ) は、獲得されました。男性のうちの2人は、高周波のそれらの子孫にHPRT遺伝子に変化を含む胎児の幹細胞ゲノムを送りました。HPRT不足、モンク等のマウスモデルを使うこと。( 1987年、1990年 ) 、不足のその雌雄鑑別法、及び、診断が遂行されるであろうことを示されます、生化学のマイクロ‐分析による前‐注入胚において。それらの診断は、十分に前の胚の凍結が移す急流が必要ではなかったことでした。双方のX染色体が女性のmorulaeにおいて活性であり、そして、女性の前‐注入胚から見本をとられた割球が男性の胚から割球をするものの2倍非常にXにコード化されたHPRT活動を持っているので、雌雄鑑別法は、可能でした。ウー、及び、Melton ( 1993年 ) は、なぜ胎児の幹細胞系を用いて発生したHPRT‐欠陥のあるマウスがレッシュ・ナイハン症候群に特有の自生の行動の異常を示さないかの問題を調査しました。それらは、それらがプリンサルベージのためのHPRTよりアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ ( APRT ; 102600 ) に更に依存しているので、マウスがHPRT不足に更に寛大であると思いました。このアイデアを続行して、それらは、APRT阻害物質をHPRT‐欠陥のある、マウス、そして、引き起こされた持続性の自己‐有害な行動に与えました。
Engle等。( 1996 ) HPRT/APRTを人間においてレッシュ・ナイハン症候群に特有の行動的発現を引き起こす試みにおける2倍に欠陥のあるマウスに育てました。それらは、HPRT‐欠陥のあるマウスが行動の異常を示さないことに注目しました。あらゆるプリン再利用経路がなかったAPRT/HPRT‐欠陥のあるマウスは、新奇な行動の表現型を示しませんでした。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、ILE132MET ]
HPRTアナーバー
フジモリ等。HPRT ( Ann Arbor ) の変化がシングルのヌクレオチドであることを ( 1988 ) 示されて、ヌクレオチドポジション396で変わります ( T-to-G ) 。この転換は、イソロイシン ( ATT ) からコドン132におけるメチオニン ( ATG ) までアミノ酸置換を予測します。それは、HPRTの推定上のPRPP‐結合部の中に位置している。HPRT ( Ann木本 ) は、高尿酸血症、及び、腎結石症 ( 300323 ) を持つ2人の兄弟において確認されました。
.0002の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、ASP80VAL ]
HPRTアーリントン
痛風、及び、部分的HPRT不足 ( 300323 ) を持つ男性において、ダビッドソン等。( 1989 ) A-to-Tであると考えられて、アスパラギン酸‐80をバリンに変えて、ヌクレオチド239で変わります。
.0003の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、ASP201GLY ]
HPRT ASHVILLE
ダビッドソン等。( 1989 ) 変異株におけるアミノ酸201がHPRT ( Ashville ) として関係したように、アスパラギン酸のためのグリシンの代用に通じる、ヌクレオチド602でA-to-G推移を確認しました。この突然変異体と一緒の人は、重い早熟性の痛風、及び、尿酸腎結石症にかかっていました ( 尿酸の過剰生産、及び、部分的HPRT不足 ( 300323 ) のために ) 。
.0004レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、1-BP INS、56T ]
HPRTシカゴ
LNS ( 300322 ) を持つ患者において、ダビッドソン等。( 1989 ) どちらとしてでも1つのヌクレオチド、Tの挿入を示しました、no。56、57、または、58。これは、CCTTTGAへのCCTTGAの変化、及び、asp20の翻訳の終了につながりました。
.0005レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、EX8DEL ]
HPRT CONNERSVILLE
LNS ( 300322 ) を持つ患者において、ダビッドソン等。( 1989 ) asn203にphe178の損失を引き起こすヌクレオチド532-609 ( エクソンの全て8 ) の欠失を建設します。フレームを読むことにおける変化は、エクソン7、及び、9の間の接合から下流で停止コドン15ヌクレオチドに帰着します。
.0006レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、LEU41PRO ]
HPRTデトロイト
LNS ( 300322 ) を持つ患者において、ダビッドソン等。( 1989 ) TからCまでのヌクレオチド122の変化がleu41にプロリンの代用をもたらしたということが分かりました。
.0007レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、24AA+ ]
HPRTエバンズビル
LNS ( 300322 ) を持つ患者において、ダビッドソン等。HPRT蛋白質は、 ( 1989 ) 663までヌクレオチド643の変更に起因する24のアミノ酸によって異常に長いのを発見しました、最後の4つのアミノ酸、及び、停止コドンのためのコード。この突然変異は、Gibbs等によって同じく報告されました。( 1990 ) 、細胞系統RJK894において。( RJK = Robert J. Kleberg、ベイラー医科大学の遺伝医学の協会のメジャーな後援者 )
.0008レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、PHE74LEU ]
HPRTフリント
LNS ( 300322 ) を持つ患者において、ダビッドソン等。( 1988 ) C-to-A変化であると考えられて、それがフェニルアラニン‐74をロイシンに改宗させました。( 細胞系統は、RJK896 ( ギブス等、1990年 ) として同じく知られています。 ) この突然変異は、それとHPRT Perth ( スカリー等によって独立した突然変異であると確認された ) の点で同じです。( 1991 ) 、オーストラリアのレッシュ・ナイハン症候群の患者において。
.0009レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、ASP194ASN、及び、ASP193ASN ]
HPRT KINSTON
HPRT ( Kinston ) は、アミノ酸194 ( ウィルソン、及び、ケリー、1983年 ) としてアスパラギン酸のためのアスパラギンの代用に帰着するG-to-A変化を持っています。ギブス等。( 1990 ) LNS ( 300322 ) を持つ患者から細胞系統RJK2188でasp193-to-asn代用を述べました。これは、HPRT Kinstonと同じです;ギブス等。ウィルソン、及び、ケリー ( 1983年 ) がそれを使ったのに対して、 ( 1990 ) 最初のメチオニンをカウントしないナンバリング系を使いました。
.0010の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、SER110LEU ]
HPRTロンドン
ウィルソン等。( 1983 ) HPRT ( London ) におけるアミノ酸109のセリンのためにロイシンの代用を構築します。ダビッドソン等。( 1988 ) 部分的HPRT不足、及び、痛風 ( 300323 ) において2人の明らかに無関係の個人、及び、生じることにおいて観察されたHPRT ( London ) が突然変異の結果であることを示されて、それがアミノ酸110のセリンにロイシンの代用をもたらします。DNA変化は、bp 329でC-to-T推移です。この推移は、HPRT遺伝子のエクソン4においてHpaI場所を造ります。これは、UCAからコドン109におけるUUAまで変化によって説明できます。
.0011レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、3-BP DEL、VAL179DEL ]
HPRTミシガン
LNS ( 300323 ) のケースにおいて、ダビッドソン等。その突然変異がバリン179の損失に帰着するヌクレオチド535-537の欠失であることを ( 1989 ) 示しました。
.0012レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、VAL130ASP ]
HPRT中部地方
レッシュ・ナイハン症候群 ( 300323 ) を持つ患者において、ダビッドソン等。( 1988 ) 、そして、Gibbs等。( 1989 ) T-to-Aであると考えられて、バリン‐130のためのアスパラギン酸の代用において生じますことを変えます。
.0013の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、ALA161SER ]
HPRTミルウォーキー
部分的HPRT不足、及び、痛風 ( 300323 ) を持つ患者において、ダビッドソン等。( 1989 ) Gからセリンによってアラニン‐161の代用に帰着するTまでヌクレオチド481の変化を構築します。( 細胞系統は、Gibbs等のRJK949です。( 1989年 ) )
.0014の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、SER104ARG ]
HPRTミュンヘン
勾配の変成させることの結合によって、電気泳動、及び、in vitro DNA増幅、Cariello等をゼリー状にします。( 1988 ) DNA突然変異をヒトゲノムのある100-bp領域、及び、急速にsequencedに局限しました、クローニングなしのDNA。その突然変異は、Cariello等によって研究しました。( 1988 ) 、HPRT ( Munich ) は、痛風 ( 300323 ) を持つ患者から来ました;1つのbasepair代用、basepair 312のC-to-A転換を表すということが分かりました。( これは、Cariello等によって397として報告されました。( 1988 ) 、ナンバリングヌクレオチドの異系統のために、 ) 、ウィルソン、及び、ケリー ( 1984年 ) は、蛋白質配列の研究によってそれをser104-to-arg bp代用と定義し、そして、Palella ( 1990年 ) は、C-to-Tとしてヌクレオチド変化を後で決定しました。
.0015レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、PHE199VAL ]
HPRTの新しい英国人
LNS ( 300322 ) のケースにおいて、ダビッドソン等。( 1989 ) 示されて、T-to-Gがヌクレオチド595に変わることが、バリンによってphe199の代用を生産しました。( これは、Gibbs等によって研究された細胞系統RJK950と同じです。( 1989年 ) )
.0016レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、GLY70GLU ]
HPRTニューヘーブン
LNS ( 300322 ) のケースにおいて、ダビッドソン等。( 1989 ) 示されて、G-to-Aがヌクレオチド209において変わることがグルタミン酸によってgly70の代用に帰着しました。
.0017レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、GLY71ARG ]
HPRTイェール
LNS ( 300322 ) を持つ主題において発見された突然変異体HPRT ( Yale ) において、ウィルソン等。( 1986 ) 蛋白質集中、残りの触媒活性なし、及び、PAGEでの陰極の移動において正常な伝令RNAを構築します。クローニング、及び、配列HPRT ( Yale ) 相補的DNAによって、フジモリ等。( 1989 ) 1つのヌクレオチド代用を構築します:ヌクレオチドポジション211のG-to-C。HPRT ( Yale ) の陰極の移動を説明して、この転換は、アミノ酸ポジション71でグリシンのためのアルギニンの代用を予測しました。グリシンの代わりの大きいアルギニン側鎖の包含は、おそらく蛋白質褶形成を崩壊させます。
.0018レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、GLN108TER ]
ギブス等。( 1990 ) LNS ( 300322 ) を持つ患者から細胞系統RJK1930でこの突然変異を述べました。
.0019レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、HIS203ASP ]
ギブス等。( 1989 ) LNS ( 300322 ) を持つ患者から細胞系統RJK1874でこの突然変異を述べました。ギブス等。( 1990 ) LNS ( RJK2019 ) を持つ無関係の患者において同じ突然変異を構築します。
.0020レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、ARG44LYS ]
ギブス等。( 1990 ) LNS ( 300322 ) を持つ患者から細胞系統RJK2163でこの突然変異を述べました。
.0021レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、ASP176TYR ]
ギブス等。( 1990 ) LNS ( 300322 ) を持つ患者から細胞系統RJK2185でこの突然変異を述べました。
.0024レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、2-BP DEL、GT ]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からの細胞系統RJK1747において、Gibbs等。( 1990 ) フレームシフト突然変異を引き起こす2つのヌクレオチド ( GT ) の欠失を建設します。
.0026レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、1-BP DEL、TTA‐骨腫]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からの細胞系統RJK1939において、Gibbs等。( 1990 ) フレームシフト突然変異に帰着する1つのヌクレオチド ( TTA-to-TA ) の欠失を建設します。
.0027レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、1-BP DEL、TTG-TG ]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からの細胞系統RJK2019において、Gibbs等。( 1990 ) フレームシフト突然変異に帰着する1つのヌクレオチド ( TTG-to-TG ) の欠失を建設します。
.0028レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、40-BPデラウェア]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からの細胞系統RJK2108において、Gibbs等。( 1990 ) フレームシフト突然変異に帰着する40のヌクレオチドの欠失を建設します。
.0029レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、IVS8DS、G-A、+5 ]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からの細胞系統RJK888において、Gibbs等。( 1990 ) ドナー部位での変更のためにスプライシングにおける欠陥を引き起こすイントロン8において第5のヌクレオチドのG-to-A変化を構築します。
.0030レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、IVS8AS、ATAG-TTTG ]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からの細胞系統RJK906において、Gibbs等。( 1990 ) ATAG-to-TTTGであると考えられて、イントロン8の最後の4つのヌクレオチドにおいて変わります。処理への干渉は、アクセプタースプライス部位における突然変異に起因しました。
.0031レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、IVS7DS、G-A、+5 ]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からの細胞系統RJK1934において、Gibbs等。( 1990 ) GTAAGT-to-GTAAATであると考えられて、イントロン7の初めに変わります。処理への干渉は、ドナースプライス部位における突然変異に起因しました。イントロン8における一致する突然変異のために308000.0029を見ます。
.0032レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、IVS1AS、A-T、-2 ]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からの細胞系統RJK1760において、Gibbs等。( 1990 ) AG-to-TGであると考えられて、イントロン1の最後の2つのヌクレオチドにおいて変わります。処理への干渉は、アクセプタースプライス部位における突然変異に起因しました。
.0033レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、PRO176LEU ]
ダビッドソン等。( 1989 ) この突然変異に関係するそれらの観測に起因します。その代用は、βターン構造における損失、及び、これ、及び、エバンズビル、及び、ミルウォーキー突然変異以来正常な酵素的機能に不可欠であるかもしれないhydrophilicityの変化を予測します、非常に減少された、もしくは、undetectableな酵素活性を持ちます。( ダビッドソン ( 1990年 ) は、その突然変異が公表されたpro174leuよりむしろpro176leuであると確認しました。 )
.0034の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、ARG51GLY ]
HPRTトロント
痛風 ( 300323 ) を持つ患者において、ウィルソン等。( 1983 ) アルギニン‐51 ( CGA ) のためにグリシン ( GGA ) の代用を構築します。
.0035レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、ARG51TER ]
HPRTフジミ
レッシュ・ナイハン症候群 ( 300322 ) に対して忍耐強い日本人において、フジモリ等。( 1990 ) CGA ( arg ) からTGA ( stop ) までコドン51の変化を確認しました。同じコドン ( 〜のだが、異なるヌクレオチド ) は、HPRT ( Toronto ) に関連しています。HPRT ( Toronto ) は、レッシュ・ナイハン症候群ではなく痛風につながる不完全な不足と結合しています。
.0036レッシュ・ナイハン症候群、神経学変異株[ HPRT、MET56THR ]
HPRTモントリオール
Skopek等。ポジション170 ( エクソン3 ) で1つの塩基置換 ( T-to-C推移 ) を示すための末梢血Tリンパ球からの ( 1990 ) の中古のDNA。予測されたアミノ酸変化は、メチオニン‐56のためのトレオニンの代用でした。それらの発端者は、フランスの‐カナダ人家族における2人の男性の子供でした。双方共が、発達上の遅延、主として自然界の運動を持っており、そして、年齢5によって車いすに制限されました。どちらも、攻撃的行動、及び、自己‐切断を持っていませんでした ( 300322を見る ) 。各々、HPRT活動は、更に年上の、そして更に若い少年のために親の値の18%、及び、10%でした。
.0037レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、MET143LYS ]
LNS ( 300322 ) を持つ忍耐強いGB ( RJK1210 ) において、ギブス等。( 1989 ) TGC-to-AGCであると考えられて、met143-to-lys代用を引き起こして、エクソン6においてヌクレオチド428で変わります。
.0038レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、ARG170TER ]
LNS ( 300322 ) を持つ忍耐強いJC ( RJK 974 ) において、ギブス等。( 1989 ) CGA-to-TGAであると考えられて、コドン170において変わります。レッシュ・ナイハン症候群で少なくとも3人の男性を含む家族において、マーカス等。( 1992 ) genomicなPCRによるアルギニン‐169のためのコドンにおけるCpG部位、及び、教養がある線維芽細胞におけるDNA配列でナンセンス突然変異を確認しました。いくらかの無関係のLesch-Nyhan家族におけるこの部位突然変異の再発は、突然変異導入のための機構として5‐メチルシトシンの脱アミノを示唆しました。患者の線維芽細胞におけるHPRT伝令RNAのレベルは、健全なコントロールにおいてそれと類似していました、一方、HPRT酵素活性は、検出可能ではありませんでした。非保因者表現型は、8‐アザグアニンにおける毛包分析、及び、線維芽細胞選択研究、及び、絶対の女性の異型接合体の3における6つのメディアにおいて発見されました、一方、X染色体不活性化モザイク現象は、1つの異型接合体において示されました。マーカス等。( 1992 ) HPRT突然変異が非任意のX染色体不活性化につながる定義されないX染色体・連関性の致死突然変異と関連していたという可能性を高めました。その観測は、他のLesch-Nyhan家族における保因者検出のための実用的な関連です。その突然変異は、マーカス等によってARG169TERを呼びました。それがGibbs等によってarg170-to-terに番号をつけたので、 ( 1992 ) 同じです。( 1989 ) 。Tarle等。( 1991 ) 同じ突然変異を構築します。マーカス等。( 1992 ) Gibbsを引用しました、同じ突然変異 ( そこまで確認された塩基置換突然変異の約15%を占めるかもしれない ) によって発見された3人の追加の無関係の患者を持つとして。
Deグレゴリオ等。( 2000 ) Argentinian家族 ( 22歳の男性、及び、彼の8歳の姉妹にはLNSの臨床上同じ古典的な特徴があった ) を報告しました。母、及び、更に年上の娘は、保因者であり、そして、正常な表現型を持ちました。冒された姉妹は、karyotypicallyに正常であった、そして、R169X突然変異のために異型接合でした。彼女は、彼女の母からHPRT突然変異を継承しました。しかし、彼女は、正常なHPRT遺伝子を運ぶ父のX染色体の非任意の不活性化を持っていました。

.0039の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、13-BP DEL、5‐首位のUTR ]
痛風 ( 300323 ) を持つ忍耐強いRT ( RJK 951 ) において、Gibbs等。( 1989 ) 13のヌクレオチド ( 第1が開始コードンに12ヌクレオチド5‐全盛期であった ) の欠失を建設します。開始コードンの最初のヌクレオチドの損失に関して、イニシエーション不フレームは、下流で発生したかもしれません。
.0040レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、EX2DEL ]
LNS ( 300322 ) を持つ忍耐強いMG ( RJK1780 ) において、ギブス等。( 1990 ) エクソン2の欠失を建設します。
.0041レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、EX4-9DEL ]
LNS ( 300322 ) を持つ忍耐強いEB ( RJK849 ) において、陽等。( 1984 ) エクソン4 〜 9の欠失を発見しました、包括的な。伝令RNAは、発見されませんでした。
.0042レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、EX6-9DEL ]
LNS ( 300322 ) を持つ忍耐強いEB ( RJK984 ) において、丈夫な、そして、Caskey ( 1985年 ) 、及び、ギブス等。( 1990 ) エクソン6 〜 9の欠失を示しました、包括的な。伝令RNAは、論証できませんでした。
.0043レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、EX9DEL ]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からの細胞系統GM3467において、陽等。( 1984 ) 、そして、Gibbs等。( 1990 ) エクソン9の欠失を示しました。伝令RNAは、論証できませんでした。
.0044レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、デラウェア]
LNS ( 300322 ) を持つ忍耐強いBM ( RJK853 ) において、陽等。( 1984 ) 、そして、Gibbs等。( 1990 ) 全体のHPRT遺伝子の欠失を建設します。全体の遺伝子の欠失は、LNS ( Ogasawara等、1989年 ) に対して忍耐強い女性において同じく発見されました。伝令RNAは、いずれにせよ存在しませんでした。
.0045レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、1-BP INS、207G ]
LNS ( 300322 ) を持つ忍耐強いCW ( RJK866 ) において、ギブス等。( 1989 ) 相補的DNAのほぼヌクレオチド207でシングルのグアニンヌクレオチドの挿入を発見しました。その結果生じるフレームシフト突然変異は、84のアミノ酸によって蛋白質を生産しました。
.0046レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、INV/DEL、EX6-9 ]
LNS ( 300322 ) を持つ患者からのGM2227において、エドワード、及び、Caskey ( 1990年 ) は、エクソン6 〜 9の逆位、及び、欠失を包含する複合的な再編成を発見しました。伝令RNAは、発見されませんでした。
.0047レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、EX2-3DUP、IVS1DEL ]
LNS ( 300322 ) 、陽et al. ( 1984を持つ患者からのGM1662、及び、GM6804において、1988年 ) は、エクソン2の重複、及び、イントロン1の3、及び、欠失を包含する複合的な再編成を見い出しました。伝令RNAのサイズの増加は、観察されました。Monnat等。GM6804における重複がHPRTイントロン1に複写されたHPRT DNAの非相同の挿入によって生まれたことを ( 1992 ) 論証しました。それらは、その重複が遺伝学上不安定であるということが分かり、そして、重複形成のレートよりおおよそ更に高く100倍に復帰レートを持ちました。エクソン2、及び、3は、周囲のHPRT配列の13.7 kbと共に複写されました。
.0048の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、THR168ILE ]
HPRTブリズベーン
尿酸塩過剰生産、及び、痛風 ( 300323 ) を持つ患者において、ゴードン等。( 1990 ) C-to-T推移 ( HPRT蛋白質のアミノ酸168でトレオニンのためのイソロイシンのアミノ酸置換を予測した ) を構築します。この患者において以前に観察されたRFLPを確認して、ヌクレオチド代用は、BamHI場所を造りました。赤血球溶解物において、その患者は、正常なHPRT活動の約10%、及び、immunoidenticalなHPRT蛋白質の26%を持っていました。
.0049 HPRT不足、部分的[ HPRT、GLY16SER ]
HPRT URANGAN
部分的HPRT不足 ( 0.1% ; 300323未満の酵素活性 ) を持つ患者において、スカリー等。( 1991 ) グリシン‐16のためのセリンの代用に帰着するヌクレオチド145でG-to-A突然変異を確認しました。
.0050 HPRT不足、部分的[ HPRT、GLY58ARG ]
HPRT TOOWONG
部分的HPRT不足 ( 酵素活性= 10% ; 300323 ) を持つ患者において、スカリー等。( 1991 ) グリシン‐58のためのアルギニンの代用に帰着するヌクレオチド271でG-to-A突然変異を確認しました。
.0051 HPRT不足、部分的[ HPRT、LEU78VAL ]
HPRT白鳥
部分的HPRT不足 ( 酵素活性= 10% ; 300323 ) を持つ患者において、スカリー等。( 1991 ) ロイシン‐78のためのバリンの代用に帰着するヌクレオチド331でC-to-G突然変異を構築します。
.0052レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、EX6DEL ]
HPRT CHERMSIDE
レッシュ・ナイハン症候群 ( 300323 ) を持つ患者において、ゴードン等。( 1991 ) エクソン6を含む83 bpの欠失に帰着するイントロン6の最初のヌクレオチドにおいてG-to-A推移を示しました。
.0053レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、1-BP INS、14823T ]
HPRT COORPAROO
レッシュ・ナイハン症候群 ( 300322 ) を持つ患者において、ゴードン等。( 1991 ) ヌクレオチド14823か14824のいずれかでTヌクレオチドの挿入を確認しました。これは、停止コドンをフレームに置きました ( HPRT伝令RNAの翻訳の未熟終了に帰着して ) 。
.0054の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、ASP52GLY ]
HPRTエジンバラ
スナイダー等。( 1989 ) 3人の兄弟 ( 年齢16、及び、26年の間で急性痛風性関節炎 ( 300323 ) を開発した ) を描写しました。1人の兄弟は、5の年齢で腎不全のエピソードを持っており、そして、1つは、年齢12で腎仙痛の発病に苦しみました。何もには、神経学障害に関する証拠がありませんでした。しかし、最も若いものは、てんかんのエピソードを持っていました。これらの患者から確立されたリンパ芽球は、detectableを持っていました、しかし、2%未満、HPRT活動。Lightfoot等。( 1992 ) アスパラギン酸52の変更をグリシンに予測するエクソン3においてベース155でA-to-G推移を示しました。
.0055レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、GLY140ASP ]
HPRT東京
レッシュ・ナイハン症候群 ( 300322 ) に対して忍耐強い日本人において、フジモリ等。( 1991年、1992年 ) 、ポジション140のグリシンのためにアスパラギン酸の1つのアミノ酸置換を予測したヌクレオチド419でG-to-A推移を発見しました。アミノ酸置換は、地域を縛る推定上の5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate ( PRPP ) の中に位置していました。
.0056の痛風、HPRT-RELATED [ HPRT、ASP194GLU ]
HPRTムースジョー
スナイダー等。( 1984 ) 4人の男性がPPRPのために酵素の部分的HPRT不足 ( 300323 ) 、そして、親和性の減少によって痛風にかかっていた家族を描写しました。その発端者は、物覚えが悪い人、及び、どもりでした。しかし、4のうちのいずれもには、メジャーな神経学異常がありませんでした。1つは、おそらく年齢32の痛風腎のためである腎不全で死にました。HPRT‐ムースジョーと呼ばれて、このカナダの家族における突然変異は、グルタミン酸塩によってアスパラギン酸塩‐194の代用に帰着するヌクレオチド582 ( 翻訳のイニシエーションと比較して ) のC-to-G転換が原因でした。Lightfoot等。ヒポキサンチンのための突然変異体蛋白質のK ( m ) が12倍に増加し、そして、PPRPのための明白なK ( m ) が44倍に増加したことを ( 1994 ) 論証しました。各々、突然変異体蛋白質の代謝回転数、または、k ( cat ) がwildtypeのそれに相当したが、純化された突然変異体蛋白質の触媒の効率は、ヒポキサンチン、及び、PPRPによってwildtypeのそれのわずか6%、及び、3%でした。
.0057レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、TYR153TER ]
HPRTパリ
Van Bogaert等。( 1992 ) 女性の患者でレッシュ・ナイハン症候群 ( 300322 ) の典型的なケースを述べました。Aral等。この患者のHPRT不足の分子のベースがエクソン6における以前に示されないヌクレオチド代用であったことを ( 1996 ) 論証しました。遺伝子、示されたHPRT Parisは、Tからベースポジション558のGまで1つのヌクレオチド代用を示しました。チロシン‐153 ( TAT ) を停止コドン ( TAG ) に変えて。その突然変異がde novo gameticな出来事によって起こったことを示して、母は、正常なHPRT配列を示しました。エクソン6の対立遺伝子‐特効性の増幅は、単独ベース代用を裏付け、そして、その患者が異型接合であることを示しました。患者のDNAのメチル化パターンの比較によるX‐染色体不活性化の調査は、母体の対立遺伝子の優先の不活性化によってX‐染色体不活性化の非ランダム・パターンを示しました。このように、それらの著者は、この女性の患者におけるHPRT活動の欠如が母性遺伝子の選択的な不活性化と結合された父系遺伝子におけるde novo点突然変異の結果であると結論を下しました。
.0058レッシュ・ナイハン症候群[ HPRT、2969-BP DEL、NT970 ]
レッシュ・ナイハン症候群 ( 300322 ) を持つ2人の日本の患者において、Mizunuma等。( 2001 ) 同一の大きなgenomicな欠失を検出しました、プロモーター領域のAlu配列からイントロン1における別のAlu配列、エクソン1を含む2,969 basepairsの長さまで測られます。ミトコンドリアDNAが2つのケースにおける差異を示したので、それらは、2人の患者におけるHPRT1遺伝子におけるこの同じ欠失がgenomicな組換えの再発性出来事から得られると結論を下しました。ミトコンドリアDNAは、有効ゲージであると考えられました ( HPRT1突然変異、及び、ミトコンドリアDNAが保因者母から子孫まで共同で伝えたので ) 。HPRT1の同じAluに調停された欠失は、この座の体細胞突然変異の間で報告されませんでした ( Alu配列の側面にあるHPRT1遺伝子の領域が体細胞ではなく生殖系における突然変異ホットスポットであることを提案して ) 。
.0059 HPRT不足、部分的[ HPRT、LEU65PHE ]
部分的HPRT不足 ( 300323 ) ( 高尿酸血症からの再発性急性腎不全で現れ、そして、レッシュ・ナイハン症候群の表現型の特徴を持たなかった ) を持つ12歳の少年において、Srivastava等。( 2002 ) leu65-to-phe代用に帰着するHPRT遺伝子のエクソン3においてヌクレオチド193でC-to-T推移を確認しました。赤血球溶解物は、正常なHPRT活動の10%未満を持っていました。