*307800低リン酸血症、X染色体・連関性、

HYP
XLH
低リン酸血症、ビタミンD抵抗性くる病
ビタミンD抵抗性くる病、X染色体・連関性、
HYPOPHOSPHATEMICなD‐耐性のあるくる病I ; HPDR1
HYP1
エンドペプチダーゼ同族体を調整するリン酸塩、X染色体・連関性、含まれます; 含まれるPHEX
含まれるPEX

テキスト
X染色体・連関性の遺伝のビタミンD抵抗性くる病、及び、記述を持つ遺伝性低リン酸血症の記載は、主としてウィンターズ等に起因します。( 1958 ) 。Scriver等によって注解を見ます。( 1991 ) 、1958年以来の進歩の調査によって。英語‐スコットランド人抜去術の大きなノースカロライナ家族において、ウィンターズ等。( 1958 ) 注目に値されて、その低リン酸血症が遺伝子の存在の最も信頼できる標識でした。血清リン酸塩の抑制の程度は、男性、及び、女性において同じでした。骨疾患の厳しさは、女性においてあまりあまり厳しかったのだが。骨疾患も低リン酸血症ものmale-to-male伝達の場合がなく、そして、hypophosphatemicな男性の全ての娘は、それら自体hypophosphatemicでした。それらの文学レビューにおいて、それらの著者は、`ビタミンD抵抗性クル病' ( hypophosphatemicな骨疾患 ( 146350 ) の場合であったかもしれない ) のmale-to-male伝達に関するレポートに注目しました。冒された人は、腎臓のリン酸塩Tmの減少を標準の約50%まで示します。男性、及び、女性は、この点で著しく異なりません。
やかまし屋 ( 1969年 ) は、低リン酸血症が既に新生児期間に存在し、そのアルカリ性ホスファターゼが生後1ヶ月で上げられ、そして、ビタミンDの高い服用量によるその早期の処置が成長不全を防止しないと結論を下しました。栄養のくる病の擬態が近くないので、ビタミンD耐性の概念には、欠点があります。X染色体・連関性の異常は、ミオパチー、テタニー、または、低カルシウム血症を決して示しません。更に、正常な成長の高い投薬、及び、回復におけるビタミンDを持つ完全な治癒は、難しいです ( たとえ、不可能ではないとしても ) 。

Ponchon等。( 1969 ) 肝臓が生物学上活性の代謝産物25-ヒドロキシコレカルシフェロールへのビタミンD3 ( ビタミンD3 ) の水酸化のメジャーな ( たとえ、唯一のものではないとしても ) 生理的部位であると結論を下しました。Earp等。( 1970 ) 5人の患者において効果がない25-HCCを創設します。25-HCC ( 同じくCohanim等を見ます、1972年 ) を持つ芳しくない結果は、基礎的欠陥がビタミンDの活性のフォームへの変換にあるのをありそうもない状態にしました。追跡調査に基づいて、マクネア、及び、Stickler ( 1969年 ) は、ビタミンD療法が成長に対して何か有益な影響を与えるかどうかを疑いました。やかまし屋、及び、Morgenstern ( 1989年 ) は、52人の患者、この異常を持つ年数を経た少なくとも18年の高さ、及び、症状を分析しました。それらは、あらゆる形の処置が成人の高さ、症状、または、アルカリ性ホスファターゼレベルに対してあらゆる影響を与えたという証拠を発見しないでしょう。成人の高さ、及び、経験された骨切り術の数の間の陰性の関係がありました。処置の複雑化は、腎不全 ( 20代の3人の患者においてビタミンD中毒にとって二次的であるように思われた ) のようにあらゆる可能な利益を上回るかもしれません。Glorieux、及び、Scriver ( 1972年 ) は、このコンディションにおける欠陥が腎臓小室のリン酸塩輸送の副甲状腺ホルモンの敏感な成分にあることを提案しました。カルシウムがリン酸塩再吸収を促進するので、それらの著者は、ビタミンD療法の有益な効果がカルシウム代謝への影響にとって二次的であることを提案しました。Glorieux等。無生物のリン酸塩塩補足、及び、ビタミンD2が管理されたとき、 ( 1972 ) 成長の回復を建設します。それらは、これがその欠陥が腎細管のレベルで主としてリン酸塩の損失が原因であるというそれらの結論をサポートすると解釈しました。同じくそれらは、血清の無生物のリン酸塩のレベル、及び、50%酸素飽和度の全血酸素圧力の間の直接的な相互関係を示しました。それらは、組織への酸素のリリースのその結果生じる抑制によって低いPiが赤血球における2,3-ジホスホグリセリン酸の合成を抑制するかもしれないと推測しました。それらは、これが成長遅延の機構であろうことを提案しました。リン酸塩、及び、ビタミンD療法の論議された値、及び、腎石灰症の認識された複雑化のために、ベルジェ等。( 1991 ) 、シドニーにおいて、オーストラリアは、9人の少年、及び、15人の少女において治療を研究し、そして、16人の扱われないオーストラリアの患者において1971年に報告されたそれらと結果を比較しました。春機発動期の開始の前の少なくとも2年の間扱われた19人の患者は、-1.08の下劣な高さ標準偏差スコアを持っていました ( 扱われない歴史的なコントロールにおける-2.05と比較すると ) 。24人の患者のうちの19人は、腎臓の超音波検査法に関して検出された腎石灰症にかかっていました。腎石灰症のグレードは、著しくビタミンDの服用量、または、治療の期間ではなく平均的なリン酸塩服用量と関連しました。しかしながら、全ての患者は、正常血清クレアチニン集中を持っていました。Glorieux ( 1991年 ) は、それを提案しました、理由ベルジェ等。( 1991 ) 失望させられて、ビタミンDの服用量によって相互関係を発見することがそれらの患者における投薬の狭いレンジのそれらの使用が原因でした。Glorieux ( 1991年 ) は、結合された処置がこの異常における調整的な骨切り術の必要性における劇的な減少をもたらしたと論評し、そして、処置が成長の後で続けられるべきであるかどうかの問題が終了したことは、未決問題のままであります。同じく彼は、ハリソン等によって述べられた有益な患者に言及しました。( 1966 ) :矮小発育症、及び、X染色体・連関性の低リン酸血症性くる病の少女は、3年の年齢で重いビタミンD中毒にかかっていました。それは、彼女の糸球体濾過率を50%永久に減少させました。腎臓の機能障害の結果、彼女の血清リン酸塩濃度は、それ以降正常になり、そして、彼女が成人になる時までに、高さが第50の百分位数に達したように、彼女の成長率は、加速しました。Petersen等。( 1992 ) XLHと共に20人の子供の成長パターンを再調査しました。それらの調査結果は、この異常において無生物のリン酸塩の再利用を向上させるためにカルシトニオールが腎細管に対して直接的な影響を与えることを示唆しました。異型接合少女は、半接合少年、この異常の表現における遺伝子量効果に証拠を提供した観測よりよく治療に反応するように思われました。

各々、ビタミンDと、リン酸塩補足の両方は、おそらくX染色体・連関性の低リン酸血症の処置にとって必要です、一方、カルシトニオールだけ、及び、リン酸塩だけが、常染色体の、優性、そして常染色体の退行の ( 241540 ) 異常において十分であるように思われます。Harrell等。( 1985 ) それであると考えられて、骨病巣の完全な治癒がカルシトニオールのsupraphysiologicな服用量、口のリンと結合した1,25 ( OH ) 2‐ビタミンDによって引き起こされるでしょう。いったん、治癒が達成されたならば、カルシトニオール服用量減少が必要であったが、骨は、1,25 ( OH ) ‐ビタミンD、及び、継続的リン補足の更に低い服用量に関する最高1年の間通常維持されました。HPDR1のための治療は、骨格病変をほんの部分的に訂正し、そして、副甲状腺機能亢進症によってしばしば悪化します。大工等。( 1996 ) 偽薬‐対照臨床試験をしました、それが向上したならば、決定するためのHPDR1を持つ患者の標準の処置への24,25 ( OH ) 2D3補足の試み、それらの骨疾患、そして、それらの過度の‐副甲状腺の合併症を減少させました。標準の処置 ( 1,25 ( OH ) 2D3、または、ジヒドロタキステロール、プラス、リン酸塩 ) を受け取る15 HPDR1主題は、評価され、偽薬で補われ、そして、1年後に再び‐評価されました。24,25 ( OH ) 2D3による補足は、それから始められ、そして、1年後に研究は、繰り返されました。各患者のカルシウム恒常性は、24時間期間にわたって評価されました;くる病の変化は、radiographicallyに子供において評価され、そして、成人は、骨生検を持っていました。9主題 ( ピークPTHにおける24,25 ( OH ) 2D3正常化されたPTH値による補足は、エントリーの46.5 +/- 6.6 pmol/L、偽薬後の42.3 +/- 5.9 pmol/L、及び、24,25 ( OH ) 2D3 ) 後の23.3 +/- 5.4 pmol/Lでした。Nephrogenous cAMPは、PTHにおける減少と同時に起こる夜に減少し、そして、血清リンは、24,25 ( OH ) 2D3処置によって僅かに大きかった。くる病のX線撮影特徴は、子供における24,25 ( OH ) 2D3補足、及び、成人の骨生検において減少した類骨の表面の間に向上しました。

ビタミンD代謝産物、及び、リン酸塩塩を持つXLHの処置は、高カルシウム血症、高カルシウム尿症、腎石灰症、及び、副甲状腺機能亢進症に帰着するかもしれません。Nehgme等。( 1997 ) 仮説を立てられて、その心臓血管の異常がこれらの合併症に関連してXLHで発生するかもしれません。この仮説を試すために、それらは、13 XLH患者の心臓血管の状態を評価しました。血清カルシウム、及び、クレアチニンクリアランスが正常であった、と同時に、それら全ては、腎石灰症を緩和するためのマイルドを飲みました。左心室肥大は、3における心電図によって、そして、7における超音波検査法によって診断されました。基線血圧 ( BP ) は、正常でした。拡張期BPの異常な増加は、全てのレベルのXLH患者における作業負荷で発生しました;それらのピーク/ ( mean +/-標準偏差 ) 演習拡張期BPは、91 +/- 12、対コントロール ( P less than 0.0001 , by t test ) における72 +/- 6ミリメートル水銀柱でした。これらの異常な調査結果がXLHにおける主要な欠陥であるか、もしくは、処置の複雑化を表すかどうかは、はっきりしないです。それらの著者は、XLHを持つ患者が高血圧症、及び、左心室肥大の発生のために密接に監視されるべきであることを提案しました。

Seikaly等。( 1997 ) 高さ、鉱質代謝、副甲状腺の機能、血清1,25- ( OH ) 2ビタミンD、osteocalcin、成長ホルモン、尿のカルシウム、リン酸塩、腎石灰症、腎臓の機能、及び、XLHを持つ5人の子供における骨密度への組換え体GH療法の影響を研究しました。成長速度標準偏差スコアは、12ヶ月の偽薬投与の間の-1.90 +/- 0.40、及び、12ヶ月の組換え体GH療法の間の4.04 +/- 1.50でした。0.88 +/- 0.07 〜 1.17 +/- 0.14 mmol/Lからの血清リン酸塩における、そして、2.12 +/- 0.15 〜 3.41 +/- 0.25 mg/dLからのリン酸塩再吸収のための尿細管最大量における増加は、3ヶ月の組換え体GH療法の後で観察されました。しかしながら、血清リン酸塩と、リン酸塩再吸収のための尿細管最大量の両方は、6、9、及び、12ヶ月の組換え体GH療法後の基線から変わらなかった。Seikaly等。( 1997 ) 終わって、組換え体GHで処理されたとき、XLHを持つその患者が線の成長における改善、及び、尿のリン酸塩排泄の一過性の減少に起因する血清リン酸塩における一過性の増加を持っています。

口のリン酸塩負荷試験によって、コンドン等。( 1970 ) リン酸塩の欠陥のある腸の没頭を示しました。ショート等。( 1973 ) 腸の粘膜によって無生物のリン酸塩の輸送において欠陥を示しました。発見されたReitz、及び、Weinstein ( 1973年 ) は、全ての主題において周囲のパラトルモン集中を高めました。ショート等。すなわち、 ( 1974 ) 腎細管が副甲状腺ホルモンのphosphaturicな効果に過度の‐敏感であるという代替仮説を提案しました。

腎臓 ( hypophosphatemicな骨疾患; 146350 ) によるリン酸塩輸送における常染色体の優性の欠陥の存在が示すのは、リン酸塩を保存するための2機構が発展したということである。それらの機構は、腎細管 ( 直部、及び、近位の回旋状の細管 ) の異なる部分において動き、そして、わずか1つは、パラトルモンによって影響を受けます。別の形のhypophosphatemicな骨疾患のために241530を同じく見ます。デニス等を見ます。( 1977 ) 、ほ乳類の腎臓における2リン酸塩‐移送機構に関する証拠のために。

強直性脊椎炎をシミュレートして、冒された成人、特に男性は、脊柱、及び、主要節理の進行性強直症になります。Moser、及び、Fessel ( 1974年 ) は、成人における強直性脊椎炎の誤診について論評しました。せき髄――背骨の狭窄――の圧縮は、いくらかの患者 ( Highman等、1970年 ) において発生します。アダムズ、及び、デイビーズ ( 1986年 ) は、せき髄圧縮を持つ4人の患者を合併症と評しました。3は、減圧する‐的椎弓切除術によって扱われ、そして、良い回復にされました。手術で、黄色靭帯における新しい骨形成、及び、薄層の肥大は、管狭窄、及び、コード圧縮に関して責任があることを発見されました。計算された断層撮影法は、髄腔内の新しい骨形成の部位、及び、範囲を評価するのに有益であるのを発見されました。ビタミンDによる処置は、せき髄圧縮 ( すなわち、Highman等、1970年 ) を促進することに巻き込まれました。Polisson等。( 1985 ) この異常の典型であるentheses ( 腱、靱帯、及び、関節嚢 ) の石灰化、及び、骨化を研究しました。ハーディ等。( 1989 ) 成人において骨格X線撮影特徴を分析しました。

デイビーズ等。X染色体・連関性の低リン酸血症の頻繁な複雑化であるために、 ( 1984 ) 感覚神経性難聴を建設します。この関連は、第2の形のマウス ( 307810 ) における` `ジャイロ' ( Gy ) '突然変異に相同のX染色体・連関性の低リン酸血症を示すかもしれません。Strom等。マウスにおけるGy突然変異がHyp、遺伝性の低リン酸血症のX染色体・連関性マウスモデルの原因となる突然変異をするのと同じ遺伝子、Pexにおいて発生することを ( 1997 ) 論証しました。このように、Hyp、及び、Gyは、対立遺伝子のであり、そして、X染色体・連関性の低リン酸血症のためにマウスモデルを供給します。

シールド等。( 1990 ) X染色体・連関性の低リン酸血症を研究するためにそれらがPRATIO ( パルプエリア対歯エリアの比率 ) と呼ぶインデックスを使いました。それらは、冒された男性における高い値、及び、異型接合女性における中間の値を求めました。それらは、調査結果を腎臓におけなのと同様に、歯における遺伝子の主要な表現の適応と解釈しました。

大工等。( 1994 ) 双方のcPTH ( 遅い真中の‐分子破片 ) に、そして、iPTH ( 完全なPTH ) におけるより小さい程度まで誇張された夜行性の上昇を示しました、X染色体・連関性の低リン酸血症の患者の価値。それらは、副甲状腺機能亢進症が腎石灰症の病原に貢献するかもしれないことを提案し、そして、第3の副甲状腺機能亢進症の発生に先行します。それらは、扱われないXLHにおける副甲状腺機能亢進症が損なわれた骨格カルシウム動員を補償する二次性の出来事であると推測しました。PTHの前の隆起を持ったそれらの患者のうちの2人は、薬物治療調整の後で正規化しました。しかしながら、自律性の副甲状腺機能亢進症が生じるかもしれないように、継続的治療は、腺の過度の‐副甲状腺の行動を悪化させるように思われます。この合併症は、腎臓の管状のリン酸塩浪費しますことの一次疾患プロセスを悪化させます ( 補足のリン酸塩における増加、それによってpathophysiologicな渦巻線に帰着する更なる副甲状腺機能亢進症の潜在的な刺激をしばしば促して ) 。

人間、及び、マウスX染色体の比較マッピングの研究、及び、HPDR1 ( Hypを象徴した ) のマウス同族体の場所から、Buckle等。( 1985 ) 予測されて、そのHPDR1がGLA、及び、HPRTの間に或いはXpの末梢の部分にあるかもしれません。RFLP標識、Read等を持つ研究している11人の家族。( 1986 ) DXS41から末端にかけてHPDR1をマップしました ( in situハイブリダイゼーションによるXp22.31-p21.3に位置していた ) 。ピークlodスコアは、10%の組換えで4.82でした。Machler等。( 1986 ) DXS41 ( シータ= 0.00のピークlod = 5.084 ) によって更に近い連鎖を構築します;17の成熟分裂の出来事に組換えがありませんでした。双方の集団は、末梢のXpでの場所がマウスを関係づける計画と一致しており、そして、2による人間のX染色体が挿入 ( バックル等、1985年 ) を逆にすると結論を下しました。Thakker等。HPDR座がDXS43にDXS41に中心から遠い、そして、近位の状態にあることを ( 1987 ) 立証しました。各々、HPDRは、位置した11 cM、及び、2標識からの14 cMです。Econs等。( 1990 ) 多形プローブへの示された連鎖は、グリシンレセプターアルファ‐2遺伝子 ( 305990 ) に由来しました。Econs等。( 1991 ) 領域Xp22.2-p22.1において密接に位置したflankingしている標識を確認しました。15の収集において、X染色体・連関性の低リン酸血症の家族は、2以上の世代、Rowe等によって継承しました。( 1992 ) 近い連鎖を3 DNA標識に発見しました――多数の組換え体を含む1人の家族を除いては ( それらの4が二重の組換え体であった ) 。座異質性を示して、それらがこの家族における疾患がX染色体、もしくは、常染色体どこか別の場所で位置することを提案しました。この家族 ( 家族A ) は、Read等によって描写されました。( 1986 ) 、そして、Thakker等によって。( 1987年、1990年 ) 。

Eicher等。( 1976 ) ` Hyp '突然変異と呼ばれるマウスにおいて相同のX染色体・連関性の突然変異を観察しました。Nesbitt等。( 1987 ) XLHのHypマウスモデルにおいて腎臓の25 ( OH ) D-1 ( alpha ) -hydroxylaseの活動が近位の直細管における近位の回旋状の、細管、一方、酵素機能において酵素機能に影響を与える因子によって異常に調整されるという提示された証拠は、通常調節されます。それらは、この証拠を近位の回旋状の、及び、直細管における解剖的に明白な独立して調整された腎臓の1 ( alpha ) ‐水酸化酵素系の存在を示す観測と一致していると考えました。様々な移植実験によって、Ecarot-Charrier等。( 1988 ) Hypマウスにおける造骨細胞において内因性の欠陥を示しました。ベル等。( 1988 ) それであると報告されて、Hypマウスからの腎臓の上皮細胞の初代培養がその欠陥が従属のオン体液性因子ではなく腎臓に本質的であることをこのように示すリン酸塩輸送、及び、ビタミンD代謝において欠陥を示します。表面上矛盾した調査結果は、Nesbitt等によって報告されました。( 1992 ) 、正常な、そして、Hypマウスにおける腎臓のクロス‐移植と共に結果にそれをもたらした人は、腎臓がXLHの基礎となる遺伝的異常のための標的器官ではないことを明確に示すように思われました。Hypマウス表現型は、どちらも移らなかったことであった、も、腎移植術によって訂正されましたも。従って、Nesbitt等。( 1992 ) マウスにおける、そして、おそらく人間における異常が体液性因子の結果であり、そして、内因性の腎臓の異常ではないと仮定しました。細胞培養における本質的に異なる調査結果に関する説明は、知られていないままであります。それが帰着する唯一のホルモンの効果、封鎖、の、〜もしくは、不全、急行に、様々な細胞タイプにおける本質的遺伝子機能は、提案されました ( Nesbittによる1つの可能性等として ) 。( 1992 ) 。

並体結合 ( マイアー等、1989年 ) 、及び、腎移植術 ( Nesbitt等、1992年 ) 実験は、腎臓のものが刷子縁膜のナトリウム‐依存のリン酸塩において離脱することを論証します、輸送する、Hypマウスにおいて、です、ない、腎臓に本質的な、副甲状腺ホルモン ( マイアー等、1989年 ) ではない循環している体液性因子に依存します、その表現のために。Tenenhouse等。( 1994 ) Hypマウスにおいて示されて、ブラシにおける腎臓のリン酸ナトリウム共輸送の特効性の減少が膜に接していることは、cotransporter伝令RNA、及び、蛋白質 ( NPT2 ; 182309 ) の発生量の釣り合いがとれた減少に帰因し得ます。NPT2遺伝子は、染色体5に位置しており、そして ( 従って ) 、遺伝性の低リン酸血症の主として原因となる突然変異の部位であり得ません。X染色体・連関性の遺伝子は、腎臓のリン酸ナトリウムcotransporterを調整する仮定された循環している体液性因子をコード化するかもしれません。

5つの制度において29人の調査者を含むHYP Consortium ( 1995年 ) は、ポジション‐的なクローニングによってXp22.1領域からHYP候補者遺伝子を分離しました。その遺伝子は、エンドペプチダーゼ遺伝子の家族 ( メンバーが中立のエンドペプチダーゼ ( NEP ; 120520 ) を含む様々なペプチドホルモン、酵素 ( 600423 ) を変えるエンドセリン、及び、ケル血液型抗原 ( 110900 ) の分解、または、活性化に関連している ) に、相同を示しました。相同、及び、遺伝子の機能のために、それらの著者は、それをPEX ( 相同によって遺伝子をX染色体上のエンドペプチダーゼに調整するリン酸塩のために ) と言いました。638のアミノ酸と一致する部分的PEX配列は、提示されました;更なる実験は、PEX遺伝子の両端を回復するために、進行中でした。PEX相補的DNAは、発展的に霊長類、ウシのマウス、及び、ハムスターDNAに、そして、恐らくはチキンDNAに保存されることを発見されました。比較すると、NEPに関して、80 〜 PEX遺伝子の翻訳されたコーディング配列の90%がクローン化されたことは、可能です。イントロン/エクソン境界は、PEX相補的DNAクローンのうちの1つのエクソン1、及び、2のために定められ、スプライス部位を横断して増幅するためのプライマーは、設計され、そして、60 HYP家族、及び、15 normalsからのPCR生成物は、SSCPによって分析されました。異常バンドの配列は、エクソン1 ( 307800.0001 ) の中程のTC 2‐ヌクレオチドの損失によって引き起こされた1人の患者においてフレームシフト突然変異を明らかにしました;第2の患者 ( 307800.0002 ) におけるエクソン2の接続アクセプター部位のAG-to-AA推移;そして、第3の患者 ( 307800.0003 ) におけるエクソン2の接続アクセプター部位のAG-to-AC転換。後の突然変異の双方共が、エクソンスキッピングに潜在的につながりました;患者のうちの1人において、これは、RT-PCR実験によって裏付けられました。突然変異は、Hyp、及び、Gyマウスにおいて確認されませんでした。

Du等。( 1996 ) の完全なものの単離、及び、特徴付けであると報告されて、マウスPex遺伝子の読み枠、及び、骨における表現のデモンストレーションを開きます。その相補的DNAは、95%同一性によって749のアミノ酸の蛋白質を膜‐縛られたmetalloendopeptidase家族のメンバーへの利用可能な人間のPEX配列、そして、有意の相同にコード化するために、予測されました。ノーザンブロット分析は、骨における、そして、正常なマウスからの教養がある造骨細胞における6.6‐kb写しを明らかにしました;その写しは、Hypマウス ( RT-PCR増幅によってHyp骨に検出可能ではない ) からのサンプルに検出可能ではありませんでした。ベック等。( 1997 ) 5‐全盛期の一部をコード化するクローン化されたマウス、及び、人間のPex/PEX cDNAsは、領域、領域をコード化する蛋白質を翻訳せず、そして、全体の3‐全盛期は、領域を翻訳しませんでした。RT-PCR、及び、RNA分解酵素保護分析を使って、それらがPex/PEX伝令RNAが主として表されるということが分かりました、人間的な、胎児に関した、そして、成人マウス頭蓋冠、及び、長骨において。それらは、X染色体・連関性の低リン酸血症のマウスのHyp同族体におけるPex遺伝子の3‐首位の地域で大きな欠失を発見しました。

ホルム等。PEX遺伝子が18の短いエクソンを持っていることを ( 1997 ) 決定しました。そのgenomicな組織は、類似を中立のエンドペプチダーゼの家族のメンバーと共有します。それらは、イントロン配列からのプライマーセットに低リン酸血症で患者のgenomicなDNAから各PEXエクソンを増幅させるつもりでした。PEXにおける突然変異は、22人の無関係の患者の9で確認されました:3ナンセンス突然変異、フレームシフト突然変異、ドナー‐スプライス部位突然変異、及び、4人の患者におけるミスセンス変異につながる1-bp欠失。全体のPEX遺伝子が確認されず、そして、いくらかの突然変異がミスされたかもしれないが、残りますことにおける突然変異検出の欠如、特に1人の患者 ( 明らかにバランスのとれたde novo 9 ; 13転座を持った ) における13人の患者、ホルム等に意味されます。( 1997 ) そこのそれは、低リン酸血症表現型の世代に関連している他の座であるかもしれません。t ( 9 ; 13 ) 忍耐強い、そして常染色体の優性の低リン酸血症性くる病について、193100で論じられます。異常示されたhypophosphatemicな骨疾患 ( 146350 ) は、同じ異常であるかもしれません。

Grieff等。PEXが卵巣相補的DNA図書館からクローン化する ( 1997 ) の孤立した人間。その遺伝子は、749‐アミノ酸ポリペプチド ( マウスのPex遺伝子産物と同じである96%である ) をコード化し、そして、それは、膜‐縛られた亜鉛metallopeptidase家族の他のメンバーに有意の相同を持っています。ノーザンブロット分析は、PEXが制限された分布によって6.6‐kb伝令RNAを表すことを明らかにしました。PEX伝令RNAは、成人卵巣、及び、胎児の肺が豊富で、そして、成人肺、及び、胎児の肝臓における更に低いレベルで同じく見られました。

SSCP、及び、DNA塩基配列分析によって、Dixon等。( 1998 ) 非家族性のXLHを持つ46の無関係のXLH家系、及び、22人の無関係の患者においてPHEX突然変異の特性を示しました。それらの著者は、31の突然変異 ( 7つのナンセンス、6欠失、2つのdeletionalな挿入、2つの挿入、1つの重複、4スプライス部位、8ミスセンス、及び、5‐首位の翻訳されない領域内の1 ) ( 30が6つの多形 ( 1%未満から43%まで変動する異型接合性の頻度を持った ) と共に推定上の細胞外の領域の至る所で分散していた ) を確認しました。SSCPは、これらの突然変異の60%より多くを検出しました。突然変異の少なくとも20%は、非家族性XLH患者 ( PHEX突然変異のde novo出来事を表明した ) において観察されました。5‐全盛期の唯一の点突然変異 ( G ; 307800.0008に ) は、Dixonに提案された他の突然変異と共に領域等を翻訳しませんでした。( 1998 ) 、優性XLH表現型がhaploinsufficiency、または、優性‐陰性の効果によって説明されそうにないということ。

Filisetti等。( 1999 ) PHEX遺伝子における報告された30の最近検出された突然変異、及び、全てを持つ共同出資された調査結果は、突然変異を以前に公表しました。エクソン15、及び、17におけるピークに関して、突然変異のスペクトルは、16%欠失、8%挿入、34%ミスセンス、27%ナンセンス、及び、15%スプライス部位突然変異を示しました。PHEXアミノ酸の32.8%がエンドペプチダーゼの家族に保存されるので、保存されなく残基で検出されたミスセンス変異の数は、予想したより更に少なかった、一方、保存されなく残基で観察されたナンセンス突然変異の数は、予測される数に非常に近かった。保存されたアミノ酸と比較すると、保存されなくアミノ酸の変更は、親切な多形、または、恐らくは診断された状態になるかもしれない軽い病気に帰着するかもしれません。

Sabbagh等。( 2000 ) 表明されて、PHEX遺伝子におけるその131の突然変異が報告されました。それらは、収集のためのオンラインPHEX突然変異データベースの創造、及び、PHEX突然変異に関する情報の分布を発表しました。

Quarles、及び、Drezner ( 2001年 ) は、X染色体・連関性の低リン酸血症の病態生理学を再検討しました。

命名法:多発性peroxisomalな蛋白質 ( peroxins ) の同じシンボルを用いたPEX命名法対立は、1 〜 12以上を数えました、<例>、PEX5 ( 600414 ) 。遺伝子記号PHEXは、非常にそれ ( Dixon等、1998年; Filisetti等、1999年 ) を推薦しなければなりません。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001低リン酸血症、X染色体・連関性[ PHEX、2-BP DEL、FS ]
HYP Consortium ( 1995年 ) は、ヌクレオチドポジション675 〜著者によるPEXと呼ばれる部分的にクローン化されたPHEX遺伝子のエクソン1における676におけるTC 2‐ヌクレオチドの損失に起因するフレームシフト突然変異を確認しました。
.0002低リン酸血症、X染色体・連関性[ PHEX、IVS1AS、G-A、-1 ]
X染色体・連関性の低リン酸血症の患者において、HYP Consortium ( 1995年 ) は、PEX遺伝子においてスプライシング突然変異を確認しました:部分的にクローン化された遺伝子のエクソン2の接続アクセプター部位の-1ポジションのG-to-A推移。
.0003低リン酸血症、X染色体・連関性[ PHEX、IVS1AS、G-C、-1 ]
X染色体・連関性の低リン酸血症の患者において、HYP Consortium ( 1995年 ) は、PEX遺伝子のエクソン2の接続アクセプター部位で-1ポジションのG-to-C転換を確認しました。
.0004低リン酸血症、X染色体・連関性[ PHEX、LEU274TER ]
女性における低リン酸血症の散発性のケースにおいて、ホルム等。( 1997 ) 止めるためのロイシン、及び、蛋白質のトランケーションからアミノ酸274の変換に先導するPEX遺伝子のヌクレオチド823のT-to-A転換を確認しました。( ヌクレオチド、及び、アミノ酸がHYP Consortium ( 1995 ) によって公表された相補的DNA配列に基づいて番号をつけられた )
.0005低リン酸血症、X染色体・連関性[ PHEX、CYS82TYR ]
家族性X染色体・連関性の低リン酸血症の男性において、ホルム等。( 1997 ) tyrにアミノ酸置換cys82に帰着する、PEX遺伝子のエクソン3においてヌクレオチド247でG-to-A推移を観察しました。( ヌクレオチド、及び、アミノ酸がHYP Consortium ( 1995 ) によって公表された相補的DNA配列に基づいて番号をつけられた )
.0006低リン酸血症、X染色体・連関性[ PHEX、PHE249SER、及び、MET250ILE ]
家族性の低リン酸血症の女性において、ホルム等。( 1997 ) 2つの推移 ( PEX遺伝子のエクソン7において4-bp離れていた ) を構築します:フェニルアラニンからセリン、及び、メチオニンからイソロイシンまでコドン250を変える752G-Aまでコドン249を変える748T-C。双方の対立遺伝子の配列によって示されたように、2つの突然変異は、同じ対立遺伝子にありました。( ヌクレオチド、及び、アミノ酸がHYP Consortium ( 1995 ) によって公表された相補的DNA配列に基づいて番号をつけられた )
.0007低リン酸血症、X染色体・連関性[ PHEX、LEU555PRO ]
成人‐開始ビタミンD‐抵抗力のあるHYPOPHOSPHATEMICな骨軟化症;AVDRR
Frymoyer、及び、Hodgkin ( 1977年 ) は、X染色体・連関性優性形のリン酸塩を消耗性の状態にして大きな家系を示しました、それら、参照する、に、`成人‐開始ビタミンD‐抵抗力のあるhypophosphatemicな骨軟化症 ( AVDRR ) 'として。これらの著者の主張によれば、その異常は、X染色体・連関性の低リン酸血症性くる病と異なりました。なぜなら、冒された子供は、くる病、及び、典型的にライフの第4のもしくは第5十年に疾患の臨床の発現を表示された患者に関するX線撮影証拠を示さなかったからだ。AVDRRが明白な形のリン酸塩が消耗していることであるかどうかを決定するために、Econs等。( 1998 ) 冒されたメンバーにおいてPHEX突然変異を求めました、同じ家系のうちで。エクソン16におけるleu-to-pro代用に帰着して、それらは、コドン555においてT-to-C推移を確認しました。冒された家族メンバーの臨床の評価は、いくらかがX染色体・連関性の低リン酸血症性くる病の古典的な特徴を示すことを示しました。それらの著者は、成人において進行性のボーイングを証明することができなかった。X染色体・連関性の低リン酸血症性くる病の臨床のスペクトル、及び、この家系の冒されたメンバーにおけるPHEX突然変異の存在のために、それらの著者は、そこのそれがわずか1つの形のX染色体・連関性優性のリン酸塩が消耗していることである、と結論を下しました。
.0008低リン酸血症、X染色体・連関性[ PHEX、A-G、NT-429 ]
X染色体・連関性の低リン酸血症、及び、先天性の腎臓の低形成症のインドの亜大陸からの女性の患者において、Dixon等。( 1998 ) 5‐首位の翻訳されない領域のコドン-429のA-to-G推移をSSCPで確認しました。A-to-G推移は、疾患によって共同で分かれることを発見され、そして、調査された247対立遺伝子に不在でした。Dixon等。A-to-G推移が親切な多形でありそうにない、しかし、組織‐特効性の調節タンパク質のようなribosomalな、そして他の翻訳因子のための義務的な場所の変化につながるかもしれない有意の突然変異でありそうであることを ( 1998 ) 提案しました。