*306900 B型血友病;HEMB

クリスマス病
因子IX不足
クリスマス因子;PTC
含まれる凝固因子IX ;含まれるF9
含まれる因子IX

テキスト
Aggeler等。( 1952 ) 以前に示されない凝固因子 ( それらの著者がクリスマス因子 ( PTC ) と指定した ) の不足がであるように思われた血友病‐ライクな異常によって16歳の白人の男性を描写しました。それらは、`血友病'のいくらかのケースからの血が血友病in vitroの他の場合に凝固欠陥を是正することが可能であることを示すレポートを引用しました。それらは、それらのケースがPTC欠乏症、及び、真の血友病の混合物であったことを意味するとしてこれを解釈しました。それらは、更に` PTC欠乏症が遺伝性の...であるか否かに拘らず、それが知られていない'ことを表明しました、Theは、質問します、持つ、ない、長く回答を待つために、ということ、Biggs等。他の患者、と同様に、 ( 1952 ) 12月27日 ( クリスマス ) に、英国医学会会報の問題は、この異常を持ったクリスマスという名の5歳の少年を報告しました。それらのうちのいくらかが異常のために典型的なX染色体・連関性系統パターンを示す家族から来た ) 。Biggs等。( 1952 ) 次の方法で家族性の名祖を守りました:患者の後の臨床の異常のネーミングは、ジョナサン・ハッチンソン卿によって導入され、そして、serologicalな研究から今熟知しています;それには、仮説の含意がそうではない利点があります、付けられます、に、そのようなname'
クリスマス病は、因子IX ( 血漿thromboplasticな成分 ) における遺伝性の欠陥の結果です。連鎖研究は、1960年代初頭hemophilias Aの原因となる遺伝子、及び、Bが対立遺伝子のではないことを示唆しました;血友病Aは、きつく色盲 ( 後で見る ) と連結されることを発見されました、一方、B型血友病は、明らかに色盲と連結されませんでした。ブラックバーン等。( 1962 ) クリスマス病 ( PTC欠乏症 ) 、及び、`主要な'血管性の異常によって2人の無関係の少女を描写しました。双方の場合において、家族の全ての他のメンバーは、正常でした。これは、Willebrand疾患におけるAHG、及び、血管性の欠陥の結合に匹敵する状況であるかもしれません。遺伝のX染色体・連関性のパターンの第VII因子不足を持つ因子IXの結合は、いくらかの労働者 ( 例えば、Nour-Eldin、及び、ウィルキンソン、1959年 ) によって述べられました。しかしながら、Verstraete等。( 1962 ) 全ての発見された第VII因子不足は、クリスマス病で4人の家族の男性に影響を及ぼし、そして、それが一貫した二次性の現象であることを示唆しました。後の見解によって、結合された欠陥のための個別の突然変異は、仮定する必要がありません。Hougie、及び、Twomey ( 1967年 ) は、長期のプロトロンビン時間の存在によって通常のフォームと異なるB型血友病の変異株を定義しました。それらは、この場合形成された因子IXの構造上異常な、そして無活動のフォームが第VII因子、及び、動物脳の間の垂直抗力の阻害物質の働きをするという証拠を提示しました。家族姓のイニシアルの後で、それらは、変異株を血友病B ( M ) と呼びました。B型血友病ケースの少数のみが、このタイプです。ロバーツ等。( 1968 ) 患者の血友病B. About 90%における同じく示された異質性は、活動を凝固させるPTCの減少と比例する活動を減少したPTC-inhibitor-neutralizingに示しました。これらは、交さ反応物質‐陰性の突然変異体と解釈されました。患者の約10%は、十分に効果的なPTC-inhibitor-neutralizing活動を示しました。これらは、交さ反応物質‐陽性の突然変異体と解釈されました。Lascari等。( 1969 ) XX核型を持った冒された男性、5%の因子IXレベル、及び、関節血症の娘を描写しました。母における因子IXレベルは、100%でした。その少女は、現われている異型接合体であると考えられていました。不運なX染色体不活性化は、仮定されました。Denson等。( 1968 ) 生物学上おそらく同じであったものを示しました、免疫学の方法による効果がない分子。不運なX染色体不活性化は、クリスマス病遺伝子のためにおそらく異型接合冒された少女において仮定されました。ジョージ等。( 1971 ) クリスマス病の4つのメンバーの3が阻害物質をどちらに発展させたかにおいて家族であると報告されて、IXを因数分解します。その阻害物質は、活性化された形の因子IX ( IXA ) に向けられたIgG抗体でした。阻害物質なしでは冒された家族メンバーに免疫学的に検出可能な因子IX‐ライクな材料がありませんでした。これは、前の仮定 ( 因子IXへの阻害物質が因子IX抗原を欠くクリスマス病で患者においてのみ発展させる ) と一致しています。家族 ( 因子IX抗原を持たなかった ) の第4のメンバーは、数回輸血されました。しかし、抗体を因子IXに発達させるために、失望させられました。因子IXへの阻害物質は、第8因子と比べるとまれに発展します。これは、素因があるかもしれないことを提案し、そして、この家族における研究は、家族性の素因を示唆します ( 他のものが増加した家族性の発生率に注目しなかったが ) 。Axelrod等。( 1990 ) 示されて、イヌの因子IX相補的DNAを含む組換え体レトロウイルスによってtransducedされる血友病の犬からのその主要な皮膚線維芽細胞が高いレベルの生物学上活性のイヌの因子IXをメディアに隠しました。

Brinkhous等。犬においてhemophilias A、及び、Bのための座がおそらく50であることを ( 1973 ) 示されて、離れてユニット以上をマップします。2座の間の遺伝距離は、おそらく人におけるも50地図単位です。因子IXと、因子Xの両方は、L ( 光 ) 、及び、H ( 重い ) 鎖と言われる2つのポリペプチド鎖から成ります。このように、2つの非対立遺伝子の形のB型血友病、または、因子IX不足は、存在するかもしれません。Hチェーンは、膵臓のトリプシンのポリペプチド鎖との構造上の類似点を持ちます。L鎖は、電子対を共有する‐に1つのジスルフィド結合 ( Fujikawa等、1974年 ) によるHチェーンと連結されます。Spinelli等。( 1976 ) 血友病B. Family調査を持つ女性において1つのX染色体の短いアームの欠失を観察しました、陰性でした。Hashimi等。( 1978 ) クリスマス病で少女であると報告されます。彼女の父は、影響を受け、そして、彼女の両親は、従兄弟 ( 姉妹の子孫 ) でした。それらは、尤もらしい同型接合性の同様の例を参照しました。Wadelius等。( 1993 ) 父が重いB型血友病にかかっていた、そして、約1%の因子IX活動を彼女自身持っていたB型血友病で女性のケースを報告しました。染色体異常は、検出されず、そして、DNA分析は、欠失の適応、または、F9遺伝子におけるTaqI卵割部位の突然変異を与えませんでした。座DXS255のメチル化パターンの分析は、この患者におけるB型血友病の表現が非任意のX不活性化によって引き起こされることを示しました。

Bertina、及び、Veltkamp ( 1978年 ) は、33 B型血友病患者 ( 11の独立した系統において ) の間で血友病B+の14のケースを発見しました。様々な基準を使って、それらは、少なくとも7の異なる因子IX変異株が11人の家族に存在すると結論を下しました。ビタミンK‐依存の凝固因子の変異株上の社説において、Bertina等。( 1979 ) 表明されて、第II因子のその9の欠陥のある変異株、因子Xの5変異株、及び、因子IXの多くの変異株 ( 約180系統 ) が確認されました。第VII因子 ( Padua ) の少なくとも1変異株は、同じく知られています。因子IX遺伝子クローン ( Kurachi、及び、Davie、1982年 ) の有用性は、in situハイブリダイゼーションによって位置するためにツールを供給します。

Giannelli等。( 1983 ) 抗体の進行によるクリスマス病の場合に因子IX遺伝子の欠失を示しました。英国において、抗体は、全てのケースの約1%、及び、簡素なケースの約2.5%で成長します。それらは、その異常がクリスマス病より頻繁であるので、欠失が古典的血友病の更に多くの場合に発見されるであろうと予測し、そして、抗体は、更に高い割合の古典的な血友病場合の置換療法によって成長します。それらの表明によれば、クリスマス病の798のケースは、英国で知られていた ( 30,000人の男性における1の頻度と一致して ) 。Peake等。( 1984 ) 因子IX遺伝子の様々な部分のために特効性の4つのgenomicな遺伝子調査による厳しい因子IX不足によって患者のDNAを研究しました。少なくとも部分的遺伝子欠失を示して、全ては、芳しくない結果を与えました。遺伝子欠失は、チェン等によって同じく述べられました。( 1985 ) 。Camerino等。( 1983 ) 近い連鎖を脆いX/mental遅延症候群 ( 309550 ) ( 17非組換え体0組換え体;シータ= 0.0のlod = 5.12 ) に示すために因子IX遺伝子プローブを使いました。チャンス等。F9遺伝子を齧歯類‐人体細胞雑種における、そして、中期調整 ( in situハイブリダイゼーションによって ) におけるXq27-qterに割り当てるために、 ( 1983 ) ヒューマン・ファクタIXのためにクローン化された相補的DNAプローブを使いました。F9は、X染色体の破片、Xq27-Xqter ( F9がHPRTに中心から遠いということを提案する雑種細胞におけるHPRT活動なしと関連していた ) にありました。合計に関して、その証拠は、F9がXq27バンドにあることを示すように思われます。

Giannelli等。( 1984 ) genomicなプローブ含むことを使いました、クリスマス病の3人の家族の研究におけるTaqI多形。それらは、その多形が遺伝的カウンセリングと、出生前診断の両方において有益であるべきであると結論を下しました。母は、保因者として最初の突然変異体、及び、姉妹であると確認されました。真核性のDNAにおいて、高い割合のCpG 2‐ヌクレオチドは、5‐メチルシトシンを与えるために、シトシン残基でメチル化されます。それらの認識配列の中にCpGを含む多くの制限酵素と同様に、HhaIは、シトシン残基がメチル化されるそれらの部位で割れないでしょう。PCR技術は、少量のスタート鋳型から多量の最近合成されたメチル化されないDNAの生産を許すことによってこの制限を克服します。Winship等。( 1989 ) 多形HhaI部位を検出するための中古のPCRは、8 kb 3‐全盛期をF9遺伝子に設置し、そして、女性の主題のほとんど半分がこの部位に異型接合であると予測され得ると見積りました。この標識の使用は、B型血友病の保因状態が診断され得る人の割合を増加します。( グレイ ( 1989年 ) は、2‐ヌクレオシドモノ‐リン酸塩部分CpGが適切にcytidylylguanosineと言われるべきであることを指摘しました。彼は、Winship等によって紙のタイトルのために注意をこれに向けました。( 1989 ) 、これらをシトシンphosphoguanidine 2‐ヌクレオチドと言った。更に、タイトル、要約、及び、品物の導入において、phosphoguanidineは、つづられた'phosphoguanadine.' Itがそれらの著者がその原形において原稿の至る所の標準の省略CpGを使ったから、それらの間違いがジャーナルの編集部員によってされたWinship ( 1989年 ) によって応答におけるレターから現れることでした。そのエディターは、紙のタイトルが解釈されるべきであったことを示しました:deoxy ( cytidylyl-3-prime、5-prime-guanosine ) dinucleotides ( CpG ) and diagnosis of haemophilia B carriers . ) チェンet alの多形の検出。( 1991 ) B型血友病の患者のシリーズにおいて発見された51の代用のそれであると考えられて、23 ( 45% ) がCpG 2‐ヌクレオチドの中の11の部位のC-to-T、または、G-to-A推移として発生しました。1を超える家族には、CpG突然変異の6のために同じ欠陥がありました。これらの部位の4で、大部分の患者は、明白な突然変異と互換性がある異なるハプロタイプを持っていました。非‐CpG突然変異は、1を超える家族におけるわずか1つの突然変異を持つ暗号づけ領域の至る所で発生しました。1つの例外は、全てが共有した7人の家族において発見されたile397-to-thr突然変異でした、共通の祖先を推薦する珍しいハプロタイプ。( 306900.0069を見ます。 )

相補的DNAを用いて、人間の‐マウス雑種細胞、Camerino等の研究において精査します。( 1984 ) Xq26-q27にHEMBをマップしました。更に、それらは、TaqI多形を約0.71、及び、0.29の対立遺伝子の頻度と同一視しました。RFLPsと共に人間のXの地図を作る際、Drayna等。( 1984 ) Xp22からXqterまでの遺伝距離が少なくとも215の組換えユニットであると結論を下しました。因子IXは、HPRTから末端にかけて約15の組換えユニットです。in situハイブリダイゼーション、そして、人間のX、Boyd等の様々な異常を持つ齧歯類‐人間の体性の細胞雑種の研究によって。( 1984 ) 因子IX座をXq26-qterに割り当てました。遺伝子のクローン化されたDNA塩基配列は、これらの研究に使われました。ウシの因子IX、Jagadeeswaran等のペプチド配列に基づきます。人間の肝臓相補的DNA図書館をスクリーニングするために、 ( 1984 ) 17-basepairオリゴヌクレオチドプローブを合成しました。それらは、遺伝子の新結合によるクローンを917‐ヌクレオチド挿入 ( その配列がヒューマン・ファクタIXのコーディング領域の70%と一致した ) と同一視しました。このF9相補的DNAは、単相ゲノムが遺伝子の1つのコピーを含むことを確認するのと同様に、制限エンドヌクレアーゼ消化された多形を精査するために使われました。その相補的DNAは、Xq26-qter領域にF9をマップするために同じく使われました。in situハイブリダイゼーションによって、Purrello等。血友病A、及び、B型血友病のための座がX染色体脆弱部の側面に位置することを ( 1985 ) 示しました。それらの著者は、B型血友病が少なくとも2 G6PD集まりの座と自由に再び‐結合するという知識と結合されたこの発見が脆いX部位が発生する染色体区分が通常高い成熟分裂の組換え ( Szabo等、1984年 ) の領域であるというSiniscalco仮説をサポートすると考えました。脆弱X症候群 ( 309550 ) 、フォルスター‐ギブソン等のある3人の家族の研究に因子IXの遺伝子内のRFLPsを使うこと。( 1985 ) 9つの減数分裂において最低4組換えを建設します。シータ0.20の2.75の最大のlodスコアは、見積られました。

因子IXは、無活動のチモーゲンとして循環します ( その`活性化ペプチド'のたんぱく分解性のリリースが活性のセリンプロテアーゼ ( Davie、及び、Fujikawa、1975年 ) の形態をとることを可能にするまで ) 。血液凝固カスケードのその役割は、カルシウム、膜リン脂質、及び、第8因子との相互作用によって因子Xを活性化することです。因子IX ( Chapel丘 ) B型血友病のCRM+変異株は、残基145のarg-to-his変化に起因します。それは、活性化部位、Noyes et al. , 1983、のうちの1つで卵割を妨げる。もう一方の卵割部位に影響を及ぼす変化は、変異株因子IX ( Deventer ) ( Bertina、及び、バンder Linden、1982年 ) に関連していると考えられています。

Barrai等。( 1985 ) 血友病A、B型血友病、または、未知のタイプの血友病によって1,485人の家族を分析しました。散発性のケースの割合は、2つのタイプの血友病のための0.166、及び、0.078 ( 各々 ) であると見積られました。B型血友病ケースの母の誕生の母方の祖父の年齢は、適切なコントロールのそれより高かった。それらは、精子における突然変異率における差異、及び、血友病A. Inのための卵がMalmo、スウェーデン、Kling等の45 B型血友病患者の家族の研究であると分からないでしょう。( 1992 ) 発見されて、24がシングルのみ持っていたことが、メンバーを冒しました;これらの24のケースの13において、上昇する親類は、研究のために時間がありました。遺伝子欠陥の検出は、これらの13のケースの3における発端者にde novoであるために、突然変異を示し、そして、残っている10における保因者母から継承しました。全ての10保因者母は、de novo突然変異を持つと示されました ( 患者の祖父がphenotypicallyに、かつ、または、hematologicallyに正常で、そして、それらの祖母が非保因者であったので ) 。10のケースの6において、RFLPパターンは、突然変異体X染色体の起源に関しては有益で、そして、全てのケースにおいて、その突然変異は、父の起源でした。新しい保因者女性の誕生の父の平均年齢は、41.5年でした。このように、データは、女性におけるよりHEMB突然変異、及び、男性における更に高い突然変異率における父の年齢効果をサポートします。Ketterling等。( 1993 ) 43人の家族において突然変異の生殖系起源を分析しました;25において、それは、女性の生殖系において発生し、そして、18において、それは、男性の生殖系において発生しました。女性における生殖系起源の過剰は、女性の生殖系においてbasepairにつき全体の過剰突然変異率を意味しません。なぜなら、母、及び、母体の祖父母が分析されるとき、女性、4:1におけるX染色体の過剰が女性の起源を支持してデータを斜めにするからだ。ベイズの解析は、このバイアスのために訂正し、そして、25:18比率が男性において突然変異の優勢を実際に表すことを示します。F9遺伝子 ( Koeberl等、1990年 ) において突然変異の36%を占めると算定された2‐ヌクレオチドCpGの推移は、突然変異、11:1の最も顕著な男性の優勢を示しました。この発見は、CpG 2‐ヌクレオチドのメチル化が減少することを提案する前のデータに匹敵する、もしくは、女性の生殖系 ( Driscoll、及び、Migeon、1990年 ) にないです。男性の胚胞における複製の数の増加よりむしろこれは、おそらく男性の過剰の原因となります。( 、例えば、年齢までに、28年、Ketterlingにおける概念の平均年齢等。( 1993 ) 研究します、男性の胚胞、持つ、更に15倍に経験されます、Vogel、そして、Motulsky ( 1986 ) ) に基づいた女性のより分割胚胞、CpG 2‐ヌクレオチドのメチル化は、突然変異の内因性の機構 ( 5‐メチル基を含むシトシンに脱アミノ製品の不十分な修復に起因する ) を構成します。

厳しく影響を受けた抗原‐陰性の ( 交さ反応物質‐陰性の ) 患者において、Rees等。( 1985 ) ドナーの中で絶対GTをTTに変える点突然変異であると考えられて、エクソンfの接合を接合します。これは、beta-zero-thalassemiaに通じるスプライス部位において点突然変異に匹敵します。

コナー等。( 1985 ) 、トータルによって、確認は、スコットランド ( 流行= 1/26,870男性 ) の西においてB型血友病の28人の家族を見い出しました。26の生きている絶対保因者のうちで、42%は、因子IX genomicなプローブによって認識されたTaqI多形のために異型接合でした。連鎖不平衡は、スコットランドの西におけるこのRFLP、及び、B型血友病のために明白でした。この意外な発見は、いくらかのこれらの家族が関係があるであろうことを示唆しました。

Vianna-Morgante等。( 1986 ) 冒された親類を持たなかったB型血友病の少女においてde novo t ( X ; 1 ) ( q27 ; q23 ) を観察しました。ケースの十分な記載において、Krepischi-Santos等。トランス‐設置されたXが優先的に活性であり、そして、DXS255座のそのメチル化分析が活性のものである父の対立遺伝子によって斜めにされたX不活性化を裏付けたことを ( 2001 ) 表明しました。分子の分析は、少なくともF9遺伝子の一部の欠失を示しました。

Nisen等。( 1986 ) 核型46を持つ少女、X、del ( X ) q27でB型血友病を述べました。それらは、欠失を持つX染色体が全ての小室で不活発にされることを示しました。母の一卵性双生児姉妹には、The発端者が欠いていた厳しい血友病B.によって息子がいました、それを示す父の第8因子遺伝子、欠失、持つ、父のX染色体において発生しました、そして、第8因子座を含みました。しかしながら、母体のものと、父の因子IX座の両方は、存在しました。その解釈は、Nisen等によって適用されました。( 1986 ) 全ての小室の削除された父らしく得られたX染色体の不活性化がその発端者が彼女の母から継承したB型血友病遺伝子の表現に機会を提供したことでした。

マシューズ等。( 1987 ) 2人の兄弟 ( 反‐因子IX抗体を生産した ) を含む9 B型血友病患者においてサザーンブロット分析をしました。2は、因子IX遺伝子のトータルの欠失を持つと示されました。それらの兄弟は、2の個別の欠失を包含するHEMBのおそらく同じ複合的な再編成を持つと示されました。5人の他の患者は、構造上完全な因子IX遺伝子を持っていました。マシューズ等。( 1987 ) それであると判断されて。一方、大きな構造上のHEMB欠陥は、患者に抗体の発生の素因を与えます。その現象が遺伝子の他の欠陥と関連していることができます。高い力価で阻害物質を発展させた厳しい因子IX不足を持つ患者において、Hassan等。( 1985 ) 約33 F9座のkbの欠失を観察しました。Vidaud等。( 1986 ) 、F9遺伝子の遺伝子内の病巣を同じく確認しました。それらは、遺伝子をF-IX ( Strasbourg ) と言いました。

5において、家系は、詳細、Poon等において研究しました。( 1987 ) 危機にさらされている全ての11人の女性の保因者状態を決定することができました;出生前診断は、確認された6保因者の各々の子孫に提供されるでしょう。グリーン等。( 1988 ) 男性、及び、彼の血友病のおじ ( 阻害物質を因子IXに発展させた ) における、そして、発端者の母におけるF9遺伝子を分析しました。部分的欠失は、ロンドン‐1と呼ばれたこの突然変異変化のベースと評されました。それらの調査結果は、その欠失が違法の ( 非相同の ) 組換えによって起こったことを示唆しました。テイラー等。( 1988 ) 因子IX遺伝子 ( 遺伝子の少なくとも80 kb 3‐全盛期を拡張した ) の完全な欠失を示しました。循環における検出可能な因子IX蛋白質なしで、この家族における表現型は、厳しい因子IX不足のそれでした。遺伝子のトータルの欠失にもかかわらず、その患者は、因子IXに抗体を持っていませんでした。エクソン4への新しいTaqI変異株多形5‐全盛期は、この家族において同じく示されました。更に、因子IX座、及び、DXS99の匿名の区分の間の連鎖解析は、2座の間で最初に記録された組換え出来事を示しました。マシューズ等。( 1988 ) Peake等によって元来報告された家族について論じました。( 1984 ) 最小規模114 kbのX染色体欠失を持つとして、それは、全体のF9遺伝子を含みました。プローブの側面に位置する更なる3‐全盛期の単離によって、それらは、F9遺伝子の最初までのポジション145 kb 3‐全盛期まで欠失の3‐首位のbreakpointを設置しました。breakpointで検出された異常な接合破片は、保因者の検出に使われました。Siguret等。( 1988 ) CGA ( アルギニン ) を配列のためにPCR増幅されたDNAを使うF9遺伝子の触媒の領域 ( エクソンh ) におけるUGA ( 止まる ) 突然変異に示しました。Wadelius等。( 1988 ) 発見されて、1人の家族において3人の冒された男性におけるF9遺伝子の欠失に及びます。それらは、ネイティブの因子IXに対して抗体を持っていませんでした。患者 ( いとこであった ) のうちの2人は、同じ母体のHLAハプロタイプを継承しました ( MHC座に位置する免疫性のgene ( s ) が因子IXに対して抗体の発生にとって重要であるかもしれないことを提案して ) 。Mandalaki等。( 1986 ) ギリシアで広い家族であると報告されて、それは、B型血友病Leydenを持つと考えられていました。因子IX ( Kawachinagano ) は、重いB型血友病 ( 検出可能な凝固活動なし以外の正常な因子IX抗原の46%を持った ) の患者において初めに認識された突然変異体因子IX蛋白質です。この突然変異体因子IXは、カルシウムイオンのある所での因子XIaによって活性化されません。

Koeberl等。22人の血友病患者からの因子IX遺伝子の8つの地域で直接的なgenomicな配列を行うために、 ( 1989 ) 写し配列によってゲノム増幅の方法を使いました。それらは、2‐ヌクレオチドCpGで突然変異の高いレートを求めました。CpGの推移は、明白な突然変異の31% ( 16のうち5 ) 、そして、単独ベース変化の38% ( 13のうち5 ) の原因となりました。クーパー、及び、Krawczak ( 1990年 ) は、1つのbasepair代用 ( 人間の遺伝病を引き起こし、そして、32%がCG-to-TG、または、CG-to-CA推移であるということが分かった ) の広い調査を行いました――頻度以上の12倍の増加は、任意の予測から予測しました。それらは、人間の遺伝病を引き起こす領域をコード化する遺伝子の中で突然変異の場所を予測するように設計されているコンピュータモデル ( MUTPRED ) を提示しました。そのモデルは、様々な人間の常染色体の、優性、そしてX染色体・連関性の退行のコンディションと関連していた疾患流行、かつ、または、突然変異率の順位を首尾よく予測しました。F9遺伝子のために予測された突然変異‐的なスペクトルは、血友病B.クーパーをもたらす点突然変異のために観察されたそれと密接に類似し、そして、エドモンドSpenserから引用されたKrawczak ( 1990年 ) は、Faerie Queene ( c. 1609 ) です:それらにおける...突然変異性、多くの人に、dothは、彼女のcruell cruell枝変りをプレイします、腐敗です、配列、Bottema等によって進められたPCRのBy使用。( 1989 ) 研究された全ての14 B型血友病場合に突然変異を確認することができました。落ちこぼれの恐れのある女性の親類における異型接合性のための分析がそれから行われました、配列によるどちらでも、適切な領域、〜もしくは、変更された制限部位の検出によって。それらは、その突然変異が家族のうちの約2分の1における変更された制限部位と関連しているであろうと見積りました。Koeberl等。( 1990 ) RFLP‐ベースの保因者検出を写し配列 ( GAWTS ) によってgenomicな増幅を包含する直接教授法と比較しました。それらがRFLPアプローチが`多発性レベルの不確実性に苦しむ'ことを指摘したということが、Theyは分かりました、その22、落ちこぼれの恐れのある女性は、直接的テストによって診断されました、一方、わずか11人の女性は、標準のRFLP分析によって診断されるでしょう。自然突然変異の性質を研究するために、Koeberl等。60人の連続した無関係の血友病患者におけるF9遺伝子における有り得る機能的な意味の ( 1990 ) のsequenc‐された8つの領域 ( 計2.46 kb ) 。疾患を引き起こす突然変異の、そして、知識からのパターンから、の、発展的に保存されます、アミノ酸、それら、突然変異の基本型を復元しました、そして、世代につきbasepairにつき突然変異率を計算しました、のために、27 x 10 ( -10 ) としての推移 ( G-A、または、C-T変化 ) 、転換 ( A-T、A-C、G-T、または、G-C変化 ) 4.1 x 10 ( -10 ) として、そして、32 x 10 ( -10 ) のトータルの突然変異率のための0.9 x 10 ( -10 ) としての欠失。挿入は、このサンプルにおいて観察されませんでした。非‐CpGヌクレオチドの推移の割合は、1塩基置換が別のものと同じくらい有り得たならば、予期されたそれ上で7倍に引き上げられました;2‐ヌクレオチドCpGで、推移は、他の部位の推移と比較して24倍に増加することを発見されました。自然突然変異のパターンは、データが確認バイアスのために訂正されたとき、大腸菌において観察されたそれと類似しました。推定上的にスプライシングに影響を及ぼす突然変異は、突然変異の少なくとも13%を占めました ( 8つのエクソンへの遺伝子の分割が生物にかかる有意の遺伝的コストを表すことを示して ) 。ミスセンス変異が発生した全ては、発展的にアミノ酸を保存しました。Bottema等。( 1990 ) アジア人 ( たいてい、韓国人 ) においてそれであると考えられて、白色人種と同様に、推移が因子IX突然変異の間で支配します ( 転換、及び、microdeletions/挿入を従えていて ) 。ミスセンス変異は、evolutionarily保存されたアミノ酸で発生します。前のデータと結合されたそれらのデータに基づいて、それらは、保存されなくアミノ酸で発生し得るミスセンス変異のせいぜいしか3分の2が血友病B. Bottema等を引き起こさないと結論を下しました。( 1991 ) B型血友病に帰着するF9遺伝子において95の独立したミスセンス変異を確認しました;これらの94は、発展的にほ乳類の因子IX配列に保存されるアミノ酸で発生しました。それらは、B型血友病を引き起こすミスセンス変異の見込みがその残基が因子のIX‐関連の蛋白質分解酵素に同じく保存されるかどうかによって決まることを指摘しました:第VII因子、因子X、及び、蛋白質C. Theyは、全ての関連の蛋白質分解酵素における因子IXに保存される残基における大部分の可能なミスセンス変異が疾患を引き起こすであろうということが分かりました、一方、関連の蛋白質分解酵素に保存されないミスセンス変異は、あまり6倍ではありません、原因疾患に有り得る。保存されなく残基のミスセンス変異は、疾患を引き起こすために、多分あまり33倍ではありません。それらは、因子IXにおける多数の残基がスペーサーであると結論を下しました;すなわち、主鎖は、おそらくレジスタに他のアミノ酸相互作用を保持するために必要です。しかし、側鎖の性質は、重要でないです。Bottema等。( 1991 ) CpG 2‐ヌクレオチドの転換が高められるということが分かりました、見積られます、他の転換と比較して7.7‐折りたためます。一方、非‐CpG 2‐ヌクレオチドの突然変異率は、比較的一定です。それらは、CpG転換の高いレートがF9遺伝子が約40%のG+C内容を持っているという事実の原因となることを提案しました。Bottema等。( 1993 ) CpG 2‐ヌクレオチドの突然変異に関するアップデートされた見積りを提出しました、F9遺伝子。独立した推移 ( それらがB型血友病で290人の家族の連続したサンプルにおいて輪郭を描いた ) のうちで、42%は、CpG部位で発生しました。総合的に、CpG突然変異は、点突然変異の36%、及び、それらのサンプルにおける全ての突然変異の30%を表しました。頻繁な突然変異を持つCpG部位の突然変異のための観察された20倍の増進が反射したことを、それらは提案しました、十分に、もしくは、たいていメチル化された部位の状況。127人の白色人種、及び、44人の非コーカサス地方の患者におけるB型血友病に帰着する独立した突然変異のパターンの研究において、Gostout等。( 1993 ) 内因性のプロセスの優勢か明確に非コーカサス地方の状態、または、非西洋の生活様式と関連していた突然変異原被曝よりむしろ一般の突然変異原被曝のいずれかを提案する差異を発見しないでしょう。

B型血友病の患者におけるF9遺伝子の727の独立した突然変異 ( 0.28% ) の、Li等。わずか2つの生殖系retrotransposition突然変異は、 ( 2001 ) 以下のに気付きました。以前に活性と知られていない短い散在させられたエレメントのAlu家族から発するエクソンhにおける279-bp挿入、及び、母体の祖母で発するLINE1エレメントのエクソンeにおける463-bp挿入。それらの著者は表明した。F9における最近の生殖系突然変異のレートがゲノムの典型であるならば、retrotransposition出来事は、17人の出生児毎において約1のゲノムにおけるどこかで発生すると算定されると。他のものの分析は、retrotransposition頻度を見積り、そして、全体の突然変異率は、retrotranspositionの現実のレートが全ての2.4における1 〜 28の正常出産毎における1のレンジにありそうであることを示唆しました。Kazazian ( 1999年 ) は、860の遺伝子を包含するretrotransposition出来事の頻度を分析しました。X染色体・連関性、そして厳しい常染色体の優性の異常 ( ここ150年間以内に発生したそうである ) において確認されたこれらの含まれたretrotranspositions、及び、それらの突然変異が発生したかもしれない常染色体の退行の異常、10,000以上の年、前に。

Ljung等。( 2001 ) スウェーデンでB型血友病の全ての77人の既知の家族を含むシリーズを調査しました。その異常は、29で10で穏やかな38で厳しかった、そして、穏やかでした。計51の異なる突然変異は、発見されました。突然変異、全てのC-to-T、もしくは、G-to-A推移のうちの10は、1 〜 6人の追加の家族において再発しました。F9遺伝子、Ljung等において7つの多形のハプロタイプ分析を使うこと。( 2001 ) 77人の家族が65の唯一の独立した突然変異を持ったということが分かりました。重い、もしくは、穏やかな血友病の48人の家族のうちで、23 ( 48% ) は、全シリーズにおける78 ( 40% ) の31人の家族と比較すると散発性のケースを持っていました。それらの23の散発性のケースのうちの5つは、de novo突然変異を導きました;母の23の11は、保因者であると証明されました;そして、残っている7人の家族において、carriershipを決定することは、可能ではありませんでした。重いB型血友病の48人の患者の間で、11 ( 23% ) は、阻害物質を開発し、そして、それらの全ては、欠失、または、ナンセンス突然変異を持っていました。このように、欠失/ナンセンス突然変異の結果の重いB型血友病の37 ( 30% ) 人の患者の11は、ミスセンス変異と共に11人の患者のうちのだれもないことと比較すると阻害物質を開発しました。

Ljung等。( 2001 ) 発見されて、男性対女性の突然変異率の比率が5:3であったということ、そして、全体の突然変異が世代につき配偶子につき評価されるということが5.4 x 10 ( -6 ) でした。

グリーン等。( 1991 ) Montandon等によって開発されたように、増幅ミスマッチ検出 ( AMD ) を行っているとき、分子の適切な部分のみが焦点を合わせられ得るように、ある人口における全てのB型血友病突然変異の同定によって保因者、及び、出生前診断を容易にするために戦略を提案しました。( 1989 ) 。Malmo Haemophilia CentreのB型血友病の家族の人口において、Montandon等。( 1992 ) 見積られて、全体の突然変異率が4.1 x 10 ( -6 ) であったということ、そして、男性対女性の特効性の突然変異の比率が評価されるということが11でした。13の他に類のないケースのうちの3つは、新しい突然変異を持っていました、一方、他の10には、新しい突然変異を持った母がいました。

Yao等。( 1991 ) 人間を含んだMoloneyマウスの白血病ウイルスに得られたレトロウイルスベクターを持つ感染したネズミの毛状の内皮細胞 ( CECs ) は、IX相補的DNAを因数分解します。それらは、構造物によって予測された4.4 kbの1つのRNA写し、及び、純化された血漿因子IXと同じである68 kDの組換え体因子IXが形成されるということが分かりました。CECsがposttranslationalな修正のために効率的機構を持っていることを論証して、作られた組換え体因子IXは、十分な凝固活動を示しました ( その生物学的活動に不可欠なガンマ‐カルボキシル化を含んで ) 。これらの結果は、多数の細胞、接近性、及び、循環している血との直接的な接触を含む内皮の他の特質に加えてCECsがB型血友病の体性遺伝子治療のために因子IXを生産する効率的な薬剤出産乗物として役立つことができることを示唆します。

わずかしか等。( 1992 ) 8 Mb ( 大部分のバンドXq26を含み、そして、遺伝的の10 〜 15 cMを表した ) の共同‐鬼ごっこに帰着する発生したオーバーラップしているイースト人工染色体 ( YACs ) は、位置します。その共同‐鬼ごっこは、HPRT ( 308000 ) 、そして、F9の調査を含みました。

Giannelli等。遺伝的カウンセリングのために全体の戦略をレイアウトするための著しい突然変異‐的な異質性を持つ遺伝病のモデルとしての ( 1992 ) の中古のB型血友病。それらは、国家のデータベースの構成 ( DNA異常に基づく診断、及び、遺伝的カウンセリングのために使われるであろう ) で始まりました。英国において、B型血友病でほんの少なくとも1,000人の患者がおり、そして、これらは、おそらく500から600人の家族まで得られました。それらは、一群の無関係の患者において突然変異の特性を示し、そして、スウェーデンの、そして英国のシリーズから調査された170人の患者のわずか1において、それらは、遺伝子の本質的地域で突然変異を発見することができなかった。このように、使われるスクリーニング手続きは、全てのタイプの突然変異を検出することが可能でした。表現型/遺伝子型相互関係によって、それらは、各々のそれらの突然変異に関係する予後の値の情報を生成しました。

グリーン等。( 1991 ) 血友病B. Sommerを引き起こす点突然変異等のリストを供給しました。( 1992 ) の穏やかで、重いB型血友病のそのミスセンス変異原因わずか59%、及び、それであると見積られて、これらの突然変異がほとんど常に ( 95% ) 独立した起源 ( すなわち、de novo突然変異 ) です。一方、ミスセンス変異は、実質的に軽い病気の全ての ( 97% ) 家族において発見され、そして、これらの ( 41% ) の少数のみが、独立した起源でした。Giannelli等。( 1993 ) 因子IXにおける欠陥があったB型血友病の806人の患者のデータベースにおける調査結果が分子のもので確認したオンであると報告されて、平らになります。計379の独立した突然変異は、示されました。そのリストは、234の異なるアミノ酸置換を含みました。13のプロモーター突然変異、ドナースプライス部位における18の突然変異、アクセプタースプライス部位における15の突然変異、及び、隠性のスプライス部位 ( エクソンの中のおそらく新しいスプライス部位 ) を造る4つの突然変異がありました。B型血友病 ( 203の独立した突然変異 ) の290人の家族からのDNAの分析において、Ketterling等。( 1994 ) 長さにおける12欠失20を超えるbpを創設します。これらのうちの11は、長く2 kbより多く、そして、1つは、1.1 kbでした。

Gerrard等。( 1993 ) 組換え体の人間のF9相補的DNAを欠陥のあるretroviralなベクターによる教養がある主要な人間のケラチノサイトに導入しました。組織培養において、transduc‐されたケラチノサイトは、活性因子IXを生物学上隠すことを発見され、そして、ヌードマウスへのこれらの細胞の移植の後では、ヒューマン・ファクタIXは、1週間のわずかな量における血流において検出されました。これの含意、のために、患者における治療の設計について、論じられました。バズビー帽等。選択可能な標識を含む因子IX、及び、プラスミドのために遺伝子を含むプラスミドを持つ ( 1985 ) のtransfect‐された赤ちゃんハムスター腎臓 ( BHK ) 細胞。それらの細胞は、これらの著者が本物の因子IXであると考えた材料を隠しました。培養細胞 ( 感染からの解放のために ) によって作られた因子IXの治療利点について、論じられました。

マウス、及び、血友病の犬における症状発現前の研究は、血液凝固因子IXを骨格筋にコード化するadenoに‐随伴したウィルス性 ( AAV ) ベクターの導入が血友病の表現型 ( ヘルツォーク等、1997年;ヘルツォーク等、1999年 ) を是正するのに十分なレベルの因子IXの継続的な表現に帰着することを示しました。ベクター‐関連の毒性の欠如を示すこれらのデータ、及び、追加の症状発現前の研究に基づいて、ケイ等。( 2000 ) 厳しい血友病B. The研究によって成人におけるヒューマン・ファクタIXを表すAAVベクターの筋肉注射の臨床試験を開始しました、服用量‐エスカレーションデザインを持ちました。安全、及び、遺伝子導入、及び、表現の最初の3人の患者における評価は、ベクター配列の生殖系伝達に関する証拠、または、因子IXに対する抑制性抗体の形成を示しませんでした。筋生検のPCR、及び、サザーンブロット分析によって、ケイ等。( 2000 ) ベクター配列が筋に存在し、そして、免疫組織化学によって因子IXの表現を示したということが分かりました。それらは、臨床の端点の僅かな変化を観察しました ( 因子IXのレベル、及び、因子IX蛋白質注入の頻度を循環させることを含んで ) 。ベクターの低い服用量の遺伝子発現に関する証拠は、動物データに関する服用量計算ベースが人間において治療レベルを達成する必要があるベクターの量を過大評価したかもしれないということ、そして、そのアプローチが重いB型血友病を更に穏やかな形の疾患に変えることの可能性を提供するということを示唆しました。

特にB型血友病における突然変異分析による彼の広い経験に基づいて、Sommer ( 1994年 ) は、生殖系突然変異の定速度のために発展の選択を媒介する際癌の役割に関する器用な仮説を提案しました。その仮説は、大部分の生殖系突然変異がCpG 2‐ヌクレオチドのDNAのメチル化のような内因性プロセスが原因であることを提案するデータに基づいていました。更に、環境、食餌、ライフスタイル、及び、職業被曝における差異にもかかわらず、因子IX突然変異のパターンは、世界中で人口において著しく類似しています。同じく、現代の人間の環境における多くの差異にもかかわらず、この150年間の間の2‐ヌクレオチド突然変異率におけるバイアスは、40%のG+C内容を作った古代のパターンと互換性があります。体細胞突然変異が早期の‐開始癌につながっていると推測することは、生殖系突然変異率と類似したレートで発生し、そして、生殖を妨害するこれらの癌は、生殖系突然変異率を上回るでしょう。いくらかは、癌が陰性の選択の敏感な調停者であることを指摘しました ( 発癌のために必要とされる多発性の突然変異が突然変異率の小さな増加の効果を増幅し得るので ) 。突然変異のあるレートは、発展の時間の間に適応に十分な変化を生み出すのに必要とされます。有性生殖、及び、組換えは、変化を高めるのに役立ちます。しかし、究極的に、新しい生殖系突然変異は、変異株対立遺伝子の失われた二次的なものを陰性の選択、遺伝的浮動、及び、人口ネックに補充するのに必要とされます。不幸にも、必要な突然変異率は、ひどい価格を持ちます。各有利な突然変異のために多くの不利なものがあるからだ。従って、最高の突然変異率は、単に適応のために必要とされる変化を維持するのに十分なレベルにあるべきです。陰性の選択のための機構は、突然変異率を抑制するのに必要とされます。癌は、その役割に役立つかもしれません。

Giannelli等。( 1996 ) 点突然変異、及び、短い ( 30未満のbp ) 追加、及び、欠失のそれらのB型血友病データベースの第6の版を示しました。1,380の忍耐強いエントリーは、それらの突然変異のヌクレオチド数によって命令されました。公表された突然変異への照会は、与えられ、そして、データを生成する検査室は、示されました。そのデータベースは、異なる諸国のためのコーディネーターが準備をした前年のリストをアップデートするリストからの中央コーディネーター ( Giannelli、及び、グリーン ) によってまとめられました。それらは発表した。全ての繰り返された突然変異を含むデータベースは、フロッピーディスク上の個々の国コーディネーターから利用可能でしょうと。

Giannelli等。( 1997 ) それらのデータベースの第7の版を示しました;1,535の忍耐強いエントリーは、それらの突然変異のヌクレオチド数によって命令されました。知られているとき、詳細は、因子IX活動、循環における因子IX抗原、阻害物質の存在、及び、突然変異の起源に関して伝えられました。

Soucie等。( 1998 ) 6つの米国の国家における血友病A、及び、B型血友病の頻度を研究しました:コロラド、ジョージア、ルイジアナ、マサチューセッツ、ニューヨーク、及び、オクラホマ。1994年の全ての6の州の血友病の年齢に合わせられた流行は、100,000人の男性 ( 10.5血友病A、及び、2.9 B型血友病 ) につき13.4のケースでした。系統/民族的特徴による流行は、アフリカ系アメリカ人、及び、ヒスパニックの男性の間の11.5%の間で100,000の白い11.0%につき13.2のケースでした。6つの監視国家から米国の人口までの年齢‐特効性の有病率の応用は、血友病Aの13,320のケースの概算の国家の人口、及び、血友病B. For ( 10年間の期間1982年〜 1991年、血友病Aの平均発生率、及び、6つの監視におけるBが5,032の生きた男性の誕生において1であると見積られたことを明示する ) の3,640のケースに帰着しました。

グリーン等。突然変異検出に基づく保因者、及び、出生前診断の提供のために使われるために、突然変異、及び、系統の国家の秘密のデータベースを組み立てるために、 ( 1999 ) 英国でB型血友病突然変異の人口‐ベースの研究を行ないました。これは、全体の突然変異率、男性の突然変異率、及び、世代につき配偶子につき獲得された血友病B. The値のための女性の突然変異率の直接的な見積りを許し、そして、95%信頼間隔は、全体の突然変異率のための7.73 ( 6.29-9.12 ) x 10 ( -6 ) でした;男性の突然変異率のための18.8 ( 14.5-22.9 ) x 10 ( -6 ) ;そして、女性の突然変異率のための2.18 ( 1.44-3.16 ) x 10 ( -6 ) 。male-to-female突然変異率の比率は、8.64 ( 95% CI、5.46-14.5 ) でした。更に高い男性のレートは、男性におけるCpG部位推移の大して高いレートによって引き起こされませんでした。適当な家族においてB型血友病突然変異のための生殖腺のモザイク現象に関する証拠を検出する試みは、47の利用可能な機会において卵巣のモザイク現象の場合を全く検出しませんでした。これは、突然変異を第2の子供に送ることによる生殖腺のモザイクが0.062未満であるべきであるので、非保因者母の危険が現われていることを提案しました。

Giannelli等。( 1999 ) 同じく、特効性のタイプの突然変異の世代につきベースにつきレートであると見積られて、年々B型血友病のための全体の突然変異率のそれらの直接的な見積り、及び、それらと同様に、英国人口に存在する突然変異に関する情報を使うことが、B型血友病世界データベースにおいて報告しました。これらのレートは、次のとおりでした:CpG部位、9.7 x 10 ( -8 ) の推移;他の推移、7.3 x 10 ( -9 ) ;CpG部位、5.4 x 10 ( -9 ) の転換;他の転換、6.9 x 10 ( -9 ) ;そして、フレームシフト突然変異、3.2 x 10 ( -10 ) を引き起こす小さな欠失/挿入。

Ketterling等。( 1999 ) 59人の家族のベイズの解析によってF9遺伝子においてmale:femaleを突然変異の比率であると見積りました。全体の比率は、3.75と見積られました。各々、0.57への非‐CpG 2‐ヌクレオチド ( 各々 ) のG:C過渡期までのCpG、そして、A:Tの過渡期の6.65、及び、6.10、及び、microdeletions/microinsertions、及び、大きな欠失 ( 1を超えるkb ) のための0.42から、それは、突然変異のタイプによって異なりました。非‐CpG推移の2サブセットのための値は、異なりました ( G:CへのA:Tのための6.10、対A:TへのG:Cのための0.80 ) 。体性のモザイク現象は、白血球DNA ( 20における約1パートの概算の感受性 ) のgenomicな配列によって45人の`起源個人' ( 原因となる突然変異が視覚化された ) の11%で直接検出されました。5つの定義された体性のモザイクのうちの4つは、非‐CpG 2‐ヌクレオチドにA:T推移へのG:Cを持っていました ( この突然変異subtypeが一般に胚形成の初めに発生するかもしれないと暗示して ) 。概念の年齢は、41人の米国のコーカサス地方の家族 ( 起源親の年齢、及び、最初の保因者/血友病患者のための概念の年が利用可能であった ) のために分析されました。父の年齢効果に関する証拠は、理解されませんでした;しかしながら、進んだ母年齢効果は、観察された ( P = 0.03 ) 、そして、転換において特に顕著でした。これは、増加した母体の年齢が感染した突然変異の更に高いレートに帰着することを提案しました、一方、進んだ父の年齢と関連していた有糸分裂の複製の数の増加は、感染した突然変異のレートへの影響をほとんどまったく持っていません。

配列によって、完全なものは、異なる表現型、及び、出血性素因の家族歴なし、コスタ等によってB型血友病の2人の姉妹におけるIX遺伝子を因数分解します。( 2000 ) 一般の5‐全盛期であると考えられて、イントロン3 ( 306900.0107 ) における部位突然変異、及び、1人の姉妹における追加のミスセンス変異 ( I344T ; 306900.0108 ) を接合します。後半における機能障害の抗原の存在は、これらの突然変異がtransにあることを強く示唆しました。突然変異のいずれも、無症候性の親からの白血球DNAにおいて発見されませんでした。しかし、母は、共有されたスプライス部位突然変異のための体性のモザイクでした。スプライス部位突然変異のための母における体性のモザイク現象は、頬の、そしてuroepithelialな細胞の研究によって示されました。ミスセンス変異は、父の配偶子におけるde novo突然変異に起因したにちがいありません。複合した異型接合発端者は、穏やかなB型血友病の14歳の少女、血腫による積荷目録、関節血症、及び、鼻出血でした。姉妹は、珍しい血腫にのみなりました。

Liu等。( 2000 ) 中国本土からの66 B型血友病患者における生殖系突然変異のパターンが米国の白色人種、黒、及び、メキシコのヒスパニックにおいてそれと類似していたということが分かりました。偏在する突然変異原、または、多発性の突然変異原が突然変異の同じパターンを生み出すであろうという可能性の存在は、ありそうもないと考えられました;それらの調査結果は、内因性のプロセスが生殖系突然変異において支配する推論と互換性がありました。

Rusconi等。( 2002 ) 示されて、凝固因子IXaに対するそのたんぱく結合オリゴヌクレオチド ( aptamers ) が強力な抗凝固物質です。同じくそれらは、これらのaptamersに補足的なオリゴヌクレオチドが健全なボランティアからの、そして、ヘパリンに耐え得ない患者からの血漿におけるこれらの新しい抗凝固物質の活動を能率的に逆転することが可能である解毒剤として作用するであろうことを示しました。Rusconi等。( 2002 ) それらの戦略が発展途上の更に安全なregulatableのためにこのように道を開く薬品‐解毒剤ペアを合理的に設計するために一般化可能であったと結論を下しました、治療学。




動物モデル
クション、等。( 1987 ) 全ての自然の伝令RNA配列を含む等身大のヒューマン・ファクタIX相補的DNA、プラス、イントロン配列の側面に位置するいくらかがメタロチオネインプロモーターと結合したトンスジェニックマウスに導入されます。このDNAクローンは、受精卵の前核にマイクロ‐注射されました。トンスジェニックマウスは、高いレベルの伝令RNA、ガンマ‐carboxylated、及び、glycosylat‐された蛋白質、及び、正常ヒト血漿因子IXと区別できなかった生物学的な凝固活動を表しました。その研究は、非常に複合的な非相同の蛋白質をトンスジェニックマウスへ絞り出すことの可能性を示しました。それは、治療使用のための、更に、血友病B. Armentanoのための代替遺伝的治療等の調査のための移植遺伝子の家畜において多量にヒューマン・ファクタIXの生産のために土台を供給しました。因子IXを移すために、 ( 1990 ) 組換え体retroviralな因子を使いました、3週間の年老いたニュージーランドの白いウサギからの肝細胞への遺伝子。感染したセルは、正常ヒト血漿から得られた酵素と区別できなかったヒューマン・ファクタIXを生産しました。
ケイ等。( 1993 ) 直接的注入によってin vivo肝臓の遺伝子導入のために方法を開発しました、門脈管構造への組換え体retroviralなベクターのうちで、そして、それを示されます、その方法は、外因性の遺伝子の持続性の表現に帰着しました。適用をB型血友病の処置に決定するために、B型血友病犬モデルにおいて効力研究が行われました。イヌの因子IX相補的DNAが活発に直接冒された犬の肝細胞にtransducedされたとき、それらの動物は、構成要素的に5ヶ月を超える期間の間低いレベルのイヌの因子IXを表しました。凝固因子の持続性の表現は、時間を凝固させる全血の減少、及び、扱われた動物の部分トロンボプラスチン時間に帰着しました。

ワング等。( 1997 ) 因子IXをコード化する遺伝子が相同的組み換えによって崩壊したマウスを発生させました。nullizygousなマウスは、血漿において因子IX抗原がなかった。出血する異常と一致している、野生の‐タイプの、異型接合、そして同型接合のマウスのための因子IX凝固剤活動は、92、53、及び、活性化部分トロンボプラスチン時間分析における5% ( 各々 ) 未満でした。欠陥のあるマウス-/-における血漿因子IX活動は、adenoviralなベクターによって野生の‐タイプのマウスの因子IX遺伝子を紹介することによって回復しました。このように、これらの因子のIX‐欠陥のあるマウスは、テールの部分を切った後で広い出血を示された血友病B. The因子のIX‐欠陥のあるマウスの遺伝子治療研究のために有益な動物モデルを供給し、そして、その傷が焼かれない限り、ひどく出血しました。その上、正常なマウスと対照的に、それらは、外傷の後で膨れた肢、及び、広い出血性の病巣を示しました。雌の同型接合の-/-マウスは、合併症なしで誕生を与えました。

Schnieke等。( 1997 ) 人間を運ぶ作られた移植遺伝子の羊は、核移植によってIX遺伝子を因数分解します。羊の主要な胎児の線維芽細胞は、羊ミルクにおけるコード化された蛋白質の表現のために設計されたネオマイシン‐耐性のマーカー遺伝子 ( neo ) 、及び、人間の凝固因子IX genomicな構造物によってcotransfectedされました。enucleat‐された卵母細胞への核移植は、クローン化されたtransfectant線維芽細胞、または、ドナーとしてのネオマイシン‐耐性のある細胞の人口を用いて行われました。6匹の移植遺伝子のラムは、livebornでした:クローン化されたtransfectant細胞から作られる3は、因子IX、及び、neoトランス‐遺伝子を含みました、一方、クローン化されない人口から作られる3は、マーカー遺伝子のみ含みました。

因子IX不足のマウスのモデルは、Kundu等によって生まれました。( 1998 ) 血友病B. Knockoutマウスのために遺伝子治療戦略を開発することのベースとして、胎児の幹細胞を使うことは、B型血友病の明らかに忠実なモデルに帰着しました。

血液凝固キャパシティは、健全な個人における年齢によって増加します。人間の広い縦の分析によって、トンスジェニックマウス、Kurachi等においてIX遺伝子発現を因数分解します。( 1999 ) それらがAE5‐全盛期、及び、AE3‐全盛期と称した2つの本質的年齢の規定のエレメントを確認しました。これらのエレメントが必要とされ、そして、共に因子IX表現の正常な年齢調節に十分です。ヌクレオチド-770から-802までの間に設置されたAE5‐全盛期は、因子IXをコード化する遺伝子の5‐首位の上流の領域に存在するPEA3-relatedエレメントであり、そして、遺伝子の年齢‐安定した表現に関して責任があります。3‐首位の翻訳されない領域の中程に設置されたAE3‐全盛期は、伝令RNAレベルにおいて年齢に‐随伴した隆起の原因となります。協定した方法において、AE5‐全盛期、及び、AE3‐全盛期は、因子IX遺伝子発現の前進している年齢に‐随伴した増加の自然のパターンを要約します。

2つの明白な犬品種において、Gu等。( 1999 ) 発見されて、IX不足を因数分解します。1つの品種において、それらは、大きな欠失突然変異を確認しました ( エクソン6に伸びるF9遺伝子の全体の5‐首位の領域を測って ) 。第2の品種において、約5 kbの挿入は、エクソン8を崩壊させました。新しい停止コドンの導入に関して、その挿入は、正常なエクソン8スプライス部位へのドナー部位5‐全盛期、そして、アクセプター部位3‐全盛期の間の代替スプライシングと関連していました。

Yant等。( 2000 ) 裸のDNAを使う成人哺乳類のゲノムへの外来遺伝子の非相同の挿入のためにトランスポゾン技術の首尾よい使用を示しました。Yant等。` Sleeping beauty 'トランスポゼース ( 合成の転置要素の製品 ) がマウスゲノムへのトランスポゾンDNAを約5 〜 transfect‐されたマウス肝細胞の6%に能率的に挿入し得ることを ( 2000 ) 示しました。染色体転位は、B型血友病のマウスモデルにおいて治療であったレベルの人間の血液凝固因子IXの長期の表現 ( 5ヶ月を超える期間 ) に帰着しました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 B型血友病 ( LEYDENする ) [ F9、T-A、-20 ]
Veltkamp等。( 1970 ) 第1は、この変異株 ( 因子IX Leydenと呼ばれる ) ( 忍耐強い年齢として出血する素質の消失が特色である ) を示しました。これらの患者において、血漿因子IXレベルは、標準の1%より春機発動期以前に少ないです。しかし、春機発動期因子IXの後では、活動、及び、抗原レベルは、最高50 〜 60%に1:1比率で着実に上昇します。Briet等。( 1982 ) 1%以下からのIX:Cレベルにおいて増加による春機発動期の後で厳しいフォームを若い時にとった、しかし、送金したB型血友病の変異株を示しました、の、約50%に垂直な、の、正常な、考え抜かれているとき、際、年齢について、80年。3系統において、全ては、オランダ、著者確認された27人の冒された男性の東における小さな村までさかのぼりました。2おそらく関連のオランダの系統において、Reitsma等。( 1988 ) 発見されて、その患者がF9遺伝子のポジション-20で1つの点突然変異 ( T-to-A ) を持っていました。これは、B型血友病Leydenがプロモーター突然変異に起因するという仮説につながりました。それらの調査結果は、点突然変異が導くことができることを示唆しました、スイッチに、から、ステロイドホルモン‐依存の遺伝子発現に構成要素の。Reijnen等。-20プロモーター突然変異が肝細胞の核因子4 ( HNF-4 ) の束縛、転写因子のステロイドホルモンレセプター上科のメンバーを崩壊させることを ( 1992 ) 論証しました。同じく研究は、同じく ( 306900.0097 ) のG-to-C突然変異がHNF-4の束縛を崩壊させることを論証しました。ところが、HNF-4は、肝臓において野生の‐タイプのプロモーター配列をトランス‐活性化し、そして、非肝臓 ( 例えば、HeLa ) セルは、タイプし、それは、-20変化させられたプロモーターを限られた程度のみまでトランス‐動かし、そして、-26は、プロモーターを変化させました、ない、全てで。データは、HNF-4が正常な個人における主な要因統制要因IX表現であることを示唆しました。更に、血友病表現型の厳しさは、義務的なHNF-4、及び、トランス‐活性化の混乱の程度と関係があるように思われました;-26 G-to-C突然変異は、春機発動期の後で改善されなかった出血傾向を伴いました。
.0002 B型血友病 ( LEYDENする ) [ F9、G-A、-6 ]
Fahner等。( 1988 ) LeydenのB型血友病の原因としてヌクレオチド-6のG-to-A変化を発見しました、特徴を示す、すなわち、春機発動期の後で穏やかになる小児期の厳しい出血する異常。Hirosawa等。今までのところ分析された因子IX Leyden遺伝子に関して5人の家族全てが40 bpについて領域において突然変異を持っていることを ( 1990 ) 指摘しました、長さ、それら、Leyden‐詳細、または、LSと言われます、領域。約15-31%への因子IX遺伝子のLS領域表現の減少の3‐首位の半分のヌクレオチド-6、及び、欠失のなのと同様に、ヌクレオチド-20のベース変化、正常なコントロールのそれ、培養細胞 ( HepG2 ) 表現系において評価されたように。雄性物質は、突然変異体と、集中‐依存の方法における正常な因子IX遺伝子の両方のtranscriptionalな活動を著しく増加しました。Crossley等。( 1990 ) 、ポジション-6のG-to-A変化は、B型血友病Leydenの原因であると同じく確認しました。
.0003 B型血友病 ( LEYDENする ) [ F9、G-C、-6 ]
Attree等。( 1989 ) G-to-Cであると考えられて、ヌクレオチド-6で変わります。Vidaud等。( 1993 ) 同じポジション ( 306900.0002 ) でG-A推移をするよりポジション-6のG-C転換がはるかに穏やかな異常を生み出すことを示す証拠を引合いに出しました。
.0004 B型血友病 ( LEYDENする ) [ F9、DEL A、+13 ]
Reitsma等。( 1989 ) ギリシアの患者におけるF9遺伝子、及び、B型血友病Leydenによるアルメニアの降下の米国の患者を研究しました。1つにおいて、それらは、因子IX遺伝子のポジション+13の、そして、他方におけるAの欠失のために同じポジションのA-to-G突然変異を見つけました、32 bp、下流で、オランダの家系 ( Reitsma等、1988年 ) における点突然変異のうちで。同じくCrossley等を見ます。( 1989 ) 。Crossley、及び、Brownlee ( 1990年 ) は、+1から+18に及ぶCCAAT/エンハンサー結合タンパク質 ( C/EBP ) のために結合部を確認しました。それらは、+13のA-to-G突然変異がこの部位にC/EBPの束縛を妨げることを示しました。更に、それらは、C/EBPが突然変異体プロモーターではなくcotransfect‐された正常な因子IXプロモーターをトランス‐動かすことが可能であることを示しました。
.0005因子IX、正常な変異株[ F9、イソロイシン‐40PHE ]
Koeberl等。( 1989 ) エクソン1でポジション-40の正常な変異株、イソロイシン、または、フェニルアラニンを述べました。
.0006因子IX多形[ F9、IVS1、A192G ]
Tanimoto等。( 1988 ) F9遺伝子のIVS1におけるヌクレオチド192で正常な多形、GへのAを構築します。
.0007 B型血友病[ F9、ARG14TRP ]
交さ反応物質‐陽性のタイプの重いB型血友病のケース ( Ox3を示した ) において、ベントレー等。( 1986 ) 、の、オクスフォード大学は、ポジションのグルタミンへのアルギニンの突然変異のために-4、N‐ターミナルプロ‐ペプチドの欠陥のある卵割への指導を見つけました。この突然変異体因子IXにおける突然変異のタイプは、タイプVIIエーラース・ダンロス症候群の場合のプロコラーゲン分子 ( アルファ‐1かタイプのアルファ‐2つの鎖のいずれか、私、コラーゲン ) においてそれと類似しています。2のたんぱく分解性の卵割は、プリ‐ペプチド、及び、プロ‐ペプチド領域を取り除くために、通常発生します。突然変異体F-IXは、N‐ターミナル部分上で18の追加のアミノ酸を飲みました。通常、シグナルペプチダーゼは、残基-18、及び、-19の間にペプチド結合を割ります。成熟したF-IXへの更なる卵割は、-4のアルギニン残基によって決まります。-4のアルギニンは、因子X、プロトロンビン、C3、C4、C5、及び、組織タイププラスミノゲン活性化因子において発展の保存を示します――部位特異的なトリプシン‐ライクな酵素によってF-IXのように処理される全ての蛋白質。交さ反応物質‐陽性の、そして交さ反応物質‐陰性のフォームに加えて、交さ反応物質に減少させられたクラスがあります。Sugimoto等。( 1989 ) アミノ酸配列によって示されて、その突然変異体がIXを因数分解することが、グルタミンによるポジション-4のアルギニンの代用のために18のアミノ酸のプロ‐ペプチド領域を保持しました。それらは、分子のこの付属のプロ‐ペプチド地域が隣接のを直接妨害し、そして、正常な因子IXの生物学的な活動に不可欠である金属によって誘発された適合‐的な変化を妨げると推測しました。
.0008 B型血友病[ F9、ARG ( -4 ) GLN ]
因子IX SAN DIMAS
商品等。( 1989 ) 適度に重いB型血友病 ( 活動を凝固させる98%因子IX抗原、しかし、非常に低い因子IXを持った ) の患者から得られた因子IX ( San Dimas ) において遺伝子内の欠陥を研究しました。それらは、エクソン2において点突然変異を発見しました。guanine-to-adenine推移は、因子IXのプロ‐ペプチドにおける-4のアルギニンコドンにグルタミンコドンの代用をもたらしました。変異株蛋白質は、まだ付けられた突然変異体18‐アミノ酸プロ‐ペプチドによってプロ‐因子IXとして血漿を循環しました。因子IX ( San Dimas ) は、因子IX ( Cambridge ) ( -1 ( 306900.0009 ) でアルギニンのためのセリンの代用を持つ ) に、類似を示します。
.0009 B型血友病[ F9、ARG ( -1 ) SER ]
因子IXケンブリッジ
Diuguid等。( 1986 ) その突然変異体であると考えられて、重いB型血友病の患者から分離された因子IX ( Cambridge ) は、NH2‐終りに付加された18‐残基プロ‐ペプチドを持っています。残基-1の点突然変異は、アルギニンからセリンまで処理蛋白質分解酵素によってプロ‐ペプチドの卵割を排除し、そして、突然変異体因子IXのガンマ‐カルボキシル化を同じく妨害しました。最後の効果は、ビタミンK‐依存のカルボキシラーゼによって基質認識においてリーダー配列の重要性を示します。
.0010 B型血友病[ F9、GLU7ASP ]
Winship ( 1989年 ) を見ます。
.0011 B型血友病[ F9、GLN11TER ]
Winship ( 1989年 ) を見ます;研究された患者は、厳しい形のB型血友病にかかっていました。
.0012 B型血友病[ F9、CYS18ARG ]
情報は、Bertina ( 1989年 ) によって提供されました;研究された患者は、厳しい形のB型血友病にかかっていました。
.0013 B型血友病[ F9、GLU27LYS ]
因子IXシアトル3
チェン等。( 1989 ) 重いB型血友病の考え抜かれた5人の患者、及び、現れた検出可能な因子IX抗原は、反応性を特効性のポリクロナール抗体留分、または、単一クローン性反‐因子IX抗体に変更しました。PCR技術によって、それらは、5人の家族の各々において単独ベース推移を確認しました。3つの異なる突然変異は、確認されました:glu27のためのコドンをlysに変えて、因子IX ( Seattle-3 ) は、エクソン2においてG-to-A推移を示しました;gly60のためのコドンをserに変えて、因子IX ( Durham ) は、エクソン4においてG-to-A推移を示しました;そして、arg248をエクソン8におけるglnに変えまして、因子IX ( Seattle-4 ) は、エクソン8においてG-to-A推移を示しました。
.0014 B型血友病[ F9、GLU27VAL ]
因子IX崇慶
ワング等。( 1990 ) 厳しいフォームの散発性B型血友病で中国の患者を研究しました。因子IX Gla領域における欠陥は、カルシウム‐依存の抗体留分を使う分析に関する低い抗原のために疑われました。Gla以来、領域は、主としてエクソン2、ワング等によってコード化されます。( 1990 ) エクソンを増幅して、sequencedしました、そして、ヌクレオチド6455でA-to-T代用を発見しました。その転換は、グルタミン酸‐27をバリンに変えました。患者の母からの白血球DNAにおいて、エクソン2のヌクレオチド配列は、完全に正常でした。
.0015 B型血友病[ F9、ARG29TER ]
グリーン等を見ます。( 1989 ) 。この突然変異 ( CpG 2‐ヌクレオチドの推移が原因である ) は、Koeberl等によって発見されました。( 1990 ) 、厳しい血友病B. Koeberl等の2場合に。( 1990 ) B型血友病の4人の個人における約1がアルギニンに突然変異を持つと予測され得て、そして、6アルギニン残基の1のナンセンス突然変異が重い血友病の共同戦線であると結論を下したと見積りました。
.0016 B型血友病[ F9、ARG29GLN ]
Koeberl等を見ます。( 1989 ) 、そして、Zhang等。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上穏やかでした。
.0017 B型血友病[ F9、GLU33ASP ]
Koeberl等を見ます。( 1989 ) 。
.0018 B型血友病[ F9、5-IVS355 ]
Brownlee ( 1988年 ) は、重いB型血友病に関連してIVS3においてGT-to-GGドナースプライス部位突然変異を示しました。
.0019 B型血友病[ F9、ASP47GLY ]
因子IXアラバマ
デービス等。( 1984年、1987年 ) 、その因子IX ( Alabama ) を見つけられます、臨床上穏やかなフォームに対しB型血友病に関して責任があるCRM+突然変異、残基47のアスパラギン酸 ( GGTへのGAT ) にグリシンの代用をもたらす、エクソンdの最初のヌクレオチドにおけるグアニン過渡期までアデニンを飲みます。因子IX ( Alabama ) における構造上の欠陥は、正常な凝固剤活動の10%を持つ分子に帰着します。McCord等。( 1990 ) 因子VIIIa、及び、因子Xとの不適当な相互作用につながって、asp47-to-gly突然変異 ( カルシウム‐結合部において発生する ) が安定したカルシウムに調停された適合‐的変化の損失に帰着すると結論を下しました。
.0020 B型血友病[ F9、GLN50PRO ]
Lozier等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0021 B型血友病[ F9、PRO55ALA ]
因子IXハリウッド
グリーン等を見ます。( 1989 ) 、そして、Spitzer等。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上穏やかでした。
.0022 B型血友病[ F9、GLY60SER ]
因子IX DURHAM
穏やかなB型血友病 ( Durham ) の2人の人において、Denton等。( 1988 ) 高く保存されたgly60残基がserに変えられたということが分かりました。その突然変異は、2人の患者における欠陥のあるエピトープ表現を伴いました ( EGF‐ライクな領域の三次構造の変化が穏やかな血友病B. See Chen等の原因であることを提案して ) 。( 1989 ) 。山越えの道等。( 1989 ) オランダの家族において同じ突然変異を構築します。エクソン4における10430が責任があった立場のG-to-A変化。明白な地理的エリアからの3人の患者における同じ突然変異の存在は、CG 2‐ヌクレオチドが突然変異のための`ホットスポット'であるという考えを裏付けました。
.0023 B型血友病[ F9、ASP64GLY ]
グリーン等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上穏やかでした。
.0024 B型血友病[ F9、GLY114ALA ]
Winship等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0025 B型血友病[ F9、ASN120TYR ]
グリーン等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0026 B型血友病[ F9、ARG145CYS ]
因子IX CARDIFF
リデル等。( 1989 ) 因子IX Cardiff、推定上のL鎖‐活性化のそれと互換性がある分子量を中間の状態にして安定した反応生成物の生産によって不完全な活性化を示した変異株で分子の欠陥を述べました。1つのC-to-T推移は、発見されました ( ポジション145 ( 活性化ペプチドにおける最初の債券の最初の残基 ) のarg残基をcysに変えた ) 。その血友病は、臨床上穏やかでした、に、厳しい。
.0027 B型血友病[ F9、ARG145HIS ]
因子IXチャペルヒル因子IX名古屋3
因子IX ( Chapel丘 ) 穏やかなB型血友病のCRM+変異株は、残基145のarg-to-his変化に起因します。それは、活性化部位、Noyes et al. , 1983、のうちの1つで卵割を妨げる。Koeberl等を見ます。( 1989 ) 。Suehiro等。( 1990 ) arg145-to-his代用がL鎖、及び、因子XIa/カルシウムイオンによる活性化ペプチドの間で卵割を損なうと結論を下しました。
.0028因子IX MALMO [ F9、THR148ALA ]
マグロー等。( 1985 ) 示されて、そこのそれが活性化ペプチドの第3のアミノ酸残基における一般の多形です:トレオニン ( ACTによってコード化される ) 、または、アラニン。GCTによってコード化される ) 。Winship、及び、Brownlee ( 1986年 ) は、2 19-bpオリゴヌクレオチドプローブによってF9遺伝子のコーディング部分における多形を定義しました。多形、どちらのアラニンどちらのにでも帰着するヌクレオチド20,422のA-to-G推移、または、活性化されたペプチドのアミノ酸148のトレオニンは、MnlI RFLPを引き起こしました。しかしながら、技術的問題は、従来のサザンブロットによって多形破片を検出するのを難しくしました。オリゴヌクレオチドプローブで確認された多形は、3‐世代家族における連鎖研究のために使われました。グラハム等。( 1988 ) 免疫学的に正常な人において因子IXで論証できる多形をそれに示しました、アミノ酸トレオニンの二形性、及び、蛋白質のポジション148のアラニンが原因です。トレオニンを持つ因子IX蛋白質は、マウスモノクローナル抗体に反応しました、一方、そのポジションのアラニンを持つそれは、そうしませんでした。その多形は、Malmo多形と言われます;陽性のリアクタは、Malmo Aと称され、そして、陰性のリアクタは、示されたMalmo B. Strong連鎖不平衡が2の他の遺伝子内のRFLPsと共に発見されたことです。
.0029 B型血友病[ F9、GLN173TER ]
Koeberl等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0030 B型血友病[ F9、ARG180TRP ]
因子IX B-M名古屋
因子IX DEVENTER
Suehiro等。( 1989 ) 厳しい血友病B. Bertinaを持つ患者等の因子IX蛋白質におけるポジション180のアルギニンのためにトリプトファンの代用を示しました。( 1990 ) 同じ突然変異を構築します。
.0031 B型血友病[ F9、ARG180GLN ]
因子IXヒロ
因子IXノバラ
Huang等。( 1989 ) 血友病B ( m ) 変異株、因子IX ( Hilo ) において点突然変異を示しました。グルタミン ( CAG ) は、エクソン6 ( ヌクレオチド20519のG-to-A ) におけるアミノ酸180のアルギニン ( CGG ) の代用にされました。Bertina等。( 1990 ) 同じ突然変異を構築します。その血友病は、臨床上重かった。
.0032 B型血友病[ F9、VAL181PHE ]
因子IXミラノ
Bertina等を見ます。( 1989年、1990年 ) 。
.0033 B型血友病[ F9、VAL182PHE ]
因子IX KASHIHARA
堺等。( 1989 ) B型血友病Kashiharaにおける欠陥、厳しい出血性の異常 ( 因子IX抗原が正常な、量、しかし、因子IX生物活動におけるプレゼントが著しく減少することである ) にはバリン‐182 ( キモトリプシンナンバリングシステムにおけるバリン‐17に相当する ) ( フェニルアラニンと交換される ) において欠陥があるということが分かりました。その変化は、stericallyにこのチモーゲンの活性化のために必要とされるarg180-val181の卵割を妨げるように思われます。
.0034血友病B ( m ) [ F9、VAL182LEU ]
因子IX CARDIFF II
テイラー等を見ます。( 1989 ) 。正常なレベルの機能障害の因子IX蛋白質が発見されるB型血友病の異型のうちの1つは、血友病B ( m ) ( Hougie、及び、Twomey、1967年; Kasper等、1977年 ) と言われます。異常な因子IXは、雄牛脳トロンボプラスチンによって行われたプロトロンビン時間の延長に帰着します。そのような1人の患者において、テイラー等。( 1990 ) ヌクレオチド20,524でG-to-C転換を構築します ( バリンからロイシンまで残基182でコード化されたアミノ酸を変えて ) 。異常な因子IX蛋白質は、正常な分子量、及び、正常なカルシウムを‐縛る特質を示しました。因子XIaを持つ突然変異体因子IXの活性化は、正常なたんぱく分解性の卵割を示しました。血友病は、これらの患者において臨床上穏やかでした。
.0035 B型血友病[ F9、GLN191TER ]
Matsushita等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0036 B型血友病[ F9、GLN191LEU ]
情報は、チェン、及び、トンプソン ( 1989年 ) によって提供されました。その血友病は、臨床上重かった。
.0037 B型血友病[ F9、TRP194TER ]
グリーン等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0038 B型血友病[ F9、5-IVS6SS ]
Rees等を見ます。( 1985 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0039 B型血友病[ F9、TRP215TER ]
情報は、チェン、及び、トンプソン ( 1989年 ) によって提供されました。その血友病は、臨床上重かった。
.0040 B型血友病[ F9、CYS222TRP ]
Koeberl等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、厳しさにおいて臨床上穏やかでした。
.0041因子IX、DNA多型[ F9、VAL227VAL ]
コドン227におけるT-to-C代用は、アミノ酸 ( Koeberl等、1989年 ) の変更を生み出しませんでした。
.0042 B型血友病[ F9、ALA233THR ]
Koeberl等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上穏やかでした。
.0043 B型血友病[ F9、3-IVS7SS ]
Matsushita等。( 1989 ) 3‐首位のアクセプターにおける最後のヌクレオチドにおけるG-to-A代用であると考えられて、IVS7の部位を接合します。その血友病は、重く、そして、血清阻害物質と関連していました。
.0044 B型血友病[ F9、ARG248TER ]
グリーン等を見ます。( 1989 ) 。
.0045 B型血友病[ F9、ARG248GLN ]
因子IXシアトル4
因子IXは、DREIHACKENします
チェン等を見ます。( 1989 ) 。B型血友病の患者において、ルードウィヒ等。( 1992 ) 成熟した因子IX蛋白質におけるglnによってarg248の置換えに帰着する、F9遺伝子のヌクレオチド30864でG-to-A推移を確認しました。
.0046 B型血友病[ F9、ARG252TER ]
因子IXポートランド
重いB型血友病の男性の同胞において、チェン等。( 1989 ) アミノ酸残基252のタンパク合成のナンセンス突然変異 ( TGA ) 、及び、終了に帰着するヌクレオチド30875でC-to-T変化を示しました。その変化は、CpG 2‐ヌクレオチドを包含しました。その蛋白質は、因子IX ( Portland ) と称されました。
.0047 B型血友病[ F9、ASN260SER ]
Koeberl等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上穏やかでした。
.0048 B型血友病[ F9、PRO287LEU ]
情報は、チェン、及び、トンプソン ( 1989年 ) によって提供されました。その血友病は、臨床上重かった。
.0049 B型血友病[ F9、ALA291PRO ]
Winship等を見ます。( 1989 ) 。
.0050 B型血友病[ F9、THR296MET ]
Koeberl等を見ます。( 1989 ) 。B型血友病は、アンマン派信徒、特にオハイオ ( 壁等、1967年 ) のそれらの生活の間で比較的頻繁なX染色体・連関性の異常です。Ketterling等。アンマン派の突然変異がthr296-to-metであることを ( 1991 ) 論証しました。B型血友病のヨーロッパの降下の64人の家族の間で、Ketterling等。( 1991 ) 発見されて、その6 ( 9% ) には因子IXの触媒の領域におけるthr296-to-met突然変異につながるベース31008でC-to-T過渡期がありました。患者のうちの5人は、同じハプロタイプを持っており、そして、アンマン派の集団から来たということが知られていた、もしくは、仮定されました、に、です。全ての6人の患者は、軽い病気に臨床上かかっていました。
.0051 B型血友病[ F9、VAL307ALA ]
Bottema等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上穏やかでした。
.0052 B型血友病[ F9、GLY309VAL ]
トンプソン等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0053 B型血友病[ F9、TRP310TER ]
ワング等を見ます。( 1990 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0054 B型血友病[ F9、GLY311ARG ]
Koeberl等を見ます。( 1989 ) 。
.0055 B型血友病[ F9、ARG333TER ]
Zhang等を見ます。( 1989 ) 。この突然変異は、Koeberl等によってCpG 2‐ヌクレオチドの推移のために発見されました。( 1990 ) 、重いB型血友病の2人の患者において。
.0056 B型血友病[ F9、ARG333GLN ]
因子IXロンドン
Tsang等。( 1988 ) 因子IX ( ロンドン2 ) ( 重いCRM+血友病にB. Tsang等をもたらした ) で突然変異の特性を示しました。( 1988 ) ポジション31119でG-to-A推移を構築します。その突然変異は、ポジション333のアルギニンのためのグルタミンの代用に帰着しました。このアルギニン残基は、正常な、人間の、そしてウシの因子IX、因子X、及び、プロトロンビンの触媒の領域に保存されます。この突然変異は、因子IX ( 義務的な基質、または、補因子に関連しているかもしれない ) の機能的に重要な特徴を正確に指摘します。
.0057 B型血友病[ F9、CYS336ARG ]
グリーン等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上穏やかな厳しさでした。
.0058 B型血友病[ F9、ARG338TER ]
因子IXボン1
ルードウィヒ等。( 1989 ) アルギニンのためのCGAコドンをTGA停止コドンに換える、アミノ酸338でC-to-T推移を示しました。因子IXは、ボン‐1として知られていました。その血友病は、臨床上重かった。
.0059 B型血友病[ F9、ARG338GLN ]
Zhang等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上穏やかな厳しさでした。
.0060 B型血友病[ F9、MET348VAL ]
情報は、チェン、及び、トンプソン ( 1989年 ) によって提供されました。その血友病は、臨床上穏やかな厳しさでした。
.0061 B型血友病[ F9、SER360LEU ]
情報は、チェン、及び、トンプソン ( 1989年 ) によって提供されました。その血友病は、臨床上穏やかな厳しさでした。
.0062 B型血友病[ F9、GLY363VAL ]
Spitzer等を見ます。( 1988 ) 。その血友病は、臨床上穏やかな厳しさでした。
.0063 B型血友病[ F9、GLY367ARG ]
情報は、チェン、及び、トンプソン ( 1989年 ) によって提供されました。その血友病は、臨床上重かった。
.0064 B型血友病[ F9、PRO368THR ]
Bertina等を見ます。( 1989年、1990年 ) 。
.0065 B型血友病[ F9、PHE378LEU ]
情報は、チェン、及び、トンプソン ( 1989年 ) によって提供されました。その血友病は、臨床上重かった。
.0066 B型血友病[ F9、ALA390GLU ]
情報は、トンプソン ( 1989年 ) によって提供されました。その血友病は、臨床上穏やかな厳しさでした。
.0067 B型血友病[ F9、ALA390VAL ]
因子IX新潟
因子IXレイクELSINORE
Spitzer等。( 1988 ) ポジション390のアラニンのためにバリンの代用であると考えられて、シングルに起因して、エクソン8において代用 ( C-to-T ) の基礎を築きます。Sugimoto等。( 1988 ) 因子IX新潟における分子の欠陥としての触媒の領域におけるポジション390のアラニンのためにバリンの代用を示しました。その患者は、正常なレベルの因子IX抗原、しかし、非常に低く凝固している活動によって適度に厳しい形のB型血友病にかかっていました。Bertina等。( 1990 ) この突然変異を`レイクElsinore 'と言いました
.0068 B型血友病[ F9、GLY396ARG ]
因子IXアンジェ
Attree等。( 1989 ) エクソンVIIによってコード化された活性化された因子IXの重要なセリンプロテアーゼの触媒の領域の迅速分析、及び、遺伝子のVIIIを許す戦略を設計しました。その方法は、genomicなDNAの酵素的な増幅、勾配ゲル電気泳動、及び、変更された溶解行動を表す破片の直接的な配列の変成させることによる増幅生成物の分析を包含しました。それらは、2つの`新しい'突然変異の特性を示すためにこの手続きを使いました:因子IX ( Angers ) 、成熟した因子IX蛋白質のアミノ酸396でglyの代わりのargを発生させるG-to-A代用;そして、因子IX ( Bordeaux ) 、ポジション411のlysのための正常なコドンの代わりにナンセンスコドンを導入するA-to-T代用。その血友病は、臨床上重かった。
.0069 B型血友病[ F9、ILE397THR ]
因子IXロングビーチ
因子IXバンクーバー
因子IXロサンジェルス
商品等。因子IX ( Long Beach ) における欠陥がF9遺伝子のエクソン8におけるイソロイシンコドン ( ATA ) のためのトレオニンコドン ( ACA ) の代用に通じるthymine-to-cytosine推移の結果であることを ( 1988 ) 論証しました。穏やかな厳しさのB型血友病のケースにおいて、Geddes等。( 1989 ) 因子IXの蛋白質分解酵素領域において突然変異であると考えられて、それがイソロイシン‐397 ( ATA ) のためのコドンをトレオニンコドン ( ACA ) に変えました。その結果生じる異常な蛋白質は、因子IX ( Vancouver ) ( Geddes等、1987年 ) と指定されました。このように、因子IX ( Long Beach ) 、因子IX ( Vancouver ) 、及び、因子IX ( Losアンヘレス ) には、同じ欠陥があります。B型血友病 ( 17% ) の連続65男性の11において、Bottema等。( 1990 ) この突然変異、ベース31311のT-to-C推移を構築します。それは、トレオニンをイソロイシン‐397の代用にする。11人の患者は、西のヨーロッパの降下であり、そして、同じハプロタイプを持ちました。このハプロタイプの頻度から判断すると、このハプロタイプにおいて独立して11回発生する同じ突然変異の可能性は、微細であると考えられました。系統とオーバーラップすることの欠如にもかかわらず、これらの患者のための共通の祖先は、疑われました。臨床の症状は、かなり穏やかな/穏やかでした。Sarkar等。( 1991 ) 血友病B. Bothを持つ2人の女性においてこの突然変異を発見しました、異型接合でした、無関係の家族から来ます。非任意のX不活性化は、提案されました。他の可能性は、第2の見つけられない、イントロン‐的な、もしくは、プロモーター突然変異を含みましたのだが。チェン等。( 1991 ) 全てが共有した7人の家族においてこの突然変異を発見しました、共通の祖先を推薦する珍しいハプロタイプ。
.0070 B型血友病[ F9、TRP407ARG ]
Koeberl等を見ます。( 1989 ) 。
.0071 B型血友病[ F9、LYS411TER ]
因子IXボルドー
Attree等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0072 B型血友病[ F9、EX1-8DEL ]
エクソン1-8を削除する様々なサイズの欠失は、Giannelli等によって報告されました。( 1983 ) 、Anson等。( 1988 ) 、テイラー等。( 1988 ) 、マシューズ等。( 1987 ) 、ルードウィヒ等。( 1989 ) 、Wadelius等。( 1988 ) 、Bernardi等。( 1985 ) 、Mikami等。( 1987 ) 、Tanimoto等。( 1988 ) 、Koeberl等。( 1989 ) 、そして、Hassan等。( 1985 ) 。いくらかの欠失は、阻害物質の発生と結合しており、そして、匹敵するサイズの他のものは、そうではありませんでした。その血友病は、臨床上重かった。
.0073 B型血友病[ F9、EX1DEL ]
ルードウィヒ等。( 1989 ) 重いB型血友病のケースでエクソン1の欠失を述べました。
.0074 B型血友病[ F9、EX1-3DEL ]
ルードウィヒ等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、重く、そして、血清阻害物質と関連していました。
.0075 B型血友病[ F9、EX2-8DEL ]
情報は、チェン、及び、トンプソン ( 1989年 ) によって提供されました。その血友病は、重く、そして、血清阻害物質と関連していました。
.0076 B型血友病[ F9、EX4-5DEL ]
ルードウィヒ等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0077 B型血友病[ F9、EX4DEL ]
Vidaud等を見ます。( 1986 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0078 B型血友病[ F9、EX4INS ]
因子IXエルサルバドル
穏健派と一緒の患者において、重いB型血友病、チェン等に。( 1988 ) F9遺伝子 ( 内部の複写を表すよりむしろ遺伝子の外側から発したように思われた ) において大きな挿入を構築します。異常な遺伝子は、患者の出生地のためにエルサルバドルと称されました。
.0079 B型血友病[ F9、EX5-8DEL ]
マシューズ等を見ます。( 1987 ) 、そして、Peake等。( 1989 ) 。その血友病は、重く、そして、血清阻害物質と関連していました。
.0080 B型血友病[ F9、EX51INS ]
Vidaud等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0081 B型血友病[ F9、EX7DEL ]
ルードウィヒ等を見ます。( 1989 ) 。その血友病は、臨床上重かった。
.0082 B型血友病[ F9、ASP85FS ]
因子IXシアトル2
重いB型血友病のケースにおいて、Schach等。( 1987 ) エクソン5においてシングルのアデニンヌクレオチドの欠失を建設します。これは、蛋白質においてポジション85でアスパラギン酸をバリンに変えたフレームシフト突然変異、及び、ポジション86の停止信号の形成に帰着しました。
.0083 B型血友病オクスフォードh5 [ F9、VAL328PHE ]
Winship ( 1990年 ) は、エクソンにおける残基328のフェニルアラニンによるバリンの代用がB型血友病の患者におけるIXがB型血友病オクスフォードh5 ( Oxh5 ) として参照した因子のhであると分かりました。その代用は、ヌクレオチド31103のG-to-T転換によって引き起こされました。Arg327-val328は、因子IXにおけるメジャーなトロンビン卵割部位です。Winship ( 1990年 ) は、突然変異体蛋白質が突然変異体蛋白質のその結果生じるin vivo不安定性によってトロンビン卵割に対する感受性を増大させたかもしれないことを提案しました。
.0084 B型血友病[ F9、ARG116TER ]
重いB型血友病の4歳の少年において、彼の家族、Montandon等における他に類のないケース。( 1990 ) コドンの翻訳停止に帰着する残基17762でC-to-T推移を確認しました、アルギニン‐116。残基30890のこの患者における第2の突然変異は、his257-to-tyr代用 ( 306900.0085 ) に帰着しました;この突然変異は、起源が母方の祖父に先行し、そして、それが因子IX凝固剤における減少、及び、祖父における抗原レベルを生み出さなかったという事実によって中立であると続いて示されました。一方、他の家族メンバーの分析は、arg116-to-terのための突然変異が父方の祖父における配偶子形成で発生したことを示しました。その患者は、Malmo 7と言われました。
.0085因子IX多形[ F9、HIS257TYR ]
306900.0084を見ます。
.0086 B型血友病[ F9、CYS350SER ]
テイラー等。( 1991 ) 男性の患者 ( それらが因子IXの触媒の領域においてコドン350でcysteine-to-serine変化のために体性のモザイク現象を実証した ) を描写しました。その突然変異は、ヌクレオチド31170のguanine-to-cytosine転換に起因しました。対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチド雑種形成の結合、及び、プライマー伸長、テイラー等の差別的な終了を使います。( 1991 ) その肝臓を示されて、腎臓の平滑筋、及び、造血薬細胞が正常なそしてまた突然変異体因子IX配列を所有しました。この系統における追加の異常な現象は、適度に厳しい因子IX不足を持つ代々における2人の女性の存在でした。これらの女性は、発端者の娘、及び、孫娘でした。X染色体、及び、常染色体cytogeneticな異常に関する証拠は、発見されず、追加の配列変化は、どちらの女性におけるも因子IX遺伝子において確認されず、そして、全体の変化は、5‐全盛期における規定の領域のサザン解析、及び、遺伝子の3‐首位のエンドに関して観察されませんでした。2人の女性の正常なX染色体は、因子IX座に異なるハプロタイプを持つと示されました。テイラー等。( 1991 ) 正常な因子IX遺伝子を持つX染色体が双方の冒された女性、恐らくは突然変異体X染色体上で主要な不活性化センタに影響を及ぼす、そして、突然変異体因子IX配列不活性化の失敗に帰着する第2の遺伝的変化への二次的なものにおいて独占的に不活発にされたと推測しました。
.0087 B型血友病[ F9、ASP64ASN ]
アスパラギン酸‐64のためのアスパラギンの代用に帰着して、Winship、及び、ドラゴン ( 1991年 ) は、ヌクレオチド10442のG-to-A推移を示しました。その変化は、カルシウムを‐縛る特質を変更した機能的に欠陥のある因子IX分子に帰着しました。
.0088 B型血友病 ( LEYDENする ) [ F9、T-C、+8 ]
ニュージーランドに住むAnglo‐アイルランド語家族において、Royle等。( 1991 ) B型血友病 ( Leyden ) の原因としてのプロモーター領域でポジション+8でT-to-C推移を確認しました。この突然変異は、遺伝子の書き写され、しかし、翻訳されない部分における反復コンセンサス配列の中に位置します。その突然変異は、発端者において新たに起こりました。
.0089 B型血友病 ( LEYDENする ) [ F9、A-T、-5 ]
3歳の少年において、Picketts等。( 1992 ) 因子IXプロモーターのポジション-5でA-to-T転換を示しました。Picketts等。( 1993 ) F9プロモーターの中で部位を縛る5つの転写因子を確認しました、そして、ヌクレオチド-5のLeyden突然変異が蛋白質の束縛を3つの最近確認された部位の1まで妨害したことを示しました。これらの突然変異体のポスト‐青春期の回復、及び、転写因子DBP ( 蛋白質; 124097を縛る部位選出の民主党議員 ) の誘導の間の相互関係は、Picketts等を導きました。( 1993 ) 、DBP、及び、C/EBP ( 蛋白質; 116897を縛るCCAAT/エンハンサー ) の間の共働の相互作用の発見に。
.0090 B型血友病 ( LEYDENする ) [ F9、A-G、+13 ]
306900.0004で示されたように、Reitsma等。( 1989 ) B型血友病Leydenによるアルメニアの降下の米国の患者における因子IX遺伝子のポジション+13でA-to-G突然変異を構築します。
.0091 B型血友病[ F9、GLY311GLU ]
因子IX AMAGASAKI
B型血友病の患者において、Miyata等。( 1991 ) グリシン‐311の置換えに帰着するエクソン8におけるG-to-A代用、グルタミン酸によるセリンプロテアーゼの間の高く保存されたアミノ酸残基を確認しました。その突然変異は、凝固剤活動と、エステラーゼ活動の両方の全損に帰着しました。
.0092 B型血友病[ F9、IVS4、4442-BPデラウェア]
因子IXマドリード2
重いB型血友病の17歳の男性において、Solera等。( 1992 ) 4,442-bp欠失 ( 双方共除去しました、イントロンd、及び、最後2の5‐首位の終りに設置されたドナースプライス部位、エクソンの3‐首位のエンドに位置するコーディングヌクレオチド、4 ) を建設します。この破片は、正常な因子IX遺伝子からの47-bp配列と交換されました ( 逆にされたオリエンテーションに挿入されて ) 。それらは、削除されたDNA破片の終りで2の相同の配列を確認しました。
.0093 B型血友病[ F9、SER365ILE ]
因子IX SCHMALLENBERG
ルードウィヒ等。( 1992 ) 5人の患者 ( 欠失もF9遺伝子の再編成も持たなかった ) でB型血友病の分子のベースを述べました。全てのエクソン、及び、プロモーター領域の酵素的増幅、及び、配列によって、蛋白質分解酵素領域における原因となる突然変異は、各患者において確認されました。セリン‐365のためのイソロイシンの代用に通じて、第1は、ヌクレオチド31215におけるG-to-T転換でした。
.0094 B型血友病[ F9、SER365GLY ]
因子IX VAREL
ルードウィヒ等。( 1992 ) グリシンによってセリン‐365の置換えに帰着するヌクレオチド31214でA-to-G推移を示しました。この突然変異は、因子IX Schmallenberg ( 306900.0093 ) に関連しているそれと同じコドンにありました。同じくこの患者は、asp364にサイレント突然変異 ( GACへのGAT ) を持っていました。このように、この患者は、ser365-to-glyの1つのアミノ酸変化のみ以外のヌクレオチド31213、及び、31214でCGにTAの二重のbasepair代用を持っていました。同じくこの患者は、置換療法 ( 因子IX遺伝子の欠失が抗体の発生にとって必要ではないことを示唆した ) の間に抗体を因子IXに発達させました。
.0095 B型血友病[ F9、ASP364HIS ]
因子IX MECHTAL
B型血友病の患者において、ルードウィヒ等。( 1992 ) asp364のために彼のものの代用に帰着するヌクレオチド31211でG-to-C転換を確認しました。
.0096 B型血友病[ F9、GLU245VAL ]
因子IX MONSCHAU
B型血友病の患者において、ルードウィヒ等。( 1992 ) グルタミン酸‐245のためのバリンの代用に帰着するヌクレオチド30855でA-to-T転換を確認しました。
.0097 B型血友病ブランデンブルク[ F9、G-C、-26 ]
B型血友病Leyden ( 例えば、306900.0001 ) に帰着する他のF9プロモーター突然変異と異なり、このプロモーター突然変異、-26のG-to-C変化は、春機発動期 ( Reijnen等、1992年 ) の後で改善されない出血傾向を伴います。Reijnen等。この突然変異が肝細胞の核第IV因子 ( HNF-4 ) の束縛、転写因子 ( ヌクレオチド-34 〜 -10で通常拘束力がある ) のステロイドホルモンレセプター上科のメンバーを崩壊させたことを ( 1992 ) 論証しました。HNF-4が肝臓において野生の‐タイプのプロモーター配列をトランス‐活性化し、そして、非肝臓 ( 例えば、HeLa ) セルがタイプするのに対して、それは、-26変化させられたプロモーターを全くトランス‐動かしませんでした。
Crossley等。( 1992 ) -20プロモーター突然変異がなぜ春機発動期、及び、-26ブランデンブルク突然変異の回復がそうしないことを示すかに関する説明をしました。双方の突然変異は、肝臓に豊かにされた転写因子LF-A1/HNF4のための義務的な場所を崩壊させることによって転写を損ないます。同じく-20突然変異ではなく-26は、LF-A1/HNF4部位とオーバーラップする雄性物質‐敏感なエレメントを崩壊させます。これは、-26患者において改善の失敗を説明します。

ALU挿入[ F9、ALU挿入、EX5 ]による.0098 B型血友病
重いB型血友病の患者において、Vidaud等。( 1993 ) 人間‐特効性のAluのde novo挿入であると分かって、F9遺伝子のエクソン5の中でエレメントを繰り返します。そのエレメントは、挿入された配列の中の停止コドンに帰着するグルタミン酸96で成熟した因子IXの読み枠を中断しました。Alu反復は、長く322 bpであり、そして、後位を経て挿入されると考えられていました。Aluエレメントを包含するInsertional突然変異導入は、タイプにおいて報告されました、私、神経線維腫症 ( 162200.0001 ) そして、で、旋回します、萎縮します ( 258870.0023 ) 。相同的組み換え、及び、不等乗換を通る遺伝子欠失におけるAluエレメントの併発は、家族性高コレステロール血症 ( 例えば、143890.0029 ) 、そして、ADA不足 ( 102700.0008 ) において示されました。
.0099 B型血友病[ HEMB、イソロイシン‐30ASN ]
B型血友病 ( Giannelli等、1992年 ) において示されたF9遺伝子の多くの突然変異の間で、異なるエクソンによってコード化された領域におけるアミノ酸置換の密度は、類似しています ( それがはるかに低いエクソン'a'を除いては ) 。小胞体に因子IXの輸送にとって必要であるシグナルペプチドの前‐領域のための、そして、分泌のためのエクソン'a'コード。隠された蛋白質のシグナルペプチドの比較は、主要なアミノ酸配列の保存の欠如を示し、そして、唯一の一定の特徴は、アミノ終りの帯電残基の存在、及び、8-12疎水性の残基のコアです。重い抗原‐陰性のB型血友病の患者において、グリーン等。( 1993 ) ポジション-30でアスパラギンによるイソロイシンの代用を引き起こすA-to-T転換を構築します。この変化がプリ‐ペプチドの疎水性のコアを崩壊させたことを、特徴は、分泌のために、要求しました。このように、この患者における血友病は、肝細胞から因子IXを隠すことに関する不履行によって引き起こされました。わずか1の他のアミノ酸置換は、因子IXのプリ‐ペプチドにおいて報告されました;pre‐、及び、プロ‐ペプチド ( cys-19/thr-18 ) の間で卵割部位に影響を及ぼすポジション-19のcys-to-arg突然変異は、穏やかな血友病 ( Bottema等、1991年 ) ( 306900.0100 ) を引き起こしました。
.0100 B型血友病[ HEMB、CYS-19ARG ]
306900.0099を見ます。
.0101 B型血友病[ F9、VAL373GLU ]
Aguilar‐マルチネス等。( 1994 ) 4、及び、関節血症に苦しんできた人の年齢で誰以来血友病の診断が行われたかにおいて40歳の人においてval373-to-glu突然変異を確認しました、13の年齢。従兄弟は、影響を受けました。その突然変異は、F9遺伝子のセリンプロテアーゼの触媒の領域に位置していました。
.0102ワルファリン感受性[ F9、翼‐10THR ]
因子を凝固させるビタミンK‐依存ののプロ‐ペプチド配列は、酵素ガンマ‐グルタミルカルボキシラーゼ ( 137167 ) ( 成熟した蛋白質のアミノ末端においてグルタミン酸残基のカルボキシル化に触媒作用を及ぼす ) のための認識部位として役立ちます。Chu等。( 1996 ) 因子IXのプロ‐ペプチド ( 因子IX先駆物質のためのカルボキシラーゼの親和性の減少のためにワルファリン感受性に帰着した ) で突然変異を述べました。このレポートにおいて研究された患者は、49歳のコーカサス地方の男性でした、です、参照する、出血する合併症の評価のために、それは、ワルファリンによる反‐凝固の間に発展しました。その患者は、大動脈弁狭窄症、及び、逆流に付随することによって先天性の二尖大動脈弁を持っていました。彼が49歳であったとき、人工弁は、挿入されました。彼が手術後の反‐凝固のためにワルファリンを与えられたとき、出血する合併症は、発生しました。患者の家族歴は、出血する素質のために陰性でした。その患者は、穏やかなシャルコー・マリー・ツース病にかかっており、そして、いくらかの世代の彼の家族のいくらかのメンバーは、同じく影響を受けました。他のビタミンK‐依存の因子が30 〜 40%活動水準にあったポイントで、その発端者は、ワルファリンを受け取っているとき、ワルファリン、及び、少なくとも1%以上を受け取っているとき、100%より多くの因子IX活動水準を持っていました。全ての8つのエクソン、及び、エクソン‐イントロン接合からの増幅されたgenomicなDNAの直接的な配列分析は、プロ‐ペプチドにおける残基-10のalanine-to-threonine変化に帰着するヌクレオチド6346でG-to-A推移を示しました。その突然変異がワルファリン感受性に帰着した機構を定義するために、それらは、in vitroカルボキシル化反応において野生の‐タイプの、そして、突然変異体組換え体ペプチドを分析しました。分析されたペプチドは、F9、翼‐10thr配列、及び、翼‐10gly代用 ( 骨ガンマ‐carboxyglutamicの酸性の蛋白質 ( 112260 ) において配列を反映する ) の野生の‐タイプの配列を含みました。ペプチド集中のレンジの二酸化炭素とり込みの測定は、A-10Tと、A-10Gの両方のために約正常なV ( max ) 値の2倍を示しました、一方、K ( m ) 値は、間に33倍の差異が野生の‐タイプなことを示しました、そして、変異株。これらの研究は、ワルファリン感受性のために新奇な機構の輪郭を描き、そして、骨ガンマ‐carboxyglutamicの酸性の蛋白質が凝固蛋白質よりワルファリンに対して更に敏感であるという意見を説明しました。
.0103ワルファリン感受性[ F9、翼‐10VAL ]
Oldenburg等。( 1997 ) IXプロ‐ペプチドが発見された因子における突然変異がクマリンの間に重い出血に誰を引き起こすかにおいて3人の患者を報告しました、治療。著しく、その出血は、プロトロンビン時間 ( PT ) 、及び、国際的な正常化された比率 ( INR ) の治療レンジの中で発生しました。全ての3人の患者において、クマリン療法は、1 〜 3%未満のレベルに因子IX活動の非常に選択的な減少を引き起こしました。クマリンの撤回に関して、各々、因子IXレベルは、増加して55、85、及び、125%の普通以下の、もしくは、正常な値になりました。1人の患者において、ala-10-to-thr突然変異 ( 306900.0102 ) は、発見されました;2人の患者において、翼‐10残基に影響を及ぼすミスセンス変異は、val ( GTC ) に翼 ( GCC ) でした。カルボキシラーゼ認識部位に不可欠であるポジションのプロ‐ペプチドにおける突然変異は、プロ‐ペプチドにカルボキシラーゼ酵素の親和性の減少を引き起こします。この効果は、損なわれたカルボキシラーゼepoxidase反応 ( ビタミンK濃度によって決定的に始動される ) につながります。
.0104 B型血友病[ F9、ALA351PRO ]
チャン等。( 1998 ) 20歳のに気付かれて、穏やかな血友病B. Sheを持つ女性の学生がF9遺伝子のコドン351に突然変異のために異型接合であることを発見されました:GCT ( 翼 ) は、CCT ( プロ ) に変えられました。彼女は、彼女の保因者母から突然変異を継承しました。ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子 ( HPRT ; 308000 ) の5‐首位のエンドのメチル基‐敏感なHpaII部位の分析は、彼女の正常なF9遺伝子を運ぶX染色体の斜めにされた不活性化が血友病表現型の原因となることを示しました。
.0105 B型血友病[ F9、17747G-A ]
Drost等。( 2000 ) 示されて、F9遺伝子のそのヌクレオチド17747が他の人口ではなく全てのラテンアメリカの人口サンプルにおける突然変異ホットスポットです。2つの代用は、観察されました、G-A、及び、G-C ( 306900.0106 ) 。それらの著者は、これが人間の遺伝病を引き起こす生殖系突然変異への人口‐特効性の影響に関する最初の証拠であることを提案しました。
.0106 B型血友病[ F9、17747G-C ]
見ます ( 306900.0105 ) そして、Drost等。( 2000 ) 。
.0107 B型血友病[ F9、IVS3DS、T-C、+2 ]
適度に重いB型血友病の女性において、コスタ等。( 2000 ) 5‐全盛期にポジション+2のT-to-C推移であると考えられて、イントロン3 ( 6704T-C ) 、及び、ile344-to-thrミスセンス変異 ( 360900.0108 ) の部位を接合します。スプライス部位突然変異は、体性のモザイクであった母から来ました;ミスセンス変異は、父からde novo突然変異のように思われました。
.0108 B型血友病[ F9、ILE344THR ]
306900.0107、及び、コスタ等を見ます。( 2000 ) 。