*306700血友病A

血友病、クラシック;HEMA
含まれる凝固因子VIIICな凝固促進性の成分;含まれるF8C
含まれる凝固第8因子;含まれるF8

テキスト



記載
血友病Aは、凝固第8因子の活動の不足によって引き起こされたX染色体・連関性の退行の出血する異常です。冒された個人は、出血の変数表現型を関節、及び、筋、容易な傷つきますこと、及び、傷からの長期の出血に発達させます。その異常は、Xq28に位置する第8因子遺伝子における異種の突然変異によって引き起こされます。第8因子における異質性にもかかわらず、突然変異、保因者検出、及び、出生前診断は、間接的なのと同様に、 ( 特に逆位 ) 連鎖解析によって選択された突然変異の直接的な検出によって行われ得ます。ヒト血漿、もしくは、組換え体技術から得られた様々な調整を用いて、第8因子の交替が行われます。置換療法がほとんどの場合効果的である、と同時に、10 〜扱われた個人の15%は、有効性を減少させる中和抗体を開発します。



命名法
ターム血友病は、血友病A ( 第8因子不足 ) に関して使われます;B型血友病、または、クリスマス病 ( 因子IX不足 ) 、及び、フォン・ビレブランド病 ( ヴォン・ヴィレブランド因子不足 ) 。血友病A、及び、BがX染色体・連関性の異常である、と同時に、フォン・ビレブランド病は、常染色体の優性を持っています、〜もしくは、いくらかの場合、遺伝の常染色体の退行のモードに。



表現型
冒された個人は、出血の変数表現型を関節、及び、筋、容易な傷つきますこと、及び、傷からの長期の出血に発達させます。異型接合保因者の部分的不足は、Rapaport等によって示されました。( 1960 ) 。血友病A、及び、Bは、臨床上類似しており、そして、第8因子、そして、IX活動の分析によってただ区別され得ます。一方、フォン・ビレブランド病は、粘膜皮膚の、もしくは、胃腸の出血、または、月経過多によって更にしばしば現れます。診断に使われる試験は、出血する時間、血小板凝集、及び、第8因子、及び、ヴォン・ヴィレブランド因子分析を含みます。



臨床の特徴
血友病Aにおいて出血することの厳しさ、及び、頻度は、逆に残りの第8因子 ( < 1%、厳しい2-5%、穏健派、及び、5-30%、穏やかな ) に達するまで関係があります。厳しく、穏やかで、穏やかであるケースの割合は、約50、10、及び、40% ( 各々 ) がAntonarakis等を見ることです。( 1995 ) 。関節 ( 足首、ひざ、股関節部、及び、肘 ) は、頻繁に影響を受けた引き起こしている膨張、苦痛、減少した機能、及び、変性関節炎です。同様に、筋出血は、閉じ込めによって壊死、拘縮、及び、ニューロパチーを引き起こすことができます。血尿は、時折発生し、そして、通常痛みがありません。普通でないとき、頭蓋内出血は、厳しい合併症に本当に穏やかなヘッド外傷、及び、リードの後で発生し得ます。舌、または、唇裂傷から出血するのは、しばしば持続性です。
Rosendaal等。( 1990 ) それらの初期の調査結果 ( 虚血性心疾患による死亡率が一般的な男性の人口においてより血友病患者において更に低くそうである ) をサポートする証拠を提示しました。




生化学の特徴
血友病Aは、抗血友病グロブリン ( 第8因子 ) における遺伝性の欠陥の結果です。それは、凝固促進性の活性部位を含む大きな不活性の担体タンパク質、及び、noncovalentlyに縛られた小さい破片の複合体です。時間Zacharski等。白血球 ( おそらく、リンパ球 ) がいくらかの第8因子in vitroを合成することを ( 1968 ) 示されて、それは、主として肝臓において合成されます。クーパー、及び、ワーグナー ( 1974年 ) は、保因者分子が通常血友病A患者、及び、フェイ等の血漿に存在するという証拠を提示しました。( 1982 ) 高く純化された人間の第8因子 ( 最も高い特異活性を持つシングルの高い分子量ポリペプチド鎖から成った ) を分離しました。第8因子複合体は、100万を超過した分子量によって2つの成分を持っています:( 1 ) 免疫学的に測られたとき、凝固促進性の活動、及び、第8因子Agで測定されたとき、第8因子 ( 293,000の分子量 ) は、第8因子Cを呼び、そして、 ( 2 ) 第8因子R ( ヴォン・ヴィレブランド因子、または、vWF ) は、220,000の分子量を持っています。重合は、第8因子複合体 ( レビン、1979年 ) の高い分子量という結果を生みます。第8因子は、Xq28上の第8因子遺伝子によってコード化されます ( 血小板の出血する時間、及び、リストセチン集合に影響を及ぼすvWFが染色体12上の遺伝子によってコード化されるとき ) 。
アレクサンダー、及び、Goldstein ( 1953年 ) は、最初にフォン・ビレブランド病 ( 193400 ) の場合に低いレベルの第8因子に注目しました。これは、ニルソン等を含む他の労働者によって確認されました。( 1957 ) 、研究した、Aland IslandsにおけるWillebrandのオリジナルの家族出身の。このように、常染色体の座は、同じく低い第8因子レベルを引き起こすことができます。血友病A、及び、フォン・ビレブランド病の間の表現型におけるこのオーバラップは、グラハム等のそれのような家族において見られます。( 1953 ) 、そして、ボンド等。( 1962 ) 保因者女性がどちらが第8因子レベルの抑制であることを示したかにおいて、ではなく同じくらい、半接合は、男性、そして、時折臨床の血友病に影響を及ぼしました。

プラット等。( 1999 ) 1.5 angstromsの消散の人間の第8因子C2領域の結晶構造を報告しました。その構造は、ベータ‐サンドイッチコア ( 2βターン、及び、ループが一群の溶媒に暴露された疎水性の残基を示す ) を明らかにします。疎水性の表面の偽りの後ろで、全く帯電残基の輪。このモチーフは、疎水性そしてまた静電気の相互作用を包含する義務的な膜のために機構を示唆します。一部、その構造は、血友病Aにおいて異常から血をとることにつながる第8因子のC2地域で突然変異を説明します。




他の特徴
血友病Aを持つ4人の患者の間で、Feinstein等。( 1969 ) 2の血漿が人間の抗体との中和活動を第8因子に示さなかったということが分かりました。他の2からの血漿は、コントロールのそれに匹敵する中和活動を持っていました。第8因子阻害物質の中和を血友病患者の血漿におけるクロス‐反応する材料のメジャーとして使って、Denson ( 1968年 ) が33の血友病の血漿 ( おそらく、個別の患者から ) が中和をほとんど示さない、一方、3の血友病の血漿がほぼ同じであり見えるということが分かりました、交さ反応物質‐陽性の、そして交さ反応物質‐陰性の形の血友病を示すコントロールとしての中和。同じくHoyer、及び、Breckenridge ( 1968年 ) は、血友病A. Frommel等で異質性を発見しました。血友病Aの ( 1977 ) の考え抜かれた10同胞群 ( それらの各々が1もしくは2人の血友病の兄弟を抗体に第8因子へ入れた ) 。それらの結果は、isolygousな第8因子への免疫学的応答に関して責任があるMHC ( 142800 ) 、及び、遺伝子の連鎖を示唆しました。第8因子抗体の発生は、他のもの ( Boyer等、1973年 ) によって交さ反応物質‐positivity、対交さ反応物質‐消極性に関して解釈されました。血友病A、及び、Bのために2サブ‐タイプは、存在します――免疫学的に正常で、しかし、hemostaticallyに欠陥のある蛋白質 ( Denson等、1969年 ) を持つあらゆる免疫学的に論証できる蛋白質、及び、1つなしのもの。
Stites等。( 1971 ) 免疫学的にそれらが研究した血友病Aを持つ14人の患者の全てにおいて第8因子を検出することができました、一方、第8因子は、フォン・ビレブランド病の患者においてほとんど確認されませんでした。Zimmerman等。( 1971 ) 第8因子の血友病A. Allotypeを持つ22人の患者の全てにおける発見された免疫反応性の材料は、人間によって動物抗血清 ( Stites等、1971年 ) ではなく示されました。

血友病Aと類似する獲得された異常は、第8因子 ( ニルソン、及び、Lamme、1980年; Zimmerman等、1971年 ) に対する自己抗体による発生によって時折引き起こされます。慢性関節リウマチは、第8因子への自己抗体が生じるかもしれない異常のうちの1つです。




遺伝子型
Vogel ( 1977年 ) がそれを終えた、と同時に、血友病Aを引き起こす突然変異率は、女性のBarrai等でより男性において更に高いです。( 1979 ) そうしませんでした。Brocker-Vriends等。( 1991 ) 見積られて、その突然変異が男性において評価されることが他に類のないケースの母のためのcarriershipの可能性が結局86%になることを提案する女性 ( 95%信頼間隔1.8 〜 15.1 ) においてそれの5.2倍です。これが母の14%が古典的感覚における保因者ではないと意味するであろうが、それらは、突然変異のためのモザイクであり、そして ( 従って ) 、1回以上突然変異を送る危機にさらされているかもしれません。Hermann ( 1966年 ) が血友病において突然変異率への年齢影響を報告した、と同時に、Barrai等。( 1968 ) それであると判断されて、母体の年齢、及び、母方の祖父の年齢 ( 患者の母の誕生で ) の効果がありませんでした。続いて、散発性の血友病A、Bernardi等を持つ家族におけるRFLP分析から。( 1987 ) 更に高い突然変異と一致している発見されたデータは、女性においてより男性において評価されます。厳しい血友病A、ウィンター等の他に類のないケースの21人の母の基礎を築かれたオン保因者検出テスト。( 1983 ) 男性対女性の突然変異の比率のための9.6 ( 95%信頼限界2.2-41.5 ) の最大公算見積りを得ました。同様の男性の突然変異優勢は、デュシェンヌ筋ジストロフィ ( 310200 ) ではなくレッシュ・ナイハン症候群 ( 308000 ) のために発見されました。Rosendaal等。( 1990 ) それらの家族における最初の血友病患者であったこれらの患者の189上の厳しい、もしくは、適度に厳しい血友病A. Pedigree分析を持つ462人のオランダの患者の上の郵便による集められた情報は、最大公算方法によって男性、及び、女性における突然変異頻度の比率が2.1であることを示しました ( 0.7-6.7の95%信頼間隔に関して ) 。
レビューにおいて、Antonarakis等。( 1995 ) 第8因子遺伝子突然変異に関して検査された1,000を超える血友病主題の調査結果を集めました。これらは、点突然変異、逆位、欠失、及び、未確認の突然変異 ( 46%、42%、8%、4%、及び、91%を0%、0%と任命する ) を含みます、そして、9% ( 各々 ) の、それら、に関して、厳しい、〜対〜、選択された研究における穏やかな疾患 ( 各々 ) に穏やかな。1994年4月現在で示された266点突然変異は、ミスセンス ( 53% ) 、CpG-to-TpG ( 16% ) 、小さな欠失 ( 12% ) 、ナンセンス ( 9% ) 、小さな逆位、及び、スプライシング ( 各々3% ) 、及び、エクソン ( 各々2% ) におけるミスセンス多形、及び、サイレント突然変異を含みました。これらの点突然変異に加えて、100の異なる更に大きな欠失、及び、9挿入突然変異は、報告されました。第8因子遺伝子のイントロン22におけるA遺伝子におけるDNA塩基配列、及び、第8因子に上流の2つの他のA遺伝子の1の間の組換えに起因する逆位突然変異は、ケースの大部分を引き起こすと示されました。

2,000を超えるサンプル上のデータは、一般の逆位突然変異が全ての厳しい血友病A主題の42%で発見されることを示唆しました。逆位を持つそれらの母の98%が逆位の保因者であったのに対して、わずか約1 de novo逆位は、散発性のケースの25人の母毎のための母体の小室で発見されました;Antonarakis等を見ます。( 1995 ) 。逆位の母体の祖父母‐的な起源が調査されたとき、male:female胚胞におけるde novo出来事の比率は、69:1でした。

Brinke等。( 1996 ) 2の血友病の一卵性双生児において新奇な逆位の存在を報告しました。これらの患者は、因子8遺伝子の最初のイントロンに影響を及ぼす逆位を示しました。更に末端小粒の方へ、そして、C6.1A遺伝子、の近くで因子8の最もtelomericなエクソン ( エクソン1 ) と置き換えて。DXS551Eは、Kenwrick等を見ます、1992年 ) 。Brinke等。( 1996 ) この新奇な逆位が2雑種転写ユニットを造ることに注目しました。これらのうちの1つは、位置する因子8、及び、広く表明された配列のプロモーター、及び、最初のエクソンによって形成されます、C6.1A配列にtelomericな。もう一方の雑種転写ユニットは、C6.1AのCpG島、及び、既知の配列の全て、及び、大部分の因子8遺伝子の3‐首位のセクションを含みます。

阻害物質を持つそれらに関して、様々な第8因子遺伝子突然変異は、発見されました。振り返られた30のケースのうちで、各々、87、及び、13%は、異なるナンセンス、及び、ミスセンス変異を持っていました;Antonarakis等を見ます。( 1995 ) 。最終的に、第8因子遺伝子逆位は、阻害物質の発生のためにメジャーな素因のように思われません。それらの厳しい血友病Aケース16%の、ずに、そして、逆位を持つそれらの20%は、阻害物質を開発します;Antonarakis等を見ます。( 1995 ) 。

Schwaab等。( 1995 ) 発展途上の第8因子阻害物質の可能性が第8因子遺伝子における大きな欠失を持つ患者において更に大きいということが分かりました。第8因子阻害物質は、stericallyに第8因子とヴォン・ヴィレブランド因子、リン脂質、活性化された因子IX、トロンビンとの相互作用を妨げることによって第8因子の凝固促進性の活動を無力にし、そして、第8因子の不活性化のための活性化された因子X. Another機構は、反‐第8因子抗体による第8因子のタンパク質の加水分解です。Lacroix-Desmazes等。( 2002 ) 24人の抑制剤‐陽性の患者の13からIgGで有意のたんぱく分解性の活動を構築します。加水分解の活動は、阻害物質なしの患者からのIgGのコントロール抗体において検出されませんでした。IgGの加水分解の活動、及び、第8因子‐中和活動の間の関係は、首尾一貫していませんでした。いくらかの患者からの抗体は、低率で第8因子の加水分解を引き起こしました。しかし、その血漿は、強い抑制性の活動を持っていました;他のケースにおいて、IgGは、高いレートで第8因子の加水分解を引き起こしました。しかし、その血漿は、弱い抑制性の活動を持っていました;更に他のサンプルにおいて、加水分解と、抑制性の活動の両方の高いレートがありました。




遺伝
血友病Aは、座 ( 第8因子 ) がXq28にマップされたX染色体・連関性の退行の異常です。保因者検出、Biggs、及び、Rizza ( 1976年 ) の改良された方法を使うことは、血友病Aの散発性ケースの41人の母を研究し、そして、39が実際保因者であるということが分かりました。更に、Rosendaal等。( 1990 ) 突然変異頻度の性比に関して全ての公表された研究のメタ分析を行いました。6つの研究がたまりますことから、それらは、突然変異が女性 ( 95%信頼間隔1.9-4.9 ) より男性3.1倍更にしばしば発すると見積りました。これは、孤立した患者の母の80%が血友病保因者であると予測されると意味します。前の危険のこの見積りがベイズの定理のcarriershipテストにおける可能性計算への応用のために必要とされます。
Vidaud等。( 1989 ) 父から息子までの血友病の明白な伝達のケースがユニ‐親の二染色体が原因であったという証拠を提示しました。X及びYを運ぶ二染色体の精子によって零染色体卵母細胞の受精を包含する配偶子相補性は、発生すると考えられていました。15を超えるX染色体・連関性DNA標識は、息子のX染色体が父から遺伝することを示しました。Nisen、及び、Waber ( 1989年 ) は、X染色体不活性化パターンを研究しました ( 血友病の娘と一緒の3人の家族におけるDNAメチル化によって示されたように ) 。1は、306900において参照された少女において重いB型血友病のケースでした。他の2は、血友病A. First、母体ののケースであり、そして、父のX染色体は、RFLPsによって区別されました。第二に、X染色体上の選択された遺伝子のメチル化のパターンは、メチル化‐敏感な制限エンドヌクレアーゼを用いて決定されました。テストされた6つのX染色体プローブ、PGK ( 311800 ) のみ、及び、HPRTのうちで、 ( 308000 ) クローンは、有益でした。HpaII、または、HhaIによる消化の後で、全ての3人の母のRFLPsの雑種形成強度、及び、誠実な姉妹は、任意のX染色体不活性化と一致している50%によって減少されました。しかしながら、冒された女性のX染色体のメチル化パターンは、明瞭に非無作為でした。プローブ、及び、患者に応じて、HPRT、そして、PGK配列は、完全にメチル化されました、もしくはメチル化されませんでした。このように、非任意のX染色体不活性化は、これらの女性における重い血友病のベースでした。

女性は、冒されたi. e.、Polaであり得て、そして、Svojitka ( 1957年 ) の報告によれば、血友病の人の娘であった同型接合の冒された女性は、二重いとこ、及び、Sie等に結婚する。( 1985 ) 同型接合の女性を報告しました。この場合、同型接合の女性は、半接合男性より厳しくもう影響を受けません。血友病Aは、双方の親 ( 例えば、Pola、及び、Svojitka、1957年 ) からの欠陥のある第8因子遺伝子の遺伝のために、もしくは、遺伝子 ( 例えば、Migeon等、1989年 ) の構造を崩壊させる常染色体転座に基づいて女性において発生し得ます。理論的に、女性は、ユニ‐親のisodisomyに基づいて同型接合のであるかもしれません。血友病Aと診断されたいくらかのケースにおいて、それは、同じく可能です、実際にフォン・ビレブランド病 ( 193400 ) が非常に低いレベルの第8因子によって出血性素因を生み出しているということ。コールマン等。すなわち、 ( 1993 ) 女性における満開の血友病Aのための報告された更にもう一つ異常な機構は、X不活性化にバイアスをかけました。色素失調症 ( IP ) を持つ母、及び、血友病Aを持つ父の子として生まれた幼児の女性は、双方の異常を明らかにしました。乳児、彼女の母、及び、IPを持つ2人の女性の親類からの末梢血DNAのメチル化研究は、X不活性化の高く斜めにされたパターンを示しました。ランダム・パターンは、乳児の2人の姉妹 ( IPを持たず、そして、第8因子の通常の保因者活動を持った ) において観察されました。コールマン等。( 1993 ) 仮定されて、活性のものとしてのIP‐ベアリングX染色体を持つ細胞に対する通常の陰性の選択が乳児の上で第8因子突然変異の仮面をはいだことが他のX染色体です。このように、その乳児は、父から遺伝した第8因子突然変異のために機能的に半接合でした。

ウィンザー等。( 1995 ) 女性で厳しい血友病Aのための更にもう一つの機構を述べました:2つのde novo第8因子突然変異、X染色体欠失、及び、父のF8逆位突然変異の存在。親のいずれも、体性のDNAにおいて突然変異に関する証拠を示しませんでした。




細胞遺伝学
Samama等。母が保因者であった少女における血友病のデモンストレーションによる長いアームへの血友病A座の ( 1977 ) の確認されたアサインメント、及び、誰のX染色体が長いアームの部分的欠失を持っていたかのうちの1つ。in situハイブリダイゼーションによって、Tantravahi等。( 1986 ) 終わって、そのHEMAが未梢に位置したプローブDX13、及び、St14を持つXq28の近位の部分に位置しています。雑種細胞系統を用いて、それは、ターミナルのXq28破片、Tantravahiのみ等を含みます。( 1986 ) 発見されて、HEMAプローブがほんのDX13、及び、St14を交配させなかったことは、その細胞系統のDNAに雑種を生みました。



マッピング
連鎖研究は、1960年代初頭血友病A、及び、B ( 306900 ) が対立遺伝子のではない ( McKusick、1964年 ) ことを示しました。ロバートソン、及び、Trueman ( 1964年 ) が血友病Aと、B型血友病の両方が分かれていた家族を発見したとき、2座からの独立は、確認されました;1人の男性は、第8因子と、因子IXの両方が欠けていました。血友病Aと、B型血友病の両方が分かれていた別の家族の研究から、Woodliff、及び、ジャクソン ( 1966年 ) は、2座がはるかに離れていると結論を下しました。犬におけるhemophilias A、及び、Bの間の連鎖の直接的な研究は、2座が離れて ( Brinkhous等、1973年 ) 少なくとも50地図単位であることを示しました。Haldane、及び、スミス ( 1947年 ) は、10%に関する最もほぼ確実な値を持つCDB、及び、血友病座の間に5-20%の組換えがあると結論を下しました。スミス ( 1968年 ) は、続いてその見積りが基づいていたデータが異種であると結論を下しました。連鎖を示さない非常に近い連鎖、及び、他のもの ( おそらく、B型血友病 ) を示すいくらかの家族 ( おそらく、血友病A ) に関して。黒人の家族において、Boyer、及び、グラハム ( 1965年 ) は、血友病Aの近い連鎖、及び、G6PD ( 305900 ) のA/B多形を示しました。Filippi等。( 1984 ) 表明されて、その58記録可能な同胞、HEMA、及び、G6PDの連鎖のための非組換え体全てがその時間までに知られていました。これから、それらは、2座の間の成熟分裂の組換えの90%上限が< 4%であると推論しました。
G6PD ( 305900 ) は、Xq28に位置する5いくぶんきつく連結された座、CBD ( 303800 ) であるその他、キャップ結合タンパク質 ( 303900 ) 、HEMA、及び、ALD ( 300100 ) のうちの1つです。Xqの最も末梢の12 Mbの物理的地図において、Poustka等。( 1991 ) G6PDを近位の状態にして第8因子遺伝子が末端小粒から1.1 Mbについて嘘を言うということが分かりました、末端小粒からそれ、及び、約1.5 Mbまで。これは、その遺伝子がXq28の近位の部分に位置しているという初期の印象と矛盾します。1つのX染色体、及び、1つの染色体17 ( Muneer等、1986年 ) を包含する複合的なde novo転座と同様に、de novo血友病Aを持つ9歳のマレーシアの女性の場合は、Migeon等。( 1993 ) Xq28の中のbreakpointを派生した染色体17上で更に近位のG6PD座を完全な状態にしておく、第8因子遺伝子の5‐首位のエンドの欠失と同一視しました。削除された区分がsubtelomericなDXYS64座と同様にF8Cの5‐首位の半分を含んだので、それらは、第8因子がその5‐首位の領域を最も末端小粒に近い状態にして染色体上で方向付けられると結論を下しました。

Patterson等。G6PD、及び、第8因子遺伝子が相互の500 kbの中にあることを ( 1987 ) 示しました。Arveiler等。G6PD、及び、第8因子が同じ290‐kbパルス化されたフィールドゲル電気泳動破片にあることを ( 1989 ) 示されて、それらは、遺伝子のうちのいずれが更に近位であるかを立証しませんでした。Kenwrick、及び、Gitschier ( 1989年 ) は、オーダを確立しました:GDX -- G6PD -- F8 -- DXS15 -- telをcenする―― R/GCP --。GDX、G6PD、及び、第8因子遺伝子の転写の方向は、動原体に向かっています、すなわち、R/GCPは、終わります ( 領域のうちで ) 。Patterson等。匿名のプローブ767 ( DXS115 ) で識別されたgenomicな配列がXq28の中の2つの部位に局限されることを ( 1989 ) 示しました。1つの部位は、第8因子遺伝子のイントロン22の中にあります。第2の部位 ( 767によって検出されたRFLPsを含む ) は、因子VIIII遺伝子の1.2メガ‐ベースの中に位置しています。遺伝的データは、第8因子、及び、DXS115のタイトな連鎖を示します;シータ= 0.04の最大のlod = 8.30。G6PDがXq28領域に位置しているという証拠は、305900で概説されます。

ハーパー等。( 1984 ) DNAプローブDX13によって連鎖研究をしました ( バンドXq28に局限された ) 。DNAが制限酵素BglIIと共に消化されるとき、そのプローブは、女性の50%が異型接合であるRFLPを認識します。組換えは、HEMA、及び、DX13座の間で観察されませんでした。それらの労働者は、その標識が保因者検出、及び、出生前診断にとって有益であると結論を下しました。約30%組換えは、第8因子、及び、IX座の間で発見されました。Oberle等。( 1985 ) 観察されて、多形の匿名のDNAプローブの非常に近い連鎖がSt14 ( ストラスブール、フランスから ) を呼びました。組換え ( theta=0 ) は、12人の家族 ( lodスコア9.65 ) において発見されませんでした。そのプローブは、家族の90%より多くで有益で、そして、保因者を96%信頼以上と同一視するために、第8因子の分析と共に使われ得ます。St14は、近い連鎖 ( Oberle等、1985年 ) のために血友病A、及び、副腎白質ジストロフィーのような異常の出生前診断のために使われ得ます。Janco等。( 1987 ) 血友病A保因者に気付くために更に正確な遺伝子内の第8因子RFLPsを使いました。




分子遺伝学
Ratnoff、及び、べネット ( 1973年 ) は、CRM+、及び、交さ反応物質‐種類を強調する凝固異常の遺伝学を復習しました。McGinniss等。( 1993 ) それであると報告されて、血友病A患者の半分が検出可能な第8因子を持っていません;約5%は、蛋白質として正常なレベルの機能障害の第8因子を持っており、そして、交さ反応物質‐+と称される、一方、残り ( 45% ) は、因子水準VIIIC活動におおよそ匹敵する範囲まで減少した血漿第8因子Ag蛋白質を持っており、そして、交さ反応物質‐減少させられたことと称されます。それらは、突然変異の分析においてほとんど全ての交さ反応物質‐positive/reduced突然変異 ( 24/26 ) がミスセンス、及び、多くの ( 12/26 ) であったことがCpG 2‐ヌクレオチドで発生するということが分かりました。それらは、これらの患者における突然変異によって変更された19アミノ酸残基の18が豚の、そしてマウスの配列に保存されることを示しました。突然変異 ( 11/26 ) のほとんど半分は、A2領域においてまとめられました。血友病家族における研究において、Antonarakis等。( 1985 ) いくらかの分子の欠陥を確認しました。1人の家族は、第8因子遺伝子に約80 kbの欠失を持っていました。別の家族は、第8因子合成の未熟終了につながるナンセンスコドンを生産する遺伝子のコーディング地域での1つのヌクレオチド変更を持っていました。更に、それらは、正常な遺伝子を阻害物質が発展しなかった患者と一緒の家族からの6絶対保因者の4における欠陥のある遺伝子と区別するために、第8因子遺伝子において2つの一般の多形部位を使いました。大きな欠失を持つ家族と、第8因子合成の未熟終了を持つ家族の両方において、冒された人は、阻害物質を開発しました。人間のイントロン22は、活性のXにhypomethylatedされ、そして、無活動のX. Inaba等でメチル化されます。( 1990 ) 第8因子遺伝子のイントロン22でMspI RFLPを述べました。日本語は、45%異型接合性を示し、そして、アジアのインド人は、13%を示しました;多形は、米国の黒、及び、白色人種において発見されませんでした。
血友病Aを持つ83人の患者の研究において、Youssoufian等。( 1986 ) 2の異なる点突然変異、エクソン18におけるもの、及び、無関係の家族において独立して再発したエクソン22におけるもの ( 再発した ) を確認しました。各突然変異は、CGの変化によるナンセンスコドンをTGにもたらしました。Youssoufian等の意見において。( 1986 ) 、これらの観測は、CpG 2‐ヌクレオチドが突然変異ホットスポットであることを示しました。DNAにおけるC-to-T推移に帰着して、5がdeaminateをチミンに自然に缶詰めにするので、メチル化されたシトシンが突然変異ホットスポットであるかもしれないということが仮定されました。皮むき機等。( 1984 ) 認識配列がCpG 2‐ヌクレオチドを含む制限酵素を使う人間のDNAにおけるいくつかの座で多形の非常に高い周波数を求めました。部分的遺伝子欠失を持つ83人の患者のうちのだれも、Youssoufian等によって研究しませんでした。( 1987 ) 循環している阻害物質を持ちました。それらの著者は、1欠失が発生することを論証しました、母体の祖母の胚胞におけるde novo、第2の欠失が母方の祖父の胚胞において発生した間に。このように、X染色体・連関性の遺伝子のde novo欠失は、どちらの男性でも、または、雌性配偶子において発生し得ます。Gitschier等。( 1986 ) 正常なアルギニンコドン番号2307が検出可能な因子VIIIC活動なしの厳しい血友病患者における停止コドンに変えられたということが分かりました ( 306700.0001を見る ) 。正常な活動の10%を持つ穏やかな血友病患者において、同じコドンは、グルタミンに変えられました ( 306700.0042を見る ) 。最初のケースにおいて、CGA、どちらのアルギニンのためのコードがTGA ( 停止のためのコード ) に変換されたか。第2のケースにおいて、CGAは、CAA ( グルタミンのためのコード ) に変えられました。減少されたレベルの後の患者における第8因子Agは、活動を凝固させることのレベルと同時に起こりました ( 異常な第8因子が比較的不安定であったことを提案して ) 。Pecorara等。( 1987 ) RFLPsによる保因者検出、及び、出生前診断によって比較的大きな経験を報告しました。Youssoufian等。( 1988 ) 9におけるエクソンにおけるTG過渡期まで血友病A、そして、発見されたCGと共に240人の患者をスクリーニングしました。それらは、厳しい血友病Aに通じる新奇なミスセンス変異を確認し、そして、CpG 2‐ヌクレオチドの過度の‐突然変異性の範囲が血友病Aのために平均突然変異率より10 〜 20回更に大きいと見積りました。

血友病Aのケースにおいて、Youssoufian等。( 1987 ) 人で挿入‐的突然変異導入の最初の場合を述べました。それらは、第8因子遺伝子において長く挿入されたエレメント ( LINE ) を確認しました;Kazazian等を見ます。( 1988 ) 。L1 ( LINE-1 ) 配列は、ゲノムの至る所に分散された約100,000部に存在する長い散在させられた反復的なエレメントの人間‐特効性の家族です。等身大のL1配列は、6.1キロベースです。しかし、大部分のL1エレメントは、5‐首位の終りで先端を切られます ( 3‐首位の配列の5倍の更に高い限定番号に帰着して ) 。Kazazian等。( 1988 ) これらの挿入 ( 3.8、及び、2.3 kb、各々 ) の血友病A. Bothを持つ240人の無関係の患者の2における第8因子遺伝子のエクソン14へのL1エレメントの発見された挿入は、L1配列の3‐首位の部分を含みました。それらは、人におけるあるL1配列が分散され得ることを示すとしてこれらの結果を解釈しました、おそらく、挿入‐的突然変異によるRNAの中間の、そして、原因疾患によって。前述の挿入の双方共が、de novo出来事でした ( 患者における、もしくは、母の胚胞における胚形成の間ののようにどちらでも見えて ) 。これらの患者のうちの1人に置き換えられたL1エレメントは、Dombroski等によって示されました。( 1991 ) retrotransposableなエレメントから来たことは、オン染色体22を設置しました ( 151626を見る ) 。ウッズ‐Samuels等。( 1989 ) 血友病A患者の第8因子のイントロン10において第3のL1挿入の特性を示しました。このL1挿入は、患者における血友病の原因ではありませんでした。なぜなら、それは、同じく疾患を持たなかった母方の祖父に存在しましたからだ。概して、L1挿入は、家族の4世代に存在しました。Dombroski等によって発見されたL1挿入の3全て。( 1991 ) 99%までフレーム ( ORFs ) 、及び、3得られたアミノ酸配列が98であることを読むオープンを持ちます、同じである。それらは、逆転写酵素の領域が全ての3 L1挿入において観察されたことをL1の3‐首位のORFsの配列における類似、及び、ポリメラーゼに示します。ORFsの存在、及び、これらの最近挿入されたL1エレメントの近い配列類似は、機能的なL1エレメント ( それらのretrotranspositionにとって必要な1以上の蛋白質をコード化する ) のセットの存在に間接的証拠を提供します。

Higuchi等。( 1988 ) 、エクソン3を測る約2,000のベースの発見された欠失、及び、厳しい血友病A. The母と一緒の患者におけるIVS3の一部は、体性のモザイクであると判断されました。なぜなら、欠陥のある遺伝子は、白血球、及び、教養がある線維芽細胞の部分のみにおいて確認されるでしょうからだ。相補的DNAの使用によって、一致しますことを第8因子、Bardoni等のエクソン14-26に精査します。( 1988 ) 厳しい血友病A. Theyを持つ考え抜かれた49人のイタリアの患者は、TaqI部位突然変異を発見しませんでした。しかし、部分的欠失を発見しました ( エクソン15-18を除去している、そして、約13 kbを測っている ) 反‐第8因子抗体と一緒の患者において ) 。ハワード等。血友病の少年の母がX染色体に突然変異を持ったことを ( 1988 ) 示されて、彼女は、彼女の母から受け取られるX染色体によりむしろ彼女の非血友病の父から受け取りました。このように、父は、生殖腺のモザイクでした。血友病の散発性のケースの研究において、Gitschier ( 1988年 ) は、母が第8因子遺伝子の部分的重複を持っているということが分かりました。血友病の男性 ( 第8因子の部分的欠失を持った ) に加えた彼女の7人の子供の間で、彼女の複写されたX染色体を継承した彼女の正常なX染色体、及び、他のものを継承したいくらかの人々がいました。恐らくは母における重複は、欠失に素地を作りました。Youssoufian等。( 1988 ) 240人の患者の間で欠失の数を12にもたらす、厳しい血友病Aにおいて6の他の部分的第8因子遺伝子欠失を報告しました。関連は、欠失のサイズ、及び、場所、及び、第8因子への阻害物質の存在の間で観察されませんでした。更に、欠失breakpointsのための`ホットスポット'は、確認されませんでした。

第8因子遺伝子における点突然変異が血友病A、及び、のみ小さな割合のこれらの大部分のケースの原因となるので、突然変異は、制限エンドヌクレアーゼ分析、Traystman等によって承認され得ます。1つのヌクレオチド代用の特性を示すための ( 1990 ) の中古の、PCR、そして、変性している勾配ゲル電気泳動 ( DGGE ) 。GCクランプは、249からのサイズで変動するDNA破片の大部分の単独ベース変化の検出を許すための5‐首位のPCRプライマーに付けられました、356 bp。それが加熱によって溶けることに比較的耐性があるように、` GCクランプ'がG、及び、Cが豊富な配列であることを、マイアース等、1985年、及び、Abrams等が、理解します、1990年11の既知の点突然変異のうちの10は、決定的に分離されました。Traystman等。( 1990 ) それから、使われて、これらの方法がエクソン8、エクソン14の3‐首位のエンド、エクソン17、エクソン18、及び、エクソンに適用されました、未知の突然変異を持つ52人の患者の研究における24。`新しい'病気‐生産する突然変異は、患者の2で発見されました:エクソン14 ( アミノ酸残基1709のtyr-to-cys ) におけるミスセンス変異、及び、エクソン18 ( アミノ酸残基1922年のasn-to-asp ) におけるミスセンス変異。エクソン24 ( アミノ酸残基2209のarg-to-gln ) における以前に示された突然変異は、第3の患者において発見されました。更に、新しい多形ヌクレオチド代用は、イントロン7において発見されました。Traystman等。全ての5つの領域からのGCに締められた製品が同じ変性しているゲルにおいて動かされたとき、 ( 1990 ) これらの突然変異の全てを検出しました。Kogan、及び、Gitschier ( 1990年 ) は、同様に突然変異を確認するためにDGGEを使い、そして、彼らがBclI、及び、XbaI多形が有益ではありません場合に遺伝的予測にとって有益であろうと考えたイントロン7に位置するDNA多型を発見しました。血友病Aを持つ83人の無関係のフィンランドの患者の研究において、レビンソン等。( 1990 ) 10人の患者における3つのクラスに分類される特効性の突然変異を確認しました:5突然変異は、TaqI制限部位の損失を引き起こしました;1点突然変異は、新しいTaqI部位に帰着しました;そして、4は、部分的遺伝子欠失を表しました。エクソン5、及び、6が4部分的遺伝子欠失の3に関連していたが、DNA損失の範囲は、各々において異なりました。第4の欠失は、完全にイントロン1の中に位置していました。10人の家族の8で血友病の病歴がありませんでした。突然変異の起源は、これらの系統の6で決定されました ( それらの2が母体のモザイク現象に関する証拠を示した ) 。Brocker-Vriends等。( 1990 ) エクソン5を測る約2 kbの第8因子遺伝子の部分的欠失による血友病Aのケース、及び、イントロン4、及び、5の一部を示しました;母は、突然変異のための体性、そしておそらく生殖腺のモザイクでした。凝固は、分析し、そして、家族におけるRFLP分析は、保因者状態を示唆しませんでしたのだが。

Higuchi等。( 1991 ) それを指摘しました、ところが、ほぼ全ての突然変異は、生じています、で、穏やかな、B型血友病は、緩和するために、検出され得ます、PCR、及び、変性している勾配ゲル電気泳動 ( DGGE ) によって、これらの方法は、十分でした、で、30 ( 53% ) の16のうちでのみ、厳しい血友病A. Theyを持つ患者は、これがDNA塩基配列における突然変異が研究された領域の外に卵を産み、そして、領域、イントロンの中の、もしくは、その表現、または、第8因子表現 ( 非常に密接に第8因子遺伝子と連結される ) に関連しているおそらく別の遺伝子にとって重要である遺伝子の外の他の配列を座‐コントロールすることを含むかもしれないことを示すと解釈しました。Higuchi等。( 1991 ) 計45プライマーセットにF8C遺伝子のコーディング領域の99%、及び、50スプライス部位の41を増幅させるつもりでした。PCR増幅の後で、それらは、首尾よく26 DNAsにおける点突然変異を異なる以前に確認された変化と同一視するために変性している勾配ゲル電気泳動 ( DGGE ) を使いました。未知の突然変異を持つ29人の患者の間で、それらは、25 ( 86% ) の病気‐生産する変化を確認しました。2つの多形、及び、2の珍しい正常な変異株は、同じく発見されました。Naylor等。( 1992 ) 血友病A突然変異を調査するために伝令RNA‐ベースの方法を使いました、そして、Higuchiに関するレポート等を説明することができました。( 1991 ) 突然変異が全てにおいて発見された、しかし、17の1が患者にあまり厳しく影響を及ぼさなかったが、突然変異が厳しく30の14で確認されないであろうことは、患者を冒しました。Naylor等。( 1992 ) エクソンの欠陥のある加わることに早くに調査されないイントロン22の領域を包含する、そして先導する突然変異の異常な集まりであると考えられて、24の10における血友病Aの原因としての伝令RNAにおける22、及び、23がUK患者に厳しく影響を及ぼしました。これらの結果は、Naylor等によって提案された方法の効力について予測を裏付けました。第8因子遺伝子の外でその突然変異を提案する ( 1991 ) 、そして、同じく除外された仮説は、大きな割合の厳しい血友病Aの原因となります。

レビンソン等。( 1990 ) 遺伝子の中で遺伝子の不思議な例を構築します。Xq28領域から写しを捜す際、それらは、1がA遺伝子 ( 第8因子遺伝子のエクソン22において領域に雑種を生んだ ) と言われているのを発見しました。A、もしくは、F8A遺伝子 ( 305423 ) は、第8因子への逆のオリエンテーションにあり、そして、完全にイントロン22に含まれました。配列のコンピュータ分析は、A遺伝子が蛋白質をコード化することを示唆しました ( コドン用法分析が遺伝子を経て途中までフレームシフト突然変異を示唆した合併症に関して ) 。マウス、猿、及び、`動物園汚点'におけるネズミgenomicなDNAに同じく結び付けられたA遺伝子相補的DNA、TheマウスA遺伝子は、ありのままの人間におけるマウス第8因子遺伝子ではなくX染色体にあるために、同じく発見されました。Freije、及び、Schlessinger ( 1992年 ) は、X染色体が3部のF8A、及び、その隣接地区、イントロン22における1、及び、telomericな、そして、第8因子遺伝子転写スタート部位に上流の2を含むことを論証しました。遺伝子F8A ( 第8因子に反対の方向において書き写される ) は、イントロンがなく、そして、イントロン22の中で完全にネストします。約500 kb、上流で、第8因子遺伝子のうちで、F8A遺伝子の2つの追加の書き写されたコピーがあります。Lakich等。( 1993 ) 指摘されて、そのイントロン22は、多くの点で異常です。32 kbで、それは、第8因子遺伝子における最も大きなイントロンです。10 kbの回りに設置されて、同じくそれがCpG島を含みます、下流で、エクソン22のうちで。この島は、F8A、及び、F8B ( 305424 ) 遺伝子のための双方向性のプロモーターとして役立つように思われます。F8B遺伝子は、同じくイントロン22に位置しており、そして、第8因子からの反対の方向において書き写されます;その最初のエクソンは、イントロン22の中にあり、そして、エクソン23-26に接合されます。F8A、及び、B遺伝子は、双方共偏在する‐に表されます。

Lakich等。厳しい血友病Aに帰着する多数の以前に未確認の突然変異がイントロン22の中の相同のF8A配列の間の組換えに基づいていることを ( 1993 ) 提案しました、そして、上流で、第8因子遺伝子のうちで。そのような組換えは、介在しているDNA全ての逆位、及び、遺伝子の混乱につながるでしょう。Lakich等。( 1993 ) このモデルをサポートするという証拠を提示しました、そして、逆位を検出するサザーンブロット分析を示しました。それらは、厳しい疾患を持つ家族の約45%でこの分析が血友病Aの遺伝的予測を許可するべきであることを提案しました。28のうちで、患者は、Naylor等によって報告しました。( 1993 ) 、5は、穏やかな、もしくは、穏やかな疾患を持っており、そして、全ては、ミスセンス変異を持っていました。他の23人の患者は、厳しく影響を受けました;思いがけなく、イントロン22は、厳しい血友病A. Naylorを引き起こす突然変異の約40%のターゲット等ように思われました。( 1993 ) 発見されて、唯一の第8因子伝令RNAのベースが離脱する ( エクソン22、及び、23の間に境界を横断するPCR増幅を妨げた ) ことがイントロン22の内部の地域の異常でした。それらは、第8因子伝令RNAのエクソン1-22が正常細胞において表された新しいマルチ‐exonic配列を含む雑種メッセージの一部になったことを示しました。新奇な配列は、全第8因子遺伝子を含むYACに位置していませんでした。イントロン22を覆う新奇な配列、及び、クローンによって精査された患者からのサザーンブロットは、明白な異常を示しませんでした。Naylor等。( 1993 ) 同じく、提案されて、逆位がイントロン22を包含していることが、配列が伝令RNA欠陥のベースであることを繰り返しました。厳しく影響を受けた患者におけるこれらの突然変異は、世代につき配偶子につき遺伝子につき約4 x 10 ( -6 ) の意外なレートで発生します。更に、302:1の比率がmale:female胚胞において見積る状態で、男性において更に頻繁にこれらのde novo逆位が女性より発生するということが示されました。Rossiter等。( 1994 ) 仮説を立てられて、同族体を持つXqのペアになることが厳しい血友病A. Thisの全てのケースのほぼ半分に関して責任がある染色体内逆位を抑制することが、その出来事が男性の胚胞で主として発すると予測するでしょう。それらは、仮説をサポートする調査結果を提示しました:全ての20の有益なケース ( その逆位が母体の祖父母で発した ) において、DNA多型分析は、それが男性の生殖系において発生することを決定しました。更に、逆位による散発性ケースの50人の母の1以外の全ては、保因者でした。

それは、仮説を立てられます、逆位突然変異がイントロン22の中の9.6‐kb配列の間の染色体内組換えによって成熟分裂の細胞分裂の間の胚胞においてほとんど独占的に発生するということ、そして、位置した2つのほとんど同じコピーの1、約300 kb、X染色体のtelomericなエンドの第8因子遺伝子から末端にかけて。大部分の逆位突然変異は、男性の胚胞で発します。そこで、二価の形成の欠如は、シングルのX染色体のtelomericなエンドが弾けますことを促進するかもしれません。Oldenburg等。( 2000 ) リンパ球の約50%、及び、propositaの線維芽細胞セルにのみ影響を及ぼす女性における体性モザイク現象としてイントロンの最初の場合を22逆位現れますことであると伝えました。体性のモザイク現象の通常の原因としてポスト‐接合de novo突然変異を前提にして、その発見は、イントロン22逆位突然変異が成熟分裂の細胞分裂に制限されないと意味します。しかし、有糸分裂の細胞分裂の間に同じく発生し得ます ( 胚胞先駆物質或いは体細胞において ) 。

厳しい血友病Aの147の散発性のケースの研究において、ベッカー等。( 1996 ) 126人の患者 ( 85.7% ) においてF8遺伝子における原因となる欠陥を確認することができました。遺伝子の逆位は、55人の患者 ( 37.4% ) 、47 ( 32% ) における点突然変異、14 ( 9.5% ) における小さな欠失、8 ( 5.4% ) における大きな欠失、及び、2 ( 1.4% ) における小さな挿入において発見されました。4 ( 2.7% ) において、突然変異は、まだではなく局限されました、sequencedされます。突然変異は、17人の患者 ( 11.6% ) において確認されませんでした。確認された突然変異は、16 ( 10.9% ) におけるB領域において発生しました;突然変異ホットスポットを示して、これらの4は、コドン1192のアデノシンヌクレオチド伸張に位置していました。体性のモザイク現象は、76人の患者の3 ( 3.9% ) で検出されました、3を含む母、患者母における16のde novo突然変異のうちで。家族親類の調査は、76 2‐世代の16におけるde novo突然変異の検出、及び、34人の3‐世代家族の28を許しました。これらのデータに基づいて、ベッカー等。突然変異頻度 ( k ) のmale:female比率は、 ( 1996 ) 3.6であると算定しました。母方の祖父における突然変異起源の商の使用によって、各々、患者の母に、もしくは、母体の祖母に、k値は、15、及び、7.5として直接見積られました。別々に各突然変異タイプを考察して、それらは、突然変異頻度の突然変異のタイプ‐特効性の性比を発見しました。点突然変異は、男性の胚胞において5-to-10-fold-higher、及び、逆位が10-fold-higherより更に多く突然変異率であることを示しました、一方、欠失は、女性の胚胞において5-fold-higherより更に多く突然変異率を示しました。従って、そして、デュシェンヌ筋ジストロフィのような他の異常のデータに従って、示された結果、ベッカー等に。( 1996 ) 少なくともX‐染色体異常のためにmale:female突然変異率が異なる突然変異のその割合によって決定されることは、タイプします。

第8因子遺伝子 ( それらがgenomicな歩行によって4をクローン化した ) の近くの5 CpG島の存在、残っている島の単離であると報告されたGitschierの集団 ( Kenwrick等、1992年 ) が約70 kbを設置した、と以前に報告したこと、telomericな、第8因子遺伝子の5‐首位のエンドのうちで。それらは、このCpG島から発する2書き写された配列 ( 同じくDXS551Eと呼ばれるC6.1A、及び、C6.1B ) と一致する相補的DNAクローンを確認しました。1つ ( C6.1A ) は、種の間に非常に保存され、そして、多くの人間の、そして、マウス組織において豊富に表されました。現存する遺伝子への顕著な相同は、どちらの配列のためにも発見されないでしょう。Kenwrick等。( 1992 ) それであると考えられて、2人の兄弟 ( 血友病Aと同様に、精神薄弱、及び、不具に苦しんだ ) において双方の遺伝子が削除されました。

適度に厳しい血友病Aへのマイルドを持つ日本の家族において、Young等。( 1997 ) F8遺伝子のエクソン14のA ( 8 ) TA ( 2 ) 配列の中で1つのヌクレオチドTの欠失を建設します。臨床の表現型の厳しさは、フレームシフト突然変異に要求されたそれと一致しませんでした。少量の機能的な第8因子蛋白質は、患者の血漿において検出されました。正常で、冒された個人、及び、in vitro転写/翻訳からのDNA、及び、RNA分子の分析は、分子の欠陥の部分的修正を示唆しました ( 下記のために ) :( i ) DNA RNA/RNA転写間違いは、読み枠、かつ、または、 ( ii ) の回復に帰着しました、ribosomalな、frameshiftingすることは、正常な第8因子ポリペプチドの生産に帰着し、そして ( このように ) 、milder-than-expected血友病において、これらの機構のA. Allは、A ( 10 ) アデニン、の代わりにA ( 8 ) TA ( 2 ) の更に長いランによっておそらく促進されました ( 削除されたT. Young等の後で ) 。( 1997 ) 遺伝子発現の複合的なステップにおける間違いが従って厳しいフレームシフトの欠陥を部分的に是正し、そして、予期された厳しい表現型を改善するかもしれないと結論を下しました。

Leuer等。( 2001 ) 有意の割合の血友病Aを引き起こすde novo突然変異が初期発生の間の突然変異から発する生殖系、または、体性のモザイクに起因し得るという仮説を探究しました。それらは、61人の家族 ( 散発性の厳しい血友病A、及び、既知の第8因子遺伝子欠陥を持ったメンバーを含んだ ) を分析するために対立遺伝子‐特効性のPCRを使いました。程度 ( 0.2 〜 25% ) を変えることの体性モザイク現象の出席は、61人の家族の8 ( 13% ) で示され、そして、突然変異‐強化手続きによって裏付けられました。全てのモザイクは、点突然変異 ( 32人の家族の8 ) を持つ家族において発見されました。CpG推移を持つ8人の家族の小群において、モザイク現象を持つパーセンテージは、増加して50% ( 8人の家族の4 ) になりました。一方、モザイクは、小さな欠失、及び、挿入を持つ13人の家族において、及び、イントロン22逆位を持つ16人の家族において観察されませんでした。これらのデータは、モザイク現象が血友病A. Asにおけるかなり一般の出来事を結果、遺伝的カウンセリングにおけるリスク評価であると表明するかもしれないことが明らかにde novo突然変異、特に点突然変異のsubtypeを持つ家族によって家族における体性モザイク現象の可能性の考慮を含むべきであることを示唆しました。

カトラー等。( 2002 ) 96人の無関係の患者におけるF8C遺伝子において81の突然変異を確認しました ( それらの全てが一般のIVS22逆位突然変異 ( 306700.0067 ) のために陰性を以前にタイプした ) 突然変異、 ) 。これらの突然変異の41は、F8C遺伝子突然変異データベースにおいて記録されませんでした。場所、可能なクロス‐種保存に関するこれらの41の突然変異の分析、及び、代用のタイプは、疾患の臨床の厳しさとの相互関係においてF8C遺伝子における突然変異の表現型の結果が変化の現実の性質より蛋白質の3‐寸法の構造の中のアミノ酸変化のポジションと更に関連があるという見解を支持しました。




病原
血友病A全ての臨床の特徴は、全ての他の凝固因子、及び、血小板の存在にもかかわらず第8因子の欠如に起因します。第8因子の静脈注射による置換えは、注入された因子が循環に生理的集中にある時間期間の間に正常な止血を回復します。



診断
Kogan等。( 1987 ) ポリアクリルアミドゲル上で、耐熱性のDNAポリメラーゼ ( DNA合成の繰り返された回転がそうであるための臨床のサンプルから得られたPCR生成物に含まれる制限‐部位多形のこの温度可能にされた検出のPCRの63度C. Theの高い配列特異性で続くことを可能にした ) がそれらの消化生成物の目視検査によって分析した使用に、PCRの手続きを修正しました。Kogan等。( 1987 ) 血友病Aの保因者に気付き、そして、生まれる前に血友病を診断するために改良された方法を使いました。レビンソン等。血友病の場合に第8因子遺伝子における突然変異を確認するための変更された領域の ( 1987 ) の中古のRNアーゼA卵割、及び、DNA配列。レビンソンによって確認された突然変異等。( 1987 ) 第8因子分子の活性の領域のうちの1つにおけるアルギニンの代用にされるプロリンによるミスセンス変異に帰着した新奇なG-to-C転換でした。( Erlich等。( 1988 ) サームス属aquaticusから耐熱性のDNAポリメラーゼを使うPCR方法を改良しました、 ) 、クーパー、及び、Youssoufian ( 1988年 ) は、人間の遺伝病を引き起こす領域をコード化する遺伝子の中で1つのbasepair突然変異に関するレポートを照合しました。それらは、突然変異の35%がCpG 2‐ヌクレオチドの中で発生するということが分かりました。これらの突然変異の少なくとも90%は、C-to-T、または、G-to-A推移でした。それは、このようにそれが任意の突然変異から予測したより、42倍高く頻度で領域をコード化することの中で発生する。クーパー、及び、Youssoufian ( 1988年 ) は、これらの調査結果が5‐メチルシトシンのメチル化によって誘発された脱アミノと一致している、と考え、そして、領域をコード化することの中のDNAのメチル化が人間の遺伝病の発生率に著しく貢献するかもしれないことを提案しました。Baty等。( 1986 ) 家族が選択的堕胎のために情報を利用しないとしても、いかにDNA診断が血友病の産科の決定、及び、早期の注意において役に立つことができるかを説明しました。明確に、caesarianセクションは、遂行され、そして、親は、心理学上準備ができていました。



臨床の管理
血友病Aの一定の処置の頼みの綱は、第8因子活動を治療レベルに回復するのに必要とされる量を用いて行われた第8因子の注入です。第8因子の半減期が2倍毎日8-12時間であるので、注入がいくらかの情況において必要とされるかもしれません。
Desmopressin ( dDAVP ) 、neurohypophysealなnonapeptideアルギニンバソプレシン ( 192340 ) の合成のアナログは、穏やかな血友病A、及び、フォン・ビレブランド病の処置のために認められました。いくらかの場合のdDAVPの後で、第8因子、及び、ヴォン・ヴィレブランド因子の集中は、一過性的に小手術 ( リチャードソン、及び、ロビンソン、1985年 ) を許すレベルに増加します。

Pignone等。( 1992 ) 血友病A、及び、第8因子阻害物質を持つ患者における免疫寛容の誘導の中で成功しました:gammaglobulin、シクロホスファミド、及び、第8因子による結合された処置。ニルソン等。( 1988 ) の中古の結合されたシクロホスファミド、静脈内のIgG、及び、抗体によって患者における第8因子注入への免疫寛容を第8因子に引き起こすための第8因子療法。第8因子凝固剤抗体は、そのように扱われた11人の患者の9で消滅しました;他の2人の患者は、反応しませんでした。どちらの第8因子でも、及び、シクロホスファミド、または、第8因子、及び、IgGによる初期の処置は、効果がありませんでした ( プロトコルの全ての3つの成分が許容性の首尾よい誘導にとって必要であることを提案して ) 。

シュワルツ等。( 1990 ) 中古の抗血友病因子は、107の主題における血友病Aの首尾よい処置における組換えDNA方法によって生産しました。半減期は、血漿に得られた第8因子のそれらに等しかった、もしくはまさり、そして、免疫原性は、少しも大きいように思われませんでした。これは、輸血に‐随伴したウイルス性疾患に被曝を回避する機会のためにメジャーな前進を表しました。第8因子遺伝子は、Toole等によって最初にクローン化されて、表明されました。( 1984 ) 、そして、ウッド等。( 1984 ) 。それは、その時間までクローン化される最も大きな遺伝子のうちの1つでした、そして、シュワルツの研究等によって。( 1990 ) 、臨床試験に使われるために、最も大きなクローン化された蛋白質になりました。ルイス等。( 1985 ) 報告されて、肝臓を受け取った血友病患者が正常なドナーから移住することには、外科手術後の期間にほぼ正常なレベルの第8因子凝固剤活動がありました。

遺伝子治療のそばの血友病患者における第8因子蛋白質の連続的な出産は、メジャーな臨床の前進を表すでしょう。概念的に、retroviralなベクターは、FVIII遺伝子を全細胞のDNAに永久に挿入し、そして ( 従って ) 、遺伝子治療の最も適当な媒体のように思われ得ます。しかしながら、最もretroviralなベクター系は、1次電池からの第8因子の生産における貧しいパフォーマンスがin vitro、そしてin vivoであることを示しました。Dwarki等。( 1995 ) 非常に効率的なMFG retroviralなベクター系をマウスの、そして人間の細胞への移動FVIII相補的DNAに使いました、 ( 主要で、確立した細胞系統 ) 。その相補的DNAは、2,351のアミノ酸のオープンリーディングフレームを含み、そして、B領域 ( 凝固促進性の活動のために必要とされません、in vitro、及び、in vivo ) を欠きました。前のレポートと対照的に、Dwarki等。( 1995 ) 高い導入効率、及び、第8因子生産の高いレートを示しました。同じくそれらは、免疫がある‐欠陥のあるマウスに移植された第8因子‐隠した細胞が血漿において本質的なレベルの第8因子を引き起こすことを論証しました。

VandenDriessche等。( 1999 ) 示されて、その血友病Aがretroviralなベクターを使うin vivo遺伝子治療によって訂正されるでしょう。新生児のFVIII‐欠陥のあるマウスは、静脈内的に高いレベルの人間のFVIIIを表すretroviralなベクターを注射されました。高いレベルの機能的な人間のFVIII生産は、13匹の動物の6で検出されるでしょう ( それらの4が生理的、もしくは、更に高いレベルを表した ) 。6前‐昇圧のうちの5つは、FVIIIを生産し、そして、他の場合は致死のテール切り抜きから生き残りました ( 出血する異常の表現型の修正を示して ) 。FVIII表現は、14ヶ月を超える期間の間立証されました。肝臓における優勢なFVIII伝令RNA表現に関して、遺伝子導入は、肝臓、脾臓、及び、肺に発生しました。一過性、もしくは、少しも検出可能な人間のFVIIIを持つ7匹の動物のうちの6つは、FVIII阻害物質を発展させました。

ケイ、及び、High ( 1999年 ) は、審判期間にhemophiliasのために遺伝子治療について論じました。それらは、第8因子不足のための遺伝子治療が因子IX不足のためのそれより領域をコード化する第8因子の大きなサイズのために比較的更に難しかったことを指摘しました。

ロス等。( 2001 ) 重い血友病 ( 皮膚生検によって獲得されたA. Skin線維芽細胞がtransfectedされた ) の患者における非ウィルス性体細胞遺伝子治療系の安全をテストしました、第8因子遺伝子の配列を運ぶプラスミド。第8因子を生産した細胞は、選択され、クローン化され、そして、in vitroを増殖させました。クローン化された細胞は、laparoscopicな注射によって網に患者にそれから収穫されて、投与されました。遺伝学上変更された細胞の注入後のフォローアップ12ヶ月は、重大な副作用を示しませんでした。第8因子の阻害物質は、検出されませんでした。扱われた6人の患者の4において、第8因子活動の血漿レベルは、手続きの前に観察されたレベルを超越しました。第8因子活動の増加と同時に起こる、出血の減少、外因性の第8因子の使用の減少或いはそのいずれもでした。最も高いレベルの第8因子活動を持つ患者において、臨床の変化は、約10ヶ月続きました。

Mannucci、及び、Tuddenham ( 2001年 ) は、hemophiliasを再検討しました。それらは表明した。血友病は、遺伝子治療によって直るために、最初の一般の厳しい遺伝的コンディションでありそうであると。感染した血製品によって送られたウイルス感染の長期の結果は別として、わずか問題のままである2があるように思われる:第1、第8因子に対する抗体の高い力価の発生、または、因子IX、及び、瞬間、社会への挑戦、それ、血友病 ( 主として、発展途上国におけるそれら ) の全ての患者の5分の4は、受け取ります、処置なし。それらは、あまり高価でない置換療法が移植遺伝子の農家構内動物のミルクからの第8因子、及び、因子IXの大規模な生産、及び、浄化のように解答であろうことを提案しました。

Pasi ( 2001年 ) は、血友病のために遺伝子治療を再検討しました。




集団遺伝学
血友病Aは、第8因子、及び、それの不足によって引き起こされます、影響を及ぼす、大部分の人口における10,000人の男性における5000 〜 1における1の間に。
Soucie等。( 1998 ) 6つの米国の国家における血友病A、及び、B型血友病の頻度を研究しました:コロラド、ジョージア、ルイジアナ、マサチューセッツ、ニューヨーク、及び、オクラホマ。血友病ケースは、医者に診断された血友病A、または、Bを持つ人、かつ、または、30%かそれ以下の測定された基線第8因子、もしくは、IX活動 ( FA ) と定義されました。方法をケース‐発見することは、医者、臨床の検査室、病院、及び、血友病処置センタから忍耐強いレポートを含みました。1度、確認された訓練されたデータabstractorsは、病歴から回想して臨床の、そして、結果データを集めました。1995年まで1993年に確認されたケースの間では、2,743は、1994年に6の州の定住個体でした、の、人、2,156 ( 79% ) は、持ちました、血友病A. Of、第8因子測定によるそれら、1,140 ( 43% ) 持つ、厳しい ( 1%未満のFA ) 、684 ( 26% ) 持つ、緩和します ( 1-5%のFA ) 、そして、848 ( 31% ) 穏やかな ( 6-30%のFA ) 疾患を持ちました。1994年の全ての6の州の血友病の年齢に合わせられた流行は、100,000人の男性 ( 10.5血友病A、及び、2.9 B型血友病 ) につき13.4のケースでした。系統/民族的特徴による流行は、アフリカ系アメリカ人、及び、ヒスパニックの男性の間の11.5%の間で100,000の白い11.0%につき13.2のケースでした。6つの監視国家から米国の人口までの年齢‐特効性の有病率の応用は、血友病Aの13,320のケースの概算の国家の人口、及び、血友病B. For ( 10年間の期間1982年〜 1991年、血友病Aの平均発生率、及び、6つの監視におけるBが5,032の生きた男性の誕生において1であると見積られたことを明示する ) の3,640のケースに帰着しました。




動物モデル
早い時期に、血友病遺伝子が同型接合の女性に致死のであったということが推測されました。これがそのケースではなかったことは、最初に同型接合の血友病の雌の犬を観察したBrinkhous、及び、グラハム ( 1950年 ) によって犬において行われました。血友病Aを持つ犬への脾臓に関する移植は、凝固欠陥 ( ノーマン等、1968年 ) を訂正します。



病歴
血友病家族に関する早期のレポートは、新聞報告記事で1792年に ( McKusick、1962年 ) 始まる、そして、1803年のオットー、及び、Hayによって医学のレポートを1813年に ( McKusick、1962年 ) 続けるこの国から発しました。錐状体 ( 1979年 ) は、遺伝学の驚くほど明瞭な記載、及び、SimpsonvilleのジェームズN.ヒューズ博士による血友病、ケンタッキーのリューマチの複雑化に対する注意を1832年に呼びました。
血友病のタイプ、血友病A、及び、B型血友病が知られていないが、ロシアの最後のTsar、及び、母体のラインを通る女王ビクトリアの他の子孫における血友病の発生は、相当に実証されます ( McKusick、1965年 ) 。ひだ等。( 1994 ) 報告されたDNAは、Ekaterinburgにおける浅い墓所、1991年7月のロシアで発見され、そして、最後のTsar、Tsarina、それらの5人の子供の3、王のPhysician、及び、3人の使用人の残りとしてのロシアの法廷の当局によって試験的に確認された9骨格上で研究します。DNA‐ベースの性テストを行っている、そして、前後一列にショートする反復分析は、家族集団が墓所に存在することを裏付けました。ミトコンドリアDNAの分析は、推定上のTsarina、及び、3人の子供、及び、生きている母体の親類の間で完全系列マッチを明らかにしました。推定上のTsarの残りから抽出された増幅されたmtDNAは、mtDNAコントロール領域内の単独ベースでheteroplasmyを示しました。これらの配列のうちの1つは、Tsarの2人の生きている母体の親類にマッチしました。DNAデータは、王女、及び、Tsarevich Alexeiの1が墓所から欠けていることを示しました。

父の年齢効果は、明瞭に保因者であった女王ビクトリアの子孫における`王室血友病'の場合に働いたかもしれません。家族に初期のケースがなく、そして、ビクトリアの父は、彼女の誕生 ( McKusick、1965年 ) の時に52歳でした。

同定、の、残存します、DNA分析 ( ひだ等、1994年;イワノフ等、1996年 ) によるロマノフ家族のうちで、そして、休息するために、卵を産みます、ロマノフ骨のうちで、振り返るためのそれらの暗殺 ( 1998年7月17日 ) 促されたスティーブンス ( 1999年 ) のからちょうど80年後に、ヨーロッパのロイヤル・ファミリーにおける血友病の病歴、家系図によって。ギル等によって報告された研究において。( 1994 ) 、そして、イワノフ等。( 1996 ) 、ボディの5は、明瞭に関係があり、そして、3は、女性の同胞のそれらでした。更に、Tsarina Alexandraへの所属の嫌疑をかけられた母らしく遺伝したmtDNAのサンプルは、彼女のおいの息子、フィリップエディンバラ公によって寛大に寄贈されたサンプルにマッチしました。ニコラスのために標準試料を見つけることは、更に難しいと証明されました。同じmatrilineageを持つ2人の遠い親類は、助けることに同意しました。mtDNA配列、Tsarの2人の親類は、相互と同じでした、しかし、どこにそれらの親類がTを持っていたか、ヌクレオチド16169に、ニコラスの骨mtDNAは、驚くほどC.ギル等を持ちました。( 1994 ) それであると判断されて、これがこのポジションにCかTのいずれかを含んだ彼の細胞の中のミトコンドリアの2つの人口でheteroplasmyを表しました。更に、彼は、98.5%であるとしてTsarに属する残りの可能性を見積りました。ロシア正教会は、更に多くの証拠を要求しました。グランド公爵Georgij Romanov ( 結核の彼の兄弟の前に死んだ ) の発掘につながって。骨サンプルは、メリーランドにおける軍病理学研究所DNA鑑定検査室で研究されました。分析は、ロシアの連邦政府の要請で実行されました。結果は、グランド公爵Georgijと、Tsar Nicholasの両方のmtDNAが同じheteroplasmyを持っていることを示しました。これは、heteroplasmyが人間の同定において適用された最初でした。イワノフ等。( 1996 ) 信頼性のために尤度比を計算しました、の、1億を超過して残存します、に、他の人類学上の、そして法廷の証拠を含むことではなく1。1998年7月17日の出来事は、教会、及び、科学のギャップを強調しました。家長Alexksi IIは、DNA試験が誤りやすかったと主張し続けました;ペテルスブルグのArchbishopは、ペテルスブルグにおけるピーター、及び、Paul Fortressの祖先の教会で葬式に出席しませんでした。Tsarevich Alexisの残り、及び、彼の姉妹、恐らくはマリアのうちの1人は、発見されませんでした。最も有名な請求者、に、Anastasiaのタイトルは、アンナ・アンダーソン ( 米国で1984年に死んだ ) であり、そして、火葬にされました、しかし、4年は、卵巣腫瘍のために緊急の手術を以前に受けました。開腹材料上のいくらかの集団によるDNAフィンガープリント法は、アンナ・アンダーソン ( Stoneking等、1995年 ) の死後のクレームを退けました。

同じくスティーブンス ( 1999年 ) は、スペインのロイヤル・ファミリー、及び、ビクトリアの血友病の息子、Leopoldの病歴において血友病を再検討しました。彼の誕生は、他の理由のための目印でした。ジョン・スノー ( ブロード・ストリートの水ポンプがロンドンコレラ発生のソースであると後で確認した人 ) 博士は、ビクトリアにクロロホルムをLeopoldを持つ出産に投与し、そして、麻酔において突破個体を造りました。Leopoldは、厳しい血友病患者でした。女王ビクトリアは、明らかにLeopoldを恥ずかしく思っており、そして、軽んじて彼について話しました。延ばされた期間のベッドへの彼の無能、そして、制限のために、彼は、広く読み、そして、疑いなく最も知的であり、そして、ビクトリアの知識人は、子供です。Leopoldのレターは、血友病の関節症に関する彼の問題を詳説しました。24の年齢で、Leopoldは、彼の母の個人秘書のうちの1人になり、そして、公文書へのアクセスができました。1881年に、ビクトリアは、オルバニー、及び、彼がWaldeckの王女ヘレナと結婚した次の年のLeopold公爵、オランダの女王の姉妹を造りました。それらには、2人の子供がいました。王女アリスは、絶対保因者であり、そして、21の年齢で1928年に死んだ血友病の息子 ( ルパート、Viscount Trematon ) を持ちました。チャールズEdward Leopoldは、死後に生まれました ( 彼の父が頭蓋内出血を引き起こすカンヌの階段の下方のa時31分落下の年齢で死んだので ) 。ビクトリアの父は、血友病にかかっていませんでした。しかし、明らかにポルフィリン症になりました ( 彼の父、ジョージIIIから遺伝して ) 。

Mannucci、及び、Tuddenham ( 2001年 ) は、影響を受けるということが知られていた女王ビクトリアの子孫のうちのだれも生きていないことを表明しました;最後のもの、Waldemarは、1945年に死にました。それらはしかしながら表明した。ビクトリアの大きい‐ひ孫オリンピアには、スペインの枝から息子、ポール・アレクサンダー ( `血'異常の小児期に死んだ ) がいると、そして、彼女は、従って最後に生き残っている保因者 ( テストが血友病、A、または、Bのタイプの性質を決定するであろう ) 、及び、おそらくロイヤル・ファミリーにおける正確な突然変異さえもであるかもしれません。

Ratnoff、及び、ルイス ( 1975年 ) は、奇怪なX染色体・連関性の出血する異常 ( おそらく血友病A. Theyの変異株が冒された人のうちの1人の後でそれをHeckathorn疾患と呼んだことを示す ) によって家族を描写しました。

血友病Aを引き起こす代用の記載において、そして、対立遺伝子の変異株として記録されて、成熟した第8因子蛋白質におけるアミノ酸残基の数が使われます。プロ‐蛋白質のリーダー配列は、追加の19アミノを持っています、酸。成熟した第8因子蛋白質は、2,332のアミノ酸を持っています。( 26のエクソンに関してその遺伝子は、長く186 kbです。 )

Wacey等。( 1996 ) HAMSTeRS ( 血友病A突然変異探索試験、及び、資源部位 ) 、ロンドンの王のPostgraduate衛生学校のEDG Tuddenhamのユニットに維持される第8因子突然変異データベースのホームページを示しました。それらの著者は、いかにインターネットによってデータベースにアクセスするかを議論しました。Kemball‐コック、及び、Tuddenham ( 1997年 ) は、HAMSTeRSデータベース ( 点突然変異、欠失、及び、カスタム‐設計されたフォームの電子メール経由の挿入のための容易な服従と共に完全にアップデートされた ) に関する更なる情報を与えました。突然変異検出に専念していた方法セクションは、加えられました ( 技術、及び、PCRプライマー配列の選択のような問題を強調して ) 。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001血友病A [ F8C、ARG2307TER ]
Gitschier等。ばかな ( 1985 ) 厳しい血友病A.を持つ患者におけるエクソン26におけるコドン2326のCGA-to-TGA変化のためにこの突然変異を確認しました、突然変異、及び、異なるミスセンス ( arg-to-gln ) 突然変異は、同じコドンにおいて以前に観察されました。G-to-T転換が圧倒的多数を表すCG 2‐ヌクレオチドのCG-to-TG突然変異の規則に反しているということが指摘されました。
.0002血友病A [ F8C、ARG2209TER ]
血友病Aの簡素なケースにおいて、Gitschier等。( 1985 ) CGAからarg2209の変換に帰着するためのTGAまでエクソン24においてコドン2228の変化を発見しました、止まります。この突然変異は、他のもの ( Youssoufian等、1986年 ) によって同じく発見されました。
.0003血友病A [ F8C、EX26DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Gitschier等。( 1985 ) エクソン26を含む約22 kbの欠失を建設します。
.0004血友病A [ F8C、ARG2116TER ]
厳しい血友病A ( JH5 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1986 ) CGAから止まるために、アミノ酸2116の変換に帰着するTGAまでコドン2135の変化を構築します。
.0005血友病A [ F8C、EX6DEL ]
厳しい血友病A ( JH6 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1987 ) エクソン6の欠失を建設します。
厳しい血友病A ( 患者2213 ) を持つ患者において、レビンソン等。( 1990 ) 第8因子遺伝子のエクソン6の欠失を建設します。Schwaab等。( 1993 ) 2人の患者をこの欠失と同一視しました。同じくリン等を見ます。( 1993 ) 、そして、Antonarakis等。( 1995 ) 。

.0006血友病A [ F8C、EX14DEL ]
厳しい血友病A ( JH7 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1987 ) エクソン14の欠失を建設します。
厳しい血友病Aを持つ3人の患者において、Krepelova等。( 1992 ) 第8因子遺伝子のエクソン14の欠失を建設します。同じく306700.0029、306700.0047、及び、306700.0049を見ます。

.0007血友病A [ F8C、EX24-25DEL ]
厳しい血友病A ( JH8 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1987 ) エクソン24、及び、25の欠失を建設します。
.0008血友病A [ F8C、EX23-25DEL ]
厳しい血友病A ( JH9 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1987 ) エクソン23-25の欠失を建設します。
.0009血友病A [ F8C、EX22DEL ]
適度に厳しい血友病A ( JH10 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1987 ) エクソン22の'in-frame'欠失を建設します。
.0010血友病A [ F8C、EX26DEL ]
厳しい血友病A ( JH12 ) のケースにおいて、Antonarakis等。( 1995 ) エクソン26の欠失を建設します。母は、この突然変異のためにモザイク現象を示しました。
.0011血友病A [ F8C、EX1DEL ]
厳しい血友病A ( JH13 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1988 ) エクソン1の欠失を建設します。
厳しい血友病A ( 忍耐強いH309 ) を持つ患者において、Millar等。( 1990 ) 第8因子遺伝子のエクソン1の欠失を建設します。同じくWehnert等を見ます。( 1989 ) 、Higuchi等。( 1991 ) 、Schwaab等。( 1993 ) 、そして、Antonarakis等。( 1995 ) 、エクソン1の欠失によって患者を報告した。

.0012血友病A [ F8C、ARG2147TER ]
厳しい血友病A ( JH14 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1988 ) TGAへのCGAであると考えられて、終止コドンにARG2147の変化に帰着して、コドン2166において変わります。
.0013血友病A [ F8C、新しい接続ドナー、IVS4 ]
穏やかな血友病A ( JH17 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1988 ) 新しい接続ドナーの創造であると考えられて、サイトがAAA変化にGAAによってイントロン4において造りました。
.0014血友病A [ F8C、ARG2209GLN ]
厳しい血友病A ( JH18、JH19 ) の2つのケースにおいて、Youssoufian等。( 1988 ) CGA-to-CAAであると考えられて、コドン2228において変わります ( アミノ酸2209としてアルギニンのためのグルタミンの代用に帰着して ) 。この突然変異は、他のもの ( Bernardi等、1989年;レビンソン等、1990年; Traystman等、1990年 ) によって同じく発見されました。
.0015血友病A [ F8C、GLU272GLY ]
Youssoufian等。( 1988 ) 増幅されたDNAが男性の患者から来たとき、獲得された曖昧でない配列データのためにX染色体・連関性の異常における突然変異の捜索における直接的なヌクレオチド配列を従えているDNA増幅の有用性を示しました。適度に厳しい血友病A ( JH20 ) を持つ17歳のギリシアの男性において、それらは、TaqIと共にgenomicなDNAの分析による突然変異を検出しました;前の経験に反して、その突然変異は、C-to-T、及び、G-to-A推移ではありませんでした。( これらの突然変異の統一している機構は、暗号づけかDNAの相補鎖のいずれかを包含するCpG 2‐ヌクレオチドでメチル化によって誘発されたC-to-T推移であると考えられています;バード ( 1980年 ) ) を見ますこの場合、点突然変異は、エクソン7にありました、グルタミン酸塩 ( GAA ) のためのコドン291は、グリシン ( GGA ) のためのものに変えられました、成熟した第8因子蛋白質のアミノ酸272の変更につながります。その突然変異は、患者の母の胚胞において新たに起こりました。その患者は、2%第8因子活動、3.5%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病Aを持っていました。
.0016血友病A [ F8C、EX2-3DEL ]
厳しい血友病A ( JH21 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1988 ) エクソン2、及び、3の欠失を建設します。
厳しい血友病A ( 患者656 ) を持つ患者において、Higuchi等。( 1988 ) 第8因子遺伝子のエクソン2-3の欠失を建設します。

.0017血友病A [ F8C、EX3-13DEL ]
厳しい血友病A ( JH22 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1988 ) エクソン3-13の欠失を建設します。
.0018血友病A [ F8C、EX4-25DEL ]
厳しい血友病A ( JH23 ) のケースにおいて、Youssoufian等。( 1988 ) エクソン4-25の欠失を建設します。
.0019血友病A [ F8C、EX7-14DEL ]
厳しい血友病A ( JH24 ) のケースにおいて、Youssoufian等。エクソン7-14の ( 1988 ) found欠失。
.0020第8因子多形[ F8C、ラインINS、IVS10 ]
正常な個人 ( JH25 ) において、ウッズ‐Samuels等。( 1989 ) イントロン10においてLINE配列の0.7 kbの挿入を構築します。
.0021血友病A [ F8C、EX26DEL ]
厳しい血友病A ( JH26 ) を持つ患者において、Youssoufian等。( 1988 ) エクソン26の欠失を建設します。Gitschier等を同じく見ます。( 1985 ) 、英国人におけるこの欠失が忍耐強いのを発見した人、及び、Bernardi等。( 1989 ) 。
.0022血友病A [ F8C、ラインINS、EX14 ]
厳しい血友病A ( JH27、JH28 ) を持つ2人の兄弟において、Kazazian等。( 1988 ) エクソン14においてLINE配列の3.8 kbの挿入を構築します。
.0023血友病A [ F8C、EX15DEL ]
厳しい血友病A、及び、転座t ( X ; 17 ) を持つ患者 ( JH29 ) において、Antonarakis等。( 1995 ) エクソン15の欠失を建設します。
.0024血友病A [ F8C、2-BP DEL、EX8 ]
厳しい血友病A ( JH31 ) を持つ患者において、Higuchi等。( 1990 ) エクソン8においてコドン360 GAAからGAの欠失を建設します。
.0025血友病A [ F8C、ARG2307LEU ]
穏やかな血友病A ( JH32 ) に対して忍耐強い日本人において、Inaba等。( 1989 ) CGA-to-CTAであると考えられて、エクソン26においてコドン2326において変わります ( アミノ酸2307のアルギニンのためのロイシンの代用に帰着して ) 。PCR、及び、ヌクレオチド配列は、欠陥 ( TaqI部位で変化を引き起こした ) を確認するために使われました。
.0026血友病A [ F8C、ARG1941GLN ]
穏やかな血友病A ( JH33 ) に対して忍耐強い日本人において、Antonarakis ( 公にされていない観測 ) は、エクソン18においてエクソン1960年のCGA-to-CAA変更を発見しました ( アミノ酸1941年としてアルギニンのためのグルタミンの代用に帰着して ) 。この突然変異は、レビンソン等によってフィンランドの患者において同じく発見されました。( 1990 ) 。
.0027第8因子 ( 岡山 ) [ F8C、ARG372HIS ]
交さ反応物質‐陽性の血友病A ( JH35 ) のケースにおいて、Arai等。( 1989 ) CGC-to-CACに起因するヒスチジンにアルギニン‐372の変化であると考えられて、エクソン8においてコドン391において変わります。その突然変異は、トロンビン卵割の部位にありました。Shima等。( 1989 ) 同じであると考えられて、それらが第8因子 ( 岡山 ) と呼んだものにおいて変わります。
.0028血友病A [ F8C、GLU1686TER ]
厳しい血友病A ( JH36 ) を持つ患者において、Higuchi等。( 1990 ) CAG-to-TAGであると考えられて、コドン1705において変わります ( 停止信号によってグルタミン酸1686の置換えを引き起こして ) 。
.0029血友病A [ F8C、EX14DEL ]
厳しい血友病A ( JH37 ) を持つ患者において、Higuchi等。( 1989 ) エクソン14の欠失を建設します。
.0030血友病A [ F8C、ARG1689CYS ]
第8因子 ( イーストハートフォード )
患者において、交さ反応物質‐陽性のタイプの適度に厳しい血友病Aに関して、Gitschier ( 1988年 ) は、エクソン14においてコドン1708のCGC-to-TGC変化を発見しました ( システインにアルギニン‐1689の変化に帰着して ) 。その突然変異は、トロンビン卵割部位に影響を及ぼします。同じ突然変異は、Arai等によって追加の患者 ( JH38、JH39 ) において続いて発見されました。( 1990 ) 。Aly等。( 1992 ) 発見されて、そのシステアミン ( arg-to-cys代用と共に突然変異体蛋白質を修正するということが知られている ) が突然変異体第8因子 ( それらが第8因子‐イーストハートフォードとして参照した ) の凝固促進性の活動を高めます。Aly、及び、Hoyer ( 1992年 ) は、ヴォン・ヴィレブランド因子から分離されたとき、イーストハートフォード突然変異体蛋白質が凝固促進性の活動を持っていることを論証しました;これは、VWFからの第8因子の解離がアルギニン‐1689の第8因子L鎖卵割の本質的効果であることを示すために、とられました。
.0031血友病A [ F8C、TYR1680PHE ]
穏やかな血友病A ( JH40 ) を持つ患者において、Higuchi等。( 1990 ) TAT-to-TTTであると考えられて、コドン1699において変わります ( アミノ酸1680のチロシンのためのフェニルアラニンの代用に帰着して ) 。冒された突然変異、部位を縛るWillebrand出身の。
.0032血友病A [ F8C、TYR1709CYS ]
血友病A ( JH41 ) を持つ患者において、Traystman等。( 1990 ) TAT-to-TGTであると考えられて、チロシン‐1709のためのシステインの代用に通じて、エクソン14のコドン1728において変わります。
.0033血友病A [ F8C、EX11-18DEL ]
厳しい血友病A ( JH1 ) のケースにおいて、Antonarakis等。( 1985 ) エクソン11-18の欠失を建設します。
.0034血友病A [ F8C、ARG1941TER ]
厳しい血友病A ( JH2 ) のケースにおいて、Antonarakis等。( 1985 ) 発見されて、CGAから止まるためにarg1941を変えたTGAまでエクソン18においてコドン1960年に変わります。Youssoufian等。( 1986 ) 厳しい血友病A ( JH3 ) の別の場合に同じ突然変異を構築します。
.0035血友病A [ F8C、EX3DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Higuchi等。( 1989 ) 長さにおける2 kbについてエクソン3の欠失を建設します。
.0036第8因子多形[ F8C、7‐kb DEL、IVS1 ]
レビンソン等。( 1990 ) 第8因子の仮定された正常な変異株としてIVS1から7 kbの欠失を建設します。
.0037血友病A [ F8C、EX1-5DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Higuchi等。( 1989 ) エクソン1 〜 5を除去する35+ kb欠失を建設します。
.0038血友病A [ F8C、EX1-22DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Lillicrap等。( 1986 ) 127+ kb欠失であると考えられて、それがエクソン1 〜 22を除去しました。
.0039血友病A [ F8C、EX26DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Higuchi等。( 1989 ) エクソン26の欠失を建設します。
厳しい血友病A ( 忍耐強いHDX5 ) を持つ患者において、Bernardi等。( 1989 ) 第8因子遺伝子のエクソン26の欠失を建設します。この欠失は、Nafa等によって同じく報告されました。( 1990 ) 、Lavergne等。( 1992 ) 、Schwaab等。( 1993 ) 、そして、Antonarakis等。( 1995 ) 。

.0040血友病A [ F8C、EX1-26DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Casarino等。( 1986 ) 178+ kb欠失であると考えられて、それがエクソン1 〜 26を除去しました。
厳しい血友病A ( 忍耐強いH1 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、Casula等。( 1990 ) 第8因子遺伝子のトータルの欠失を建設します。

.0041血友病A [ F8C、ARG372CYS ]
この変化は、Shima等によって適度に厳しい血友病Aの場合に発見されました。( 1989 ) 。その突然変異は、トロンビン卵割活性化体部位にあります。オブライエン等。( 1990 ) 構造、及び、機能障害の間の関係を研究しました。
.0042血友病A [ F8C、ARG2307GLN ]
Gitschier等。( 1986 ) 穏やかな血友病Aの場合にこの代用を構築します。
.0043血友病A [ F8C、LEU2166SER ]
レビンソン等。( 1990 ) 1%未満第8因子活動、及び、臨床上重い血友病を持つ患者においてこの代用を構築します。その代用は、エクソン23におけるポジション6555のT-to-C推移によって引き起こされました。
.0044血友病A [ F8C、ARG2116PRO ]
レビンソン等。( 1987 ) 血友病Aの深刻な場合にこの代用を構築します。
.0045血友病A [ F8C、SER170LEU ]
チャン等。( 1989 ) 血友病Aの適度に深刻な場合にこの代用を構築します。
.0046血友病A [ F8C、EX15-18DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Bardoni等。( 1988 ) エクソン15 〜 18の欠失を建設します。
.0047血友病A [ F8C、EX14DEL ]
阻害物質を持つ厳しい血友病Aを持つ患者において、Higuchi等。( 1989 ) エクソン14の欠失を建設します。
.0048血友病A [ F8C、EX23-25DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Gitschier等。( 1985 ) 、そして、エクソン23のGitschier ( 1988年 ) 発見された欠失、に、欠失‐重複による複合的な再編成の結果の25。
.0049血友病A [ F8C、EX14DEL ]
阻害物質を伴った厳しい血友病Aを持つ患者において、Mikami ( 1988年 ) は、エクソン14の欠失を発見しました。
.0050血友病A [ F8C、EX7-9DEL ]
阻害物質を持つ厳しい血友病Aを持つ患者において、Higuchi等。( 1989 ) エクソン7 〜 9の欠失を建設します。
.0051血友病A [ F8C、EX5DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、レビンソン等。( 1990 ) 3 〜 6‐kb欠失除去エクソン5を創設します。
.0052血友病A [ F8C、EX5DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、レビンソン等。( 1990 ) エクソン5を除去する約10 kbの欠失を建設します。
.0053血友病A [ F8C、EX5DEL ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Briet等。( 1989 ) エクソン5を除去する約2 kbの欠失を建設します。体性、そして生殖腺のモザイク現象は、母において示されました。
.0054血友病A [ F8C、EX5-6デラウェア]
阻害物質を持つ厳しい血友病Aを持つ患者において、レビンソン等。( 1990 ) エクソン5、及び、6を除去する3-10 kbの欠失を建設します。
.0055血友病A [ F8C、ARG336TER ]
Gitschier等。( 1986 ) 厳しい血友病Aを持つ患者においてこの代用を構築します。
.0057血友病A [ F8C、ASN1922ASP ]
Traystman等。( 1990 ) 血友病Aを持つ患者においてこの突然変異を示しました。
.0058血友病A [ F8C、CYS329ARG ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Kogan、及び、Gitschier ( 1990年 ) は、thymine-to-cytosine突然変異 ( コドン329のシステインをアルギニンに変えた ) を示しました。それらは、この目的のために変性しているゲル電気泳動を使いました。
.0059血友病A [ F8C、VAL326LEU ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Kogan、及び、Gitschier ( 1990年 ) は、valine-to-leucine変化に帰着するコドン326の中でguanine-to-cytosine変化を示しました。
Higuchi等。( 1990 ) 厳しい血友病A ( JH30 ) を持つ患者において同じ突然変異を構築します。

.0060血友病A [ F8C、4-BP DEL、FS ]
勾配ゲル電気泳動の変成させることによって、Kogan、及び、Gitschier ( 1990年 ) は、最初の酸の領域のための領域暗号づけの中で4つのヌクレオチドの欠失を示しました。その突然変異は、フレームシフト突然変異、及び、先端を切られた蛋白質製品をもたらしました。その欠失は、反復的な、AAT、そして、AAGモチーフにおいて発生しました。反復配列における小さな欠失は、DNA複製の間の` slipped mispairing '機構によって発生すると考えられています。
.0061血友病A [ F8C、EX13DUP ]
穏やかな血友病Aを持つ患者において、Murru等。( 1990 ) エクソン13において複写の特性を示しました。その重複は、非相同の切断の結果、及び、2つの調整不良の野生の‐タイプの染色体の再結合でした。breakpoint領域の配列分析は、AT‐豊かな配列、及び、可能なトポイソメラーゼを示しました、私、部位 ( それらの非正統的組換えのケースとの関与が仮定された ) 。
.0062血友病A [ F8C、ARG427TER ]
氷山等。( 1990 ) 非常に低い背景レベルの組織‐特効性の遺伝子の正しく接合された伝令RNA写しが示され得る事実を利用しました、いくつかの、推定上、nonexpressing'セルは、タイプします。この`異所性'、もしくは、`違法の'転写は、容易にアクセス可能な`非‐expressing '組織から得られた特効性のcDNAsの建設においてそのような写しの診断のユーティリティを示すために使われました、<例>、リンパ球、血友病A. Using PCR、及び、直接的配列の場合は、それらは、デモをしました、新奇な突然変異:アルギニン427のCGA-to-TGA推移。
.0063血友病A [ F8C、GLU1704LYS ]
散発性の厳しい血友病Aを持つ患者において、Paynton等。( 1991 ) グルタミン酸塩‐1704 ( E1704K ) のためのリジンの代用に帰着するG-to-A推移を確認しました。突然変異の起源は、彼の娘が身ごもられたとき、27歳であった母方の祖父にあると示されました。
.0064血友病A [ F8C、PRO2300SER ]
穏やかな血友病Aの散発性のケースにおいて、Paynton等。( 1991 ) C-to-T推移 ( プロリン‐2300のためのセリンの代用に帰着した ) を示しました。Paynton等。P2300S突然変異のために96人の無関係の血友病患者をスクリーニングするための特効性の対立遺伝子 ( PASA ) の ( 1991 ) の中古のPCR増幅;これらの患者のうちのだれも、突然変異を持っていませんでした。
.0065血友病A [ F8C、MET1772THR ]
材料‐陽性の血友病Aをcrossreactingすることの原因となる分子の欠陥の研究において、Aly等。( 1992 ) の非機能的なものがVIII‐ライクな蛋白質を因数分解する発見された2人の患者は、SDS/PAGEに異常な更に遅く‐動く、重い、もしくは、軽いチェーンを持っていました。双方の患者は、正常な血漿レベルの第8因子抗原を伴ってはいるが正常な第8因子活動の1%未満と共に厳しい血友病Aを持っていました。異常なPCR生成物のヌクレオチド配列を従えているDNA塩基配列をコード化する第8因子のPCRに増幅された生成物の勾配ゲル電気泳動スクリーニングの変成させることによって、それら、1で確認されます、忍耐強い、met1772-to-thr突然変異、それは、造りました、第8因子L鎖におけるアスパラギン‐1770の潜在的な新しいN‐糖鎖形成部位。第2の患者において、ポジション566のisoleucine-to-threonine代用は、第8因子H鎖のA2領域においてアスパラギン‐564で潜在的な新しいN‐糖鎖形成場所を造りました。
第8因子プローブ凝固促進性の活動を妨害する異常なN‐糖鎖形成は、厳しい血友病Aの病原のために以前に認識されない機構を表しました。

.0066血友病A [ F8C、ILE566THR ]
306700.0065を見ます。
.0067血友病A、厳しい[ F8C、IVS22 INV ]
Lakich等。( 1993 ) 上流でF8C遺伝子のイントロン22の中の相同の配列、及び、それらの間の組換えからのF8C遺伝子結果においてその多くの突然変異であると判断されます ( 遺伝子のうちで ) 。そのような組換えは、介在しているDNA全ての逆位、及び、遺伝子の混乱につながるでしょう。厳しい血友病Aを持つ23人の患者の間で、Naylor等。( 1993 ) 発見されて、約その40%がイントロン22を包含するこの突然変異に基づくものでした。
それは、仮説を立てられます、逆位突然変異がイントロン22の中の9.6‐kb配列の間の染色体内組換えによって成熟分裂の細胞分裂の間の胚胞においてほとんど独占的に発生するということ、そして、位置した2つのほとんど同じコピーの1、約300 kb、X染色体のtelomericなエンドの第8因子遺伝子から末端にかけて。大部分の逆位突然変異は、男性の胚胞で発します。そこで、二価の形成の欠如は、シングルのX染色体のtelomericなエンドが弾けますことを促進するかもしれません。Oldenburg等。( 2000 ) リンパ球の約50%、及び、propositaの線維芽細胞セルにのみ影響を及ぼす女性における体性モザイク現象としてイントロンの最初の場合を22逆位現れますことであると伝えました。体性のモザイク現象の通常の原因としてポスト‐接合de novo突然変異を前提にして、その発見は、イントロン22逆位突然変異が成熟分裂の細胞分裂に制限されないと意味します。しかし、有糸分裂の細胞分裂の間に同じく発生し得ます ( 胚胞先駆物質或いは体細胞において ) 。

.0068血友病A [ F8C、IVS6DS、A-G、+3、186-BP DEL、EX5-6デラウェア]
Bidichandani等。( 1994 ) 考え抜かれた15人の手当たりしだいに選択された血友病A患者 ( それらの9が厳しく影響を受けた ) 。それらは、2人の患者の第8因子遺伝子 ( エクソン5、及び、6を包含する出来事を飛ばすエクソンと一致する ) においてイントロン6つの接続ドナー部位に影響を及ぼす新しい突然変異を報告しました。その突然変異は、双方の患者におけるイントロン6の接続ドナー部位のポジション+3のA-to-G代用です。出来事を飛ばすこのエクソンは、翻訳‐的フレームを完全な状態にしておき、そして、成熟した伝令RNAにおける186-bpの結果として生じる不フレーム欠失は、62アミノ酸残基によって成熟した第8因子ポリペプチドのショートニングをもたらすために、予測されます。直接的配列は、エクソン5が成熟した第8因子伝令RNAにおけるエクソン6と共に一貫して飛ばされることを示しました。双方の患者は、穏やかな厳しさの疾患、及び、標準の残りの第8因子活動3%を持っています。Bidichandani等。( 1994 ) 患者が全体のDNA欠失による成熟した第8因子伝令RNAにおいてエクソン5、及び、6に欠けていることに注目しました、厳しい血友病Aを持つために、以前に報告されました。
.0069血友病A [ F8C、アルギニン‐5TER ]
血友病Aを持つ2人の患者において、Pattinson等。( 1990 ) 停止コドンに帰着するエクソン1においてコドン-5でCGAの代用をTGAに確認しました。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のもの ( Reiner、及び、トンプソン、1992年 ) によって同じく発見されました。
.0070血友病A [ F8C、LEU7ARG ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA1領域のエクソン1におけるコドン7のCTG-to-CGG転換によって引き起こされる、と報告しました、ロイシン‐7のためにアルギニンに帰着します。
.0071血友病A [ F8C、GLU11VAL ]
ダイヤモンド等。( 1992 ) グルタミン酸‐11のためのバリンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がエクソン1におけるコドン11のGAA-to-GTA転換によって引き起こされるということが分かりました。この突然変異は、A1領域において発見されます。
.0072血友病A [ F8C、89-BP DEL、FS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病Aを持つ患者において報告されます、コドン14からの89のヌクレオチドの欠失、に、フレームシフト突然変異に帰着するエクソン1における29。
.0073血友病A [ F8C、GLY22CYS ]
Antonarakis等。GGT-to-TGT転換によって ( 1995 ) A1領域のエクソン1におけるコドン22で1%未満第8因子活動を持つ2人の患者、及び、The代用がもたらされる厳しい血友病A.においてこの代用であると報告されます、システインに帰着します、のために、グリシン‐22。
.0074血友病A [ F8C、10-BP INS、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン2においてコドン38から下流でフレームシフト突然変異に帰着する10のヌクレオチド ( TTCCATTCAA ) の挿入を確認しました。
.0075血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン2においてコドン48から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( AA ) の欠失を確認しました。
.0076血友病A [ F8C、4-BP DEL、FS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病Aを持つ患者において報告されます、エクソン2においてコドン50から下流でフレームシフト突然変異に帰着する4つのヌクレオチド ( GTTT ) の欠失。
.0077血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Antonarakis等。( 1995 ) エクソン3におけるコドン102、または、3から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( GT ) の欠失を報告しました。
.0078血友病A [ F8C、23-BP DEL、FS ]
Higuchi等。( 1991 ) 厳しい血友病Aを持つ患者において確認されます、エクソン3においてコドン104から下流でフレームシフト突然変異に帰着する23のヌクレオチドの欠失。
.0079血友病A [ F8C、IVS4AS、A-G、-2 ]
Antonarakis等。( 1995 ) アクセプターの第2のヌクレオチドのGにAの代用であると報告されて、異常なスプライシングに帰着して、イントロン4の部位を接合します。その患者は、1.7%第8因子活動、1.3%第8因子抗原、及び、厳しい血友病Aを持っていました。
.0080血友病A [ F8C、GLY70ASP ]
Antonarakis等。GGT-to-GAT推移によって ( 1995 ) A1領域のエクソン3におけるコドン70で1%未満第8因子活動を持つ患者、及び、The代用がもたらされる厳しい血友病A.においてこのgly70-to-asp代用であると報告されます。
.0081血友病A [ F8C、GLY73VAL ]
ダイヤモンド等。( 1992 ) グリシン‐73のためのバリンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA1領域のエクソン3におけるコドン73のGGT-to-GTT転換によって引き起こされるということが分かりました。
.0082血友病A [ F8C、VAL80ASP ]
Antonarakis等。GTT-to-GAT転換によって ( 1995 ) A1領域のエクソン3におけるコドン80で1%未満第8因子活動を持つ患者、及び、The代用がもたらされる厳しい血友病A.においてこのval80-to-asp代用であると報告されます。
.0083血友病A [ F8C、VAL85ASP ]
ダイヤモンド等。( 1992 ) 発見されて、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこのval85-to-asp代用がA1領域のエクソン3におけるコドン85のGTC-to-GAC転換によって引き起こされます。
.0084血友病A [ F8C、LYS89THR ]
Higuchi等。( 1991 ) 発見されて、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこのlys89-to-thr代用がA1領域のエクソン3におけるコドン89のAAG-to-ACG転換によって引き起こされます。
.0085血友病A [ F8C、MET91VAL ]
Higuchi等。( 1991 ) メチオニン‐91のためのバリンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA1領域のエクソン3におけるコドン91のATG-to-GTG推移によって引き起こされるということが分かりました。
.0086血友病A [ F8C、LEU98ARG ]
Antonarakis等。CTT-to-CGT転換によって ( 1995 ) ロイシン‐98のためにアルギニンに帰着するA1領域のエクソン3におけるコドン98で1%未満第8因子活動を持つ患者、及び、Itがもたらされる厳しい血友病A.においてこの代用であると報告されます。
.0087血友病A [ F8C、GLY111ARG ]
リン等。( 1993 ) A1のエクソン3におけるコドン111でGGA-to-CGA転換によってThe代用がもたらされるA.を1%未満第8因子活動、及び、重い血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、領域、アルギニンに帰着します、のために、グリシン‐111。
.0088血友病A [ F8C、GLU113ASP ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、厳しい血友病A、及び、阻害物質を持つ患者においてこのglu113-to-asp代用を報告しました。それは、第8因子のA1領域のエクソン4におけるコドン113のGAA-to-GAC転換によって引き起こされます。
.0089血友病A [ F8C、TYR114CYS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 6.3%第8因子活動を持つ患者においてこのtyr114-to-cys代用であると報告されて、10.7%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がエクソン4におけるコドン114のTAT-to-TGT推移によってもたらされます。この突然変異は、第8因子のA1領域において発見されます。
.0090血友病A [ F8C、ASP116GLY ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA1領域のエクソン4におけるコドン116のGAT-to-GGT推移によって引き起こされる、と報告しました、アスパラギン酸‐116のためのグリシンに帰着します。
.0091血友病A [ F8C、TYR118ILE ]
Antonarakis等。( 1995 ) イソロイシンに帰着して、2%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、10.7%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA1領域のエクソン4におけるコドン118のACC-to-ATC推移によってもたらされます ( チロシン‐118のために ) 。
.0092血友病A [ F8C、GLY145VAL ]
ダイヤモンド等。( 1992 ) 発見されて、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこのgly145-to-val代用がA1領域のエクソン4におけるコドン145のGGT-to-GTT転換によって引き起こされます。
.0093血友病A [ F8C、PRO146SER ]
リン等。( 1993 ) A1のエクソン4におけるコドン146でCCA-to-TCA過渡期までにThe代用がもたらされるA.を1%未満第8因子活動、及び、重い血友病を持つ患者におけるpro146-tp-ser代用のために見つけました、領域。
.0094血友病A [ F8C、VAL162MET ]
ダイヤモンド等。( 1992 ) 3.5-8.5%第8因子活動、6-35.9%第8因子抗原によって5人の患者においてこの代用を発見しました、そして、A1領域のエクソン4におけるコドン162の穏やかな血友病A. A GTG-to-ATG過渡期まで緩和します、val162-to-met変化に帰着しました。
.0095血友病A [ F8C、LYS166THR ]
Higuchi等。( 1991 ) A1のエクソン4におけるコドン166でAAA-to-ACA転換によってThe代用がもたらされるA.を19%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこのlys166-to-thr代用のために見つけました、領域。
.0096血友病A [ F8C、ASP203VAL ]
Antonarakis等。( 1995 ) 2%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、8.5%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA1領域のエクソン5におけるコドン203のGAT-to-GTT転換によってもたらされ、そして、アスパラギン酸‐203のためのバリンに帰着しました。
.0097血友病A [ F8C、GLY205TRP ]
Higuchi等。( 1991 ) A1領域のエクソン5におけるコドン205でGGG-to-TGG転換によってThe代用がもたらされるA.を3.2%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、グリシン‐205のためにトリプトファンに帰着します。
.0098血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン6においてコドン210-211から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( AG ) の欠失を確認しました。
.0099血友病A [ F8C、IVS5AS、A-G、-2 ]
1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病Aを持つ患者において、Naylor等。( 1991 ) イントロン5のアクセプタースプライス部位の第2のヌクレオチドでA-to-G推移を確認しました ( 異常なスプライシングに帰着した ) 。
.0100血友病A [ F8C、IVS6DS、A-G、+3 ]
3-4%第8因子活動、及び、穏やかな血友病Aを持つ患者において、Bidichandani等。( 1994 ) イントロン6のドナースプライス部位の第3のヌクレオチドでAの代用をGに確認しました ( 異常なスプライシングに帰着した ) 。
.0101血友病A [ F8C、IVS6AS、G-C、-1 ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動を持つ患者において確認されたそのAntonarakis Kazazian、及び、厳しい血友病Aを報告しました、G-to-C転換。その突然変異は、イントロン6のアクセプタースプライス部位の最初のヌクレオチドにあり、そして、異常なスプライシングに帰着しました。
.0102血友病A [ F8C、GLY247GLN ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA1領域のエクソン7におけるコドン247のGGA-to-GAA推移によって引き起こされる、と報告しました、グリシン‐247のためにグルタミンに帰着します。
.0103血友病A [ F8C、TRP255TER ]
血友病Aを持つ患者において、Antonarakis等。( 1995 ) 停止コドンに帰着するエクソン7においてコドン255でTGG-to-TGAの代用を報告しました。
.0104血友病A [ F8C、GLY259ARG ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA1領域のエクソン7におけるコドン259のGGA-to-AGA推移によって引き起こされる、と報告しました、グリシン‐259のためにアルギニンに帰着します。
.0105血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Antonarakis等。( 1995 ) エクソン7においてコドン264から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( T ) の欠失を報告しました。
.0106血友病A [ F8C、VAL266GLY ]
Higuchi等。( 1991 ) バリン‐266のためのグリシンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA1領域のエクソン7におけるコドン266のGTG-to-GGG転換によって引き起こされるということが分かりました。
.0107血友病A [ F8C、THR275ILE ]
Antonarakis等。( 1995 ) イソロイシンに帰着して、4-4.8%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、20-40%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA1領域のエクソン7におけるコドン275のACA-to-ATA推移によってもたらされます ( トレオニン‐275のために ) 。
.0108血友病A [ F8C、ASN280ILE ]
Pieneman等。( 1993 ) A1領域のエクソン7におけるコドン280でAAC-to-ATC転換によってThe代用がもたらされるA.を8-12%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、アスパラギン‐280のためにイソロイシンに帰着します。
.0109血友病A [ F8C、ARG282HIS ]
Higuchi等。( 1991 ) 1%未満第8因子活動によって患者におけるこの代用であると考えられて、18%第8因子抗原、及び、arg282-to-hisにおけるA1領域結果のエクソン7におけるコドン282の厳しい血友病A. A CGC-to-CAC推移が変わります。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のもの ( McGinniss等、1993年; Naylor等、1993年 ) によって同じく発見されました。
.0110血友病A [ F8C、ARG282LEU ]
Antonarakis等。CGC-to-CTC転換によって ( 1995 ) A1領域のエクソン7におけるコドン282で1%未満第8因子活動を持つ2人の患者、及び、Itがもたらされる厳しい血友病A.においてこの代用であると報告されます、アルギニン‐282のためにロイシンに帰着します。
.0111血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Antonarakis等。( 1995 ) エクソン7においてコドン283から下流でフレームシフト突然変異に帰着する、1ヌクレオチド ( G ) の欠失を報告しました。
.0112血友病A [ F8C、SER289LEU ]
McGinniss等。( 1993 ) 37%第8因子活動を持つ患者におけるこの代用であると考えられて、106%第8因子抗原、そして、穏やかな血友病A. The代用がエクソンにおけるコドン289のTCG-to-TTG推移によって引き起こされます、A1領域の7、セリン‐289のためにロイシンに帰着します。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。
.0113血友病A [ F8C、PHE293SER ]
Higuchi等。( 1991 ) 7-21.5%第8因子活動を持つ3人の患者においてこの代用であると考えられて、2-17.9%第8因子抗原、及び、A1領域のエクソン7におけるコドン295の穏やかな血友病A. An ACT-to-GCT推移がトレオニン‐295のためのアラニンに帰着します。
.0114血友病A [ F8C、THR295ALA ]
Higuchi等。( 1991 ) 7-21.5%第8因子活動を持つ3人の患者におけるこの代用であると考えられて、2-17.9%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA1のエクソン7におけるコドン295のACT-to-GCT推移によってもたらされます、トレオニン‐295のためにアラニンに帰着する領域。
.0115血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
( Antonarakis等。( 1995年 ) ) は、厳しい血友病Aを持つ患者において報告しました、エクソン7においてコドン296から下流でフレームシフト突然変異に帰着する、1ヌクレオチド ( G ) の欠失。
.0116血友病A [ F8C、LEU308PRO ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA1領域のエクソン7におけるコドン308のCTG-to-CCG推移によって引き起こされる、と報告しました、ロイシン‐308のためにプロリンに帰着します。
.0117血友病A [ F8C、TRP323TER ]
血友病Aに対して忍耐強い1において、リン等。( 1993 ) 停止コドンに帰着するエクソン8においてコドン323でTAT-to-TAA代用を確認しました。
.0118血友病A [ F8C、CYS329TYR ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA1領域のエクソン8におけるコドン329のTGT-to-TAT推移によって引き起こされる、と報告しました、システイン‐329のためにチロシンに帰着します。
.0119血友病A [ F8C、CYS329SER ]
Antonarakis等。( 1995 ) それであると報告されて、2.6%第8因子活動、3.2%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. ( The代用がA1領域のエクソン8におけるコドン329のTGT-to-TCT転換によってもたらされる ) を持つ患者におけるこの代用がシステイン‐329のためのセリンに帰着しています。
.0120血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Higuchi等。( 1990 ) エクソン8においてコドン341から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( GA ) の欠失を確認しました。
.0121血友病A [ F8C、SER373TER ]
血友病Aに対して忍耐強い1において、Acquila等。( 1993 ) 停止コドンに帰着するエクソン8においてコドン373でTCA-to-TAA代用を確認しました。
.0122血友病A [ F8C、SER373LEU ]
Acquila等。( 1993 ) セリン‐373のためにロイシンに帰着するエクソン8におけるコドン373でTCA-to-TTA過渡期までにThe代用がもたらされるA.を8%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました。その突然変異は、トロンビンによって正常な卵割を廃止すると示されました。
.0123血友病A [ F8C、SER373PRO ]
ジョンソン等。( 1994 ) プロリンに帰着して、10%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると考えられて、100%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がエクソン8におけるコドン373のTCA-to-CCA推移によってもたらされます ( セリン‐373のために ) 。その突然変異は、トロンビンによって正常な卵割を廃止します。
.0124血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Antonarakis等。( 1995 ) エクソン8においてコドン381-382から下流でフレームシフト突然変異に帰着する、2つのヌクレオチド ( AA ) の欠失を報告しました。
.0125血友病A [ F8C、ILE386SER ]
リン等。( 1993 ) A2のエクソン8におけるコドン386でATT-to-AGT転換によってThe代用がもたらされるA.を1%未満第8因子活動、及び、重い血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、領域、セリンに帰着します、のために、イソロイシン‐386。
.0126血友病A [ F8C、GLU390GLY ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1-3.3%未満第8因子活動を持つ2人の患者においてこの代用であると報告されます、そして、厳しい、穏やかな血友病A. Theに、代用は、A2領域のエクソン8におけるコドン390のGAG-to-GGG推移によって引き起こされます、グルタミン酸‐390のためのグリシンに帰着します。
.0127血友病A [ F8C、LEU412PHE ]
Higuchi等。( 1991 ) 5-10.5%第8因子活動によって2人の患者においてこの代用を発見しました、そして、穏やかな血友病A. Theに緩和します、代用は、A2領域のエクソン9におけるコドン412のTTG-to-TTT転換によって引き起こされます、ロイシン‐412のためにフェニルアラニンに帰着します。
.0128血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン9においてロイシン‐412から下流でフレームシフト突然変異に帰着する、1ヌクレオチド ( G ) の欠失を確認しました。
.0129血友病A [ F8C、LYS425ARG ]
Higuchi等。( 1991 ) 1%未満第8因子活動、5%第8因子抗原、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA2のエクソン9におけるコドン425のAAA-to-AGA推移によって引き起こされるということが分かりました、リジン‐425のためにアルギニンに帰着する領域。
.0130血友病A [ F8C、TYR431ASN ]
Pieneman等。( 1993 ) A2領域のエクソン9におけるコドン431でTAC-to-AAC転換によってThe代用がもたらされるA.を4%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、チロシン‐431のためにアスパラギンに帰着します。
.0131血友病A [ F8C、TYR473HIS ]
Higuchi等。( 1991 ) チロシン‐473のためのヒスチジンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA2領域のエクソン10におけるコドン473のTAT-to-CAT推移によって引き起こされるということが分かりました。
.0132血友病A [ F8C、TYR473CYS ]
Higuchi等。( 1991 ) A2のエクソン10におけるコドン473でTAT-to-TGT過渡期までにThe代用がもたらされるA.を2.7-3.5%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ2人の患者におけるこの代用のために見つけました、チロシン‐473のためにシステインに帰着する領域。
.0133血友病A [ F8C、ILE475THR ]
Antonarakis等。( 1995 ) トレオニンに帰着して、5-5.7%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、6.9-8.8%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA2領域のエクソン10におけるコドン475のATC-to-ACC推移によってもたらされます ( イソロイシン‐475のために ) 。
.0134血友病A [ F8C、GLY479ARG ]
Naylor等。( 1993 ) 2-17.8%第8因子活動、31.6%第8因子抗原によって3人の患者においてこの代用を発見しました、そして、穏やかな血友病A. Theに緩和します、代用は、A2領域のエクソン10におけるコドン479のGGA-to-AGA推移によって引き起こされます、グリシン‐479のためにアルギニンに帰着します。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。
.0135血友病A [ F8C、11-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン10におけるコドン483、及び、487の間に11のヌクレオチド ( CCGTCCTTTGT ) の欠失を確認しました。その欠失は、フレームシフト突然変異に帰着します。
.0136血友病A [ F8C、IVS10AS、G-T、+1 ]
穏やかな血友病Aを持つ患者において、Economou等。( 1992 ) コドン504においてG-to-T転換を確認しました。この突然変異 ( アミノ酸置換に帰着しなかった ) は、エクソン11の最初のヌクレオチドにおいて発生し、そして、イントロン10のアクセプタースプライス部位の配列を変更します。
.0137血友病A [ F8C、1-BP INS、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Economou等。( 1992 ) エクソン11におけるコドン513、または、514から下流でフレームシフト突然変異に帰着する、1ヌクレオチド ( G ) の挿入を確認しました。
.0138血友病A [ F8C、ASP525ASN ]
Antonarakis等。( 1995 ) アスパラギンに帰着して、6%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、61%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA2領域のエクソン11におけるコドン525のGAT-to-AAT推移によってもたらされます ( アスパラギン酸‐525のために ) 。
.0139血友病A [ F8C、ARG527TRP ]
Higuchi等。( 1991 ) A2領域のエクソン11におけるコドン527でCGG-to-TGG過渡期までに9.5-38%第8因子活動、43-245%第8因子抗原、及び、The代用がもたらされる穏やかな血友病A.を持つ患者におけるこの代用を発見しました、アルギニン‐527のためにトリプトファンに帰着します。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のものによって同じく発見されました ( McGinniss等、1993年、;、同じくAntonarakis等を見ます、1995年 ) 。
.0140血友病A [ F8C、ARG531CYS ]
Higuchi等。( 1991 ) 4.2-6.7%第8因子活動によって3人の患者においてこの代用を発見しました、そして、穏やかな血友病A. Theに緩和します、代用は、A2領域のエクソン11におけるコドン531のCGC-to-TGC推移によって引き起こされます、アルギニン‐531のためにシステインに帰着します。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のもの ( Economou等、1992年、及び、ダイヤモンド等、1992年 ) によって同じく発見されました。
.0141血友病A [ F8C、ARG531GLY ]
Higuchi等。( 1991 ) A2領域のエクソン11におけるコドン531でCGC-to-GGC転換によってThe代用がもたらされるA.を9.2%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、アルギニン‐531のためにグリシンに帰着します。
.0142血友病A [ F8C、ARG531HIS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 23.5-32%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、20-33.2%第8因子抗原、そして、穏やかな血友病A. The代用がA2のエクソン11におけるコドン531のCGC-to-CAC推移によって引き起こされます、ヒスチジンに帰着する領域、のために、アルギニン‐531。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。
.0143血友病A [ F8C、SER535GLY ]
Antonarakis等。( 1995 ) セリン‐535のためのグリシンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ2人の患者におけるこの代用がA2領域のエクソン11におけるコドン535のAGT-to-GGT推移によって引き起こされる、と報告しました。
.0144血友病A [ F8C、ASP542GLY ]
Higuchi等。( 1991 ) 1%未満第8因子活動、5%第8因子抗原、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA2のエクソン11におけるコドン542のGAT-to-GGT推移によって引き起こされるということが分かりました、アスパラギン酸‐542のためのグリシンに帰着する領域。
.0145血友病A [ F8C、GLU557TER ]
血友病Aを持つ患者において、ダイヤモンド等。( 1992 ) 停止コドンに帰着するエクソン11においてコドン557でGAA-to-TAA代用を確認しました。
.0146血友病A [ F8C、SER558PHE ]
McGinniss等。( 1993 ) A2領域のエクソン11におけるコドン558でTCT-to-TTT過渡期までに21%第8因子活動、175%第8因子抗原、及び、The代用がもたらされる穏やかな血友病A.を持つ患者におけるこの代用を発見しました、セリン‐558のためにフェニルアラニンに帰着します。
.0147血友病A [ F8C、GLN565LYS ]
Higuchi等。( 1991 ) 6.8%第8因子活動によって2人の患者においてこの代用を発見しました、そして、穏やかな血友病A. Theに緩和します、代用は、A2領域のエクソン11におけるコドン565のCAG-to-AAG転換によって引き起こされます、グルタミン‐565のためにリジンに帰着します。この突然変異は、他のもの ( Antonarakis等、1995年 ) によって同じく発見されました。
.0148血友病A [ F8C、SER577PRO ]
1%未満第8因子活動を持つ5人の患者においてこの代用であると考えられたReiner、及び、トンプソン ( 1992年 ) 、及び、厳しい血友病A. ( The代用がコドン577のTCT-to-CCT推移によってによって引き起こされる ) プロリンに帰着するA2領域のエクソン12、のために、セリン‐577。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のもの ( Antonarakis等、1995年 ) によって同じく発見されました。
.0149血友病A [ F8C、ARG583TER ]
血友病Aを持つ5人の患者において、Pattinson等。( 1990 ) 停止コドンに帰着するエクソン12においてコドン583でCGA-to-TGA代用を確認しました。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のものによって同じく発見されました ( Reiner、及び、トンプソン、1992年は、同じくAntonarakis等を見ます、1995年 ) 。
.0150血友病A [ F8C、SER584ILE ]
Antonarakis等。( 1995 ) セリン‐584のためのイソロイシンに帰着して、血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA2領域のエクソン12におけるコドン584のAGC-to-ATC転換によって引き起こされる、と報告しました。
.0151血友病A [ F8C、TRP585CYS ]
リン等。( 1993 ) A2のエクソン12におけるコドン585でTGG-to-TGC転換によってThe代用がもたらされるA.を1%未満第8因子活動、及び、重い血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、領域、システインに帰着します、のために、トリプトファン‐585。
.0152血友病A [ F8C、TYR586SER ]
リン等。( 1993 ) A2のエクソン12におけるコドン586でTAC-to-TCC転換によってThe代用がもたらされるA.を1%未満第8因子活動、及び、重い血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、領域、セリンに帰着します、のために、チロシン‐586。
.0153血友病A [ F8C、ARG593CYS ]
Higuchi等。( 1991 ) 患者においてこの代用を発見しました、に関して、穏やかな、代用は、A2領域のエクソン12におけるコドン593のCGC-to-TGC推移によって血友病A. Theを緩和するために引き起こされます、アルギニン‐593のためのシステインに帰着します。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のものによって同じく発見されました ( Naylor等、1993年、及び、ダイヤモンド等、1992年、;、同じくAntonarakis等を見ます、1995年 ) 。
.0154血友病A [ F8C、ASN612SER ]
Antonarakis等。( 1995 ) アスパラギン‐612のためのセリンに帰着して、血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA2領域のエクソン12におけるコドン612のAAC-to-AGC推移によって引き起こされる、と報告しました。
.0155血友病A [ F8C、IVS12DS、G-A、+5 ]
穏やかな血友病Aを持つ患者において、Antonarakis等。( 1995 ) G-to-A推移を報告しました。その代用は、異常なスプライシングにおけるイントロン12、及び、結果のドナースプライス部位の第5のヌクレオチドにあります。
.0156血友病A [ F8C、VAL634ALA ]
McGinniss等。( 1993 ) A2領域のエクソン13におけるコドン634でGTG-to-GCG過渡期までに5%第8因子活動、138%第8因子抗原、及び、The代用がもたらされる穏やかな血友病A.を持つ患者におけるこの代用を発見しました、バリン‐634のためにアラニンに帰着します。
.0157血友病A [ F8C、VAL634MET ]
McGinniss等。( 1993 ) The代用がGTG-to-ATG推移によってA2のエクソン13におけるコドン634でもたらされるA.を1%未満第8因子活動、175%第8因子抗原、及び、重い血友病を持つ2人の患者におけるval634-to-met代用のために見つけました、領域。
.0158血友病A [ F8C、TYR636TER ]
血友病A ( 阻害物質を持つ1 ) を持つ2人の患者において、Antonarakis等。( 1995 ) 停止コドンに帰着するエクソン13においてコドン636でTAC-to-TAGの代用を報告しました。
.0159血友病A [ F8C、ALA644VAL ]
Higuchi等。( 1991 ) A2領域のエクソン13におけるコドン644でGCA-to-GTA過渡期までに14%第8因子活動、25%第8因子抗原、及び、The代用がもたらされる穏やかな血友病A.を持つ患者におけるこの代用を発見しました、アラニン‐644のためにバリンに帰着します。
.0160血友病A [ F8C、3-BP DEL、PHE652DEL ]
1.4%第8因子活動、12%第8因子抗原、及び、厳しい血友病Aを持つ患者において、McGinniss等。( 1993 ) フェニルアラニン‐652の欠失に帰着するA2領域のエクソン13においてコドン652 ( TTC ) と一致する3 bpの不フレーム欠失を確認しました。
.0161血友病A [ F8C、PHE658LEU ]
Antonarakis等。( 1995 ) 5.1%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、50.5%第8因子抗原、そして、穏やかな血友病A. The代用がA2のエクソン13におけるコドン658のTTC-to-CTC推移によって引き起こされます、フェニルアラニン‐658のためにロイシンに帰着する領域。
.0162血友病A [ F8C、ARG698TRP ]
ダイヤモンド等。( 1992 ) アルギニン‐698のためのトリプトファンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA2領域のエクソン14におけるコドン698のCGG-to-TGG推移によって引き起こされるということが分かりました。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。
.0163血友病A [ F8C、ALA704THR ]
Higuchi等。( 1991 ) 3人の患者においてこの代用を発見しました、に関して、穏やかな、代用は、A2領域のエクソン14におけるコドン704のGCC-to-ACC推移によって血友病A. Theを緩和するために引き起こされます、アラニン‐704のためのトレオニンに帰着します。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。同じくAntonarakis等を見ます。( 1995 ) 。
.0164血友病A [ F8C、GLU720LYS ]
Antonarakis等。( 1995 ) エクソンにおけるコドン720でGAG-to-AAG過渡期までに12.5-30%第8因子活動、20%未満第8因子抗原、及び、穏やかな血友病 ( A. The代用がもたらされる ) を持つ2人の患者においてこのglu720-to-lys代用を報告しました、A2領域の14。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。
.0165血友病A [ F8C、ARG795TER ]
血友病Aを持つ患者において、Pattinson等。( 1990 ) 停止コドンに帰着するエクソン14においてコドン795でCGA-to-TGAの代用を確認しました。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。
.0166血友病A [ F8C、1-BP INS、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Naylor等。( 1993 ) エクソン14におけるコドン961-2、または、3で1ヌクレオチド ( A ) の挿入を確認しました。その突然変異は、フレームシフト突然変異に帰着します。
.0167血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン14においてコドン969から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( AG ) の欠失を確認しました。
.0168血友病A [ F8C、GLU1038LYS ]
Higuchi等。( 1991 ) 、そして、McGinniss等。( 1993 ) 2.4%第8因子活動を持つ患者におけるこの代用であると考えられて、15%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がBのエクソン14におけるコドン1038のGAG-to-AAG推移によってもたらされます、グルタミン酸‐1038のためにリジンに帰着する領域。
.0169血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン14においてコドン1164から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( AA ) の欠失を確認しました。
.0170血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ2人の患者において、リン等。( 1993 ) エクソン14においてコドン1194から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( A ) の欠失を確認しました。
.0171血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Naylor等。( 1993 ) エクソン14においてコドン1212から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( C ) の欠失を確認しました。
.0172血友病A [ F8C、2-BP、INS、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン14においてコドン1324から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( AA ) の挿入を確認しました。
.0173血友病A [ F8C、4-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン14においてコドン1355-6から下流でフレームシフト突然変異に帰着する4つのヌクレオチド ( TAGA ) の欠失を確認しました。
.0174血友病A [ F8C、1-BP INS、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Higuchi等。( 1991 ) エクソン14においてコドン1395から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( A ) の挿入を確認しました。
.0175血友病A [ F8C、5-BP DEL、FS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病Aを持つ患者において報告されます、エクソン14においてコドン1412-4から下流でフレームシフト突然変異に帰着する5つのヌクレオチド ( CTCTT ) の欠失。
.0176血友病A [ F8C、4-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Naylor等。( 1993 ) エクソン14においてコドン1422-5から下流でフレームシフト突然変異に帰着する4つのヌクレオチド ( AAGA ) の欠失を確認しました。
.0177血友病A [ F8C、1-BP INS、FS ]
Higuchi等。( 1991 ) 厳しい血友病Aを持つ2人の患者において確認されます、コドン1439、1440、または、エクソン14における1441から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( A ) の挿入。
.0178血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ2人の患者において、Higuchi等。( 1991 ) 、そして、Naylor等。( 1993 ) エクソン14におけるコドン1439、1440、または、1441から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( A ) の欠失を確認しました。
.0179血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、Higuchi等。( 1991 ) エクソン14においてコドン1535-6から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( GA ) の欠失を確認しました。
.0180血友病A [ F8C、1-BP INS、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン14においてコドン1590から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( A ) の挿入を確認しました。
.0181血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
厳しい血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) エクソン14においてコドン1601から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( C ) の欠失を確認しました。
.0182血友病A [ F8C、GLU161TER ]
血友病Aを持つ患者において、Lavergne等。( 1992 ) 停止コドンに帰着するエクソン14においてコドン1615でGAG-to-TAGの代用を確認しました。
.0183血友病A [ F8C、ARG1689HIS ]
Schwaab等。( 1993 ) 7-11%第8因子活動を持つ3人の患者におけるこの代用であると考えられて、130-165%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA3のエクソン14におけるコドン1689のCGC-to-CAC推移によってもたらされます、アルギニン‐1689のためにヒスチジンに帰着する領域。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。その突然変異は、L鎖でトロンビンによる正常な卵割を廃止すると示されました。
.0184血友病A [ F8C、ARG1696TER ]
血友病A、及び、阻害物質を持つ2人の患者において、Pattinson等。( 1990 ) 停止コドンに帰着するエクソン14においてコドン1696でCGAの代用をTGAに確認しました。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のもの ( Naylor等、1993年 ) によって同じく発見されました。
.0185血友病A [ F8C、ARG1696GLY ]
17%第8因子活動、及び、穏やかな血友病A. The代用によって患者におけるこの代用であると考えられたReiner、及び、トンプソン ( 1992年 ) は、エクソンにおけるコドン1696のCGA-to-TGA推移によってもたらされました、A3領域の14、アルギニン‐1696のためにグリシンに帰着します。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。
.0186血友病A [ F8C、IVS14AS、A-G、-2 ]
1%未満第8因子活動、2.5%未満第8因子抗原、及び、厳しい血友病Aを持つ患者において、Antonarakis等。( 1995 ) アクセプターの第2のヌクレオチドのGにAの代用であると報告されて、異常なスプライシングに帰着して、イントロン14の部位を接合します。
.0187血友病A [ F8C、GLY1750ARG ]
Antonarakis等。( 1995 ) 21-26%第8因子活動、14.5-26%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用を持つ4人の患者におけるこの代用がA3領域のエクソン15におけるコドン1750のGGA-to-AGA推移によって引き起こされた、と報告しました、グリシン‐1750のためにアルギニンに帰着します。
.0188血友病A [ F8C、LEU1756VAL ]
Antonarakis等。( 1995 ) バリンに帰着して、5%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、1.5%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA3領域のエクソン15におけるコドン1756のTTG-to-GTG転換によってもたらされました ( ロイシン‐1756のために ) 。
.0189血友病A [ F8C、LEU1756PHE ]
Antonarakis等。18.5%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用は、 ( 1995 ) The代用がフェニルアラニンに帰着するA3領域のエクソン15におけるコドン1756のTTG-to-TTC転換によってによって引き起こされたA.であると報告しました、ロイシン‐1756。
.0190血友病A [ F8C、GLY1760GLU ]
リン等。( 1993 ) A3のエクソン15におけるコドン1760でGGG-to-GAG過渡期までにThe代用がもたらされたA.を1%未満第8因子活動、及び、重い血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、グリシン‐1760のためにグルタミン酸に帰着する領域。
.0191血友病A [ F8C、ARG1781HIS ]
Higuchi等。( 1991 ) The代用がコドン1781のCGT-to-CAT推移によってA3のエクソン16においてもたらされたA.を2-2.5%第8因子活動、4.7-5.4%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病を持つ4人の患者におけるこの代用のために見つけました、ヒスチジンに帰着する領域、のために、アルギニン‐1781。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。同じくAntonarakis等を見ます。( 1995 ) 。
.0192血友病A [ F8C、ARG1781CYS ]
Jonsdottir等。( 1992 ) A3領域のエクソン16におけるコドン1781でCGT-to-TGT過渡期までにThe代用がもたらされたA.を4-7%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、システインに帰着します、のために、アルギニン‐1781。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。
.0193血友病A [ F8C、ARG1781GLY ]
Antonarakis等。6%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用は、 ( 1995 ) The代用がグリシンに帰着するA3領域のエクソン16におけるコドン1781のCGT-to-GGT転換によってによって引き起こされたA.であると報告しました、アルギニン‐1781。
.0194血友病A [ F8C、SER1784TYR ]
Higuchi等。( 1991 ) チロシンに帰着して、1%未満第8因子活動を持つ患者におけるこの代用、及び、臨床上厳しい血友病A. The代用がA3領域のエクソン16におけるコドン1784のTCC-to-TAC転換によって引き起こされたということが分かりました ( セリン‐1784のために ) 。
.0195血友病A [ F8C、LEU1789PHE ]
ダイヤモンド等。( 1992 ) 、そして、リン等。( 1993 ) 7.2%第8因子活動、及び、穏やかな血友病A. The代用を持つ3人の患者におけるこの代用がA3のエクソン16におけるコドン1789のCTT-to-TTT推移によって引き起こされたということが分かりました、ロイシン‐1789のためにフェニルアラニンに帰着する領域。
.0196血友病A [ F8C、GLN1796TER ]
血友病A、及び、阻害物質を持つ患者において、リン等。( 1993 ) 停止コドンに帰着するエクソン16においてコドン1796でCAG-to-TAGの代用を確認しました。
.0197血友病A [ F8C、MET1823ILE ]
リン等。( 1993 ) A3領域のエクソン16におけるコドン1823でATG-to-ATA過渡期までにThe代用がもたらされるA.を4.6%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、メチオニン‐1823のためにイソロイシンに帰着します。
.0198血友病A [ F8C、PRO1825SER ]
Higuchi等。( 1991 ) A3領域のエクソン16におけるコドン1825でCCC-to-TCC過渡期までにThe代用がもたらされたA.を15%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、セリンに帰着します、のために、プロリン‐1825。
.0199血友病A [ F8C、THR1826PRO ]
Economou等。( 1992 ) トレオニン‐1826のためのプロリンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA3領域のエクソン16におけるコドン1826のACT-to-CCT転換によって引き起こされたということが分かりました。
.0200血友病A [ F8C、LYS1827TER ]
血友病A、及び、阻害物質を持つ2人の患者において、リン等。( 1993 ) 停止コドンに帰着するエクソン16においてコドン1827で突然変異AAAをTAAに確認しました。
.0201血友病A [ F8C、ALA1834VAL ]
リン等。( 1993 ) A3領域のエクソン16におけるコドン1834でGCC-to-GTC過渡期までにThe代用がもたらされたA.を18%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、バリンに帰着します、のために、アラニン‐1834。
.0202血友病A [ F8C、IVS16DS、G-A、-1 ]
9-18%第8因子活動、5.9%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病Aを持つ2人の患者において、Higuchi等。( 1991 ) 、そして、Antonarakis等。( 1995 ) ドナーの-1ヌクレオチドでG-to-A代用であると報告されて、異常なスプライシングに帰着して、イントロン16の部位を接合します。
.0203血友病A [ F8C、ASP1846ASN ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA3領域のエクソン17におけるコドン1846のGAT-to-AAT推移によって引き起こされた、と報告しました、アスパラギン酸‐1846のためのアスパラギンに帰着します。
.0204血友病A [ F8C、ASP1846TYR ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA3領域のエクソン17におけるコドン1846のGAT-to-TAT転換によって引き起こされた、と報告しました、アスパラギン酸‐1846のためのチロシンに帰着します。
.0205血友病A [ F8C、HIS1848ARG ]
Higuchi等。( 1991 ) A3領域のエクソン17におけるコドン1848でCAC-to-CGC過渡期までにThe代用がもたらされたA.を1-5%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、ヒスチジン‐1848のためにアルギニンに帰着します。
.0206血友病A [ F8C、PRO1854ARG ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がA3領域のエクソン17におけるコドン1854のCCC-to-CGC転換によって引き起こされた、と報告しました、プロリン‐1854のためにアルギニンに帰着します。
.0207血友病A [ F8C、1-BP INS、FS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病Aに対して忍耐強い1で報告されます、エクソン17においてコドン1855から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( T ) の挿入。
.0208血友病A [ F8C、GLN1874TER ]
血友病A、及び、阻害物質に対して忍耐強い1において、Naylor等。( 1993 ) 停止コドンに帰着するエクソン17においてコドン1874でCAG-to-TAGの代用を確認しました。
.0209血友病A [ F8C、GLU1885LYS ]
リン等。( 1993 ) A3のエクソン17におけるコドン1885でGAG-to-AAG過渡期までにThe代用がもたらされたA.を1%未満第8因子活動、及び、重い血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、グルタミン酸‐1885のためのリジンに帰着する領域。
.0210血友病A [ F8C、1-BP INS、FS ]
Higuchi等。( 1991 ) 厳しい血友病Aに対して忍耐強い1で確認されます、エクソン17においてコドン1888から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( A ) の挿入。
.0211血友病A [ F8C、ASN1922SER ]
Higuchi等。( 1991 ) 、そして、ダイヤモンド等。( 1992 ) A3のエクソン18においてコドン1922年でAAT-to-AGT過渡期までにThe代用がもたらされたA.を1%未満第8因子活動、そして、severe-to-moderate血友病の2人の患者におけるこの代用のために見つけました、領域、セリンに帰着します、のために、アスパラギン‐1922年。
.0212血友病A [ F8C、ARG1941LEU ]
Nafa等。( 1992 ) A3領域のエクソン18におけるコドン1941年でCGA-to-CTA転換によってThe代用がもたらされたA.を7%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、アルギニン‐1941年のためにロイシンに帰着します。
.0213血友病A [ F8C、TRP1942TER ]
血友病Aを持つ患者において、リン等。( 1993 ) 停止コドンに帰着するエクソン18においてコドン1942年でTGG-to-TAGの代用を確認しました。
.0214血友病A [ F8C、GLY1948ASP ]
デビッド等。( 1994 ) 7.4%第8因子活動を持つ患者におけるこの代用であると考えられて、46.7%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA3のエクソン18におけるコドン1948年のGGC-to-GAC推移によってもたらされました、アスパラギン酸に帰着する領域、のために、グリシン‐1948年。
.0215血友病A [ F8C、GLY1960VAL ]
Antonarakis等。GGA-to-GTA転換によって ( 1995 ) グリシン‐1960年のためにバリンに帰着するA3領域のエクソン18におけるコドン1960年で6%第8因子活動を持つ患者、及び、The代用がもたらされた穏やかな血友病A.においてこの代用であると報告されます。
.0216血友病A [ F8C、HIS1961TYR ]
Antonarakis等。( 1995 ) チロシンに帰着して、15.5%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、7.8%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA3領域のエクソン18におけるコドン1961年のCAT-to-TAT推移によってもたらされました ( ヒスチジン‐1961年のために ) 。
.0217血友病A [ F8C、ARG1966TER ]
血友病A ( 阻害物質を持つ3 ) を持つ7人の患者において、停止コドンに帰着して、Reiner、及び、トンプソン ( 1992年 ) は、エクソン18においてコドン1966年でCGAの代用をTGAに確認しました。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のもの ( リン等、1993年; Naylor等、1993年; Schwaab等、1993年、及び、デビッド等、1994年 ) によって同じく発見されました。
.0218血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病Aを持つ2人の患者において確認されます、エクソン19においてコドン1967-1968年から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( A ) の欠失。
.0219血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病Aに対して忍耐強い1で報告されます、エクソン19においてコドン1998年から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( G ) の欠失。
.0220血友病A [ F8C、GLU1987TER、EX19デラウェア]
血友病Aに対して忍耐強い1において、Naylor等。( 1993 ) 停止コドン、及び、エクソン19スキッピングに帰着する、エクソン19においてコドン1987年でGAAの代用をTAAに確認しました。
.0221血友病A [ F8C、ARG1997TRP ]
Higuchi等。( 1991 ) 、そして、Antonarakis等。( 1995 ) 1-3.4%未満第8因子活動を持つ3人の患者においてこの代用であると報告されます、そして、厳しい血友病A. Theに緩和します、代用は、A3領域のエクソン19におけるコドン1997年のCGG-to-TGG推移によって引き起こされました、アルギニン‐1997年のためにトリプトファンに帰着します。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。
.0222血友病A [ F8C、ASN2019SER ]
Antonarakis等。( 1995 ) セリンに帰着して、5%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、3.3%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がA3領域のエクソン19におけるコドン2019のAAT-to-AGT推移によってもたらされました ( アスパラギン‐2019年のために ) 。
.0223血友病A [ F8C、TRP2046ARG ]
ダイヤモンド等。( 1992 ) トリプトファン‐2046年のためのアルギニンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がC1領域のエクソン21におけるコドン2046のTGG-to-CGG推移によって引き起こされたということが分かりました。
.0224血友病A [ F8C、SER2069PHE ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がC1領域のエクソン21におけるコドン2069のTCT-to-TTT推移によって引き起こされた、と報告しました、セリン‐2069のためにフェニルアラニンに帰着します。
.0225血友病A [ F8C、ASP2074GLY ]
Antonarakis等。( 1995 ) 4.5-9%第8因子活動を持つ2人の患者におけるこの代用であると考えられて、1.7-15.2%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がC1のエクソン22におけるコドン2074のGAT-to-GGT推移によってもたらされました、アスパラギン酸‐2074のためのグリシンに帰着する領域。
.0226血友病A [ F8C、PHE2101LEU ]
Antonarakis等。( 1995 ) 7-11%第8因子活動、5.3%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用を持つ2人の患者におけるこの代用がC1領域のエクソン22におけるコドン2101のTTT-to-TTG転換によって引き起こされた、と報告しました、フェニルアラニン‐2101のためにロイシンに帰着します。
.0227血友病A [ F8C、CYS2105TYR ]
Naylor等。( 1993 ) C1領域のエクソン22におけるコドン2105でTAT-to-TGT過渡期までにThe代用がもたらされたA.を14%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、システインに帰着します、のために、チロシン‐2105。
.0228血友病A [ F8C、SER2119TYR ]
Antonarakis等。( 1995 ) 3-8%第8因子活動、9.2-13.2%第8因子抗原を持つ3人の患者においてこの代用であると報告されます、そして、穏やかな、穏やかな血友病A. Theに、代用は、C1領域のエクソン22におけるコドン2119のTCC-to-TAC転換によって引き起こされました、セリン‐2119のためにチロシンに帰着します。
.0229血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病Aに対して忍耐強い1で確認されます、エクソン22においてセリン‐2119から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( TC ) の欠失。
.0230血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
Higuchi等。( 1991 ) 厳しい血友病Aに対して忍耐強い1で確認されます、エクソン23においてコドン2136から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( AA ) の欠失。
.0231血友病A [ F8C、ARG2150HIS ]
Higuchi等。( 1991 ) C1のエクソン23においてコドン2150でCGT-to-CAT過渡期までにThe代用がもたらされたA.を1-7%未満第8因子活動、そして、severe-to-mild血友病の10人の患者におけるこの代用のために見つけました、領域、ヒスチジンに帰着します、のために、アルギニン‐2150。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のもの ( Naylor等、1993年;ダイヤモンド等、1992年; Jonsdottir等、1992年、及び、Antonarakis等、1995年 ) によって同じく報告されました。
.0232血友病A [ F8C、PRO2153GLN ]
Antonarakis等。( 1995 ) グルタミンに帰着して、3%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、5.6%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がC1領域のエクソン23におけるコドン2153のCCA-to-CAA転換によってもたらされました ( プロリン‐2153のために ) 。
.0233血友病A [ F8C、THR2154ILE ]
Jonsdottir等。( 1992 ) C1領域のエクソン23におけるコドン2154でACT-to-ATT過渡期までにThe代用がもたらされたA.を6%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、イソロイシンに帰着します、のために、トレオニン‐2154。
.0234血友病A [ F8C、ARG2159CYS ]
Higuchi等。( 1991 ) 6-26%第8因子活動、5-15.7%未満第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. ( The代用がコドン2159のCGC-to-TGC推移によってによって引き起こされた ) を持つ12人の患者においてこの代用を発見しました、アルギニン‐2159のためのシステインに帰着するC1領域のエクソン23。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。この突然変異は、他のもの ( Naylor等、1993年; McGinniss等、1993年;ダイヤモンド等、1992年; Jonsdottir等、1992年、及び、Antonarakis等、1995年 ) によって同じく報告されました。
.0235血友病A [ F8C、ARG2159LEU ]
Antonarakis等。( 1995 ) ロイシンに帰着して、12%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、4.8%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がC1領域のエクソン23におけるコドン2159のCGC-to-CTC転換によってもたらされました ( アルギニン‐2159のために ) 。
.0236血友病A [ F8C、ARG2159HIS ]
Antonarakis等。( 1995 ) ヒスチジンに帰着して、22%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、11.9%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がC1領域のエクソン23におけるコドン2159のCGC-to-CAC推移によってもたらされました ( アルギニン‐2159のために ) 。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。
.0237血友病A [ F8C、ARG2163HIS ]
Antonarakis等。CGC-to-CAC推移によって ( 1995 ) アルギニン‐2163のためにヒスチジンに帰着するC1領域のエクソン23におけるコドン2163で5%第8因子抗原と一緒の2人の患者、及び、The代用がもたらされた穏やかな血友病A.においてこの代用であると報告されます。
.0238血友病A [ F8C、ARG2163CYS ]
Reiner等。( 1992 ) 1%第8因子活動を持つ患者においてこの代用を見つけられて、10%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A.未満の、The代用がエクソンにおけるコドン2163のCGC-to-TGC推移によって引き起こされました、C1領域の23、システインに帰着します、のために、アルギニン‐2163。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。
.0239血友病A [ F8C、ALA2192PRO ]
リン等。( 1993 ) C2領域のエクソン24におけるコドン2192でGCT-to-CCT転換によってThe代用がもたらされたA.を1%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、アラニン‐2192のためにプロリンに帰着します。
.0240血友病A [ F8C、3-BP DEL、PRO220デラウェア]
1%未満第8因子活動、そして、severe-to-moderate血友病Aを持つ3人の患者において、Economou等。( 1992 ) 、そして、リン等。( 1993 ) プロリン‐2205の欠失に帰着するC2領域のエクソン24においてコドン2205 ( TctcCT ) と一致する3-bpの不フレーム欠失を確認しました。
.0241血友病A [ F8C、ARG2209LEU ]
Millar等。( 1991 ) 3%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると考えられて、2.5%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がC2のエクソン24におけるコドン2209のCGA-to-CTA転換によってもたらされました、アルギニン‐2209のためにロイシンに帰着する領域。
.0242血友病A [ F8C、ARG2209GLY ]
Antonarakis等。( 1995 ) 1%未満第8因子活動、及び、厳しい血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がC2領域のエクソン24におけるコドン2209のCGA-to-GGA転換によって引き起こされた、と報告しました、アルギニン‐2209のためにグリシンに帰着します。
.0243血友病A [ F8C、1-BP DEL、FS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病Aに対して忍耐強い1で報告されます、エクソン24においてコドン2214から下流でフレームシフト突然変異に帰着する1ヌクレオチド ( G ) の欠失。
.0244血友病A [ F8C、TRP2229CYS ]
Naylor等。( 1991 ) 、そして、ダイヤモンド等。( 1992 ) 3%第8因子活動を持つ2人の患者におけるこの代用であると考えられて、2から1で血友病A、及び、阻害物質を緩和します。トリプトファン‐2229のためのシステインに帰着して、その代用は、C2領域のエクソン25におけるコドン2229のTGG-to-TGT転換によって引き起こされました。
.0245血友病A [ F8C、GLN2246ARG ]
Antonarakis等。( 1995 ) アルギニンに帰着して、4.5%第8因子活動を持つ患者においてこの代用であると報告されて、1.1%第8因子抗原、及び、穏やかな血友病A. The代用がC2領域のエクソン25におけるコドン2246のCAG-to-CGG推移によってもたらされました ( グルタミン‐2246のために ) 。
.0246血友病A [ F8C、2-BP DEL、FS ]
リン等。( 1993 ) 厳しい血友病Aに対して忍耐強い1で確認されます、エクソン25においてグルタミン‐2246から下流でフレームシフト突然変異に帰着する2つのヌクレオチド ( AG ) の欠失。
.0247血友病A [ F8C、GLN2270TER ]
血友病Aに対して忍耐強い1において、Antonarakis等。( 1995 ) 停止コドンに帰着するエクソン25においてコドン2270でCAG-to-TAGの代用を報告しました。
.0248血友病A [ F8C、5-BP DEL、FS ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病Aに対して忍耐強い1で報告されます、エクソン26におけるコドン2285-86、または、87から下流でフレームシフト突然変異に帰着する5つのヌクレオチド ( AAATC ) の欠失。
.0249血友病A [ F8C、PRO2300LEU ]
Higuchi等。( 1991 ) C2領域のエクソン26におけるコドン2300でCCG-to-CTG過渡期までにThe代用がもたらされたA.を7.5%第8因子活動、及び、穏やかな血友病を持つ患者におけるこの代用のために見つけました、ロイシンに帰着します、のために、プロリン‐2300。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。
.0250血友病A [ F8C、ARG2304CYS ]
Higuchi等。( 1991 ) 、そして、Reiner等。( 1992 ) 1%未満第8因子活動、10%未満第8因子抗原、及び、厳しい血友病A. ( The代用がコドン2304のCGC-to-TGC推移によってによって引き起こされた ) を持つ2人の患者においてこの代用を発見しました、アルギニン‐2304のためにシステインに帰着するC2領域のエクソン26。C-to-T推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-TG突然変異の規則に従います。
.0251血友病A [ F8C、ARG2304HIS ]
Antonarakis等。( 1995 ) アルギニン‐2304のためのヒスチジンに帰着して、穏やかな血友病A. The代用を持つ患者におけるこの代用がC2領域のエクソン26におけるコドン2304のCGC-to-CAC推移によって引き起こされた、と報告しました。G-to-A推移は、CG 2‐ヌクレオチドでCG-to-CA突然変異の規則に従います。
.0252血友病A [ F8C、EX1-6DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いH238 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、Millar等。( 1990 ) 第8因子遺伝子のエクソン1-6の欠失を建設します。
.0253血友病A [ F8C、EX2-4DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いTWN11 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、リン等。( 1993 ) 第8因子遺伝子のエクソン2-4の欠失を建設します。
.0254血友病A [ F8C、EX3-5DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いH151 ) を持つ患者において、Millar等。( 1990 ) 第8因子遺伝子のエクソン3-5の欠失を建設します。
.0255血友病A [ F8C、EX4-10DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いTWN27 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、リン等。( 1993 ) 第8因子遺伝子のエクソン4-10の欠失を建設します。
.0256血友病A [ F8C、EX5-13DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いH571 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、Millar等。( 1990 ) 第8因子遺伝子のエクソン5-13の欠失を建設します。
.0257血友病A [ F8C、EX10DEL ]
厳しい血友病A ( 患者149 ) を持つ患者において、Krepelova等。( 1992 ) 第8因子遺伝子のエクソン10の欠失を建設します。
.0258血友病A [ F8C、EX14-21DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いH229 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、Millar等。( 1990 ) 第8因子遺伝子のエクソン14-21の欠失を建設します。
.0259血友病A [ F8C、EX14-22DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いH20 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、Nafa等。( 1990 ) 第8因子遺伝子のエクソン14-22の欠失を建設します。同じくAntonarakis等を見ます。( 1995 ) 。
.0260血友病A [ F8C、EX15-22DEL ]
Antonarakis等。( 1995 ) 厳しい血友病A ( 第8因子遺伝子のエクソン15-22の欠失を持った ) によって3人の患者を報告しました。
.0261血友病A [ F8C、EX16-26DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いHDX3 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、Figueiredo等。( 1992 ) 第8因子遺伝子のエクソン16-26の欠失を建設します。
.0262血友病A [ F8C、EX18-19DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強い5b ) を持つ患者において、Grover等。( 1987 ) 第8因子遺伝子のエクソン18-19の欠失を建設します。この欠失は、エクソン22に伸びるかもしれません。
.0263血友病A [ F8C、EX16DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いHD10 ) を持つ患者において、Schwaab等。( 1993 ) 第8因子遺伝子のエクソン16の欠失を建設します。
.0264血友病A [ F8C、EX19-21DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いH58 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、Millar等。( 1990 ) 第8因子遺伝子のエクソン19-21の欠失を建設します。
.0265血友病A [ F8C、EX23-24DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いHA711 ) を持つ患者において、Lavergne等。( 1992 ) 第8因子遺伝子のエクソン23-24の欠失を建設します。
.0266血友病A [ F8C、EX23-26DEL ]
厳しい血友病A ( 忍耐強いHDX2 ) 、及び、第8因子阻害物質を持つ患者において、ディン等。( 1986 ) 第8因子遺伝子のエクソン23-26の欠失を建設します。同じくLavergne等を見ます。( 1992 ) 。
.0267血友病A [ F8C、1-BPデラウェア]
Favier等。( 2000 ) 彼女の両親のBothが正常にした厳しい血友病A.によって生後14ヶ月の少女を描写しました、第8因子活動、及び、フォン・ビレブランド病の値は、除外されました。核型分析は、明白な変化を示さず、そして、F8遺伝子逆位は、発見されませんでした。F8遺伝子エクソンの直接的な配列は、propositaのみにおいて異型接合国家でフレームシフト突然変異‐停止が突然変異 ( Q565delC/ter566 ) であると明らかにしました。F8遺伝子多形分析は、その突然変異が父の生殖系において新たに発生したにちがいないことを示しました。更に、人間の雄性物質レセプター遺伝子座のX染色体メチル化のパターンの分析は、発端者のDNAのリンパ球から得られた母体のX染色体の斜めにされた不活性化を示しました。このように、propositaにおける厳しい血友病Aは、父らしく得られたX染色体上のde novo F8遺伝子突然変異に起因しました ( 母らしく得られたX染色体の不活性化の非ランダム・パターンと関連していて ) 。