*305400 FACIOGENITALな異形成

FGDY
FACIODIGITOGENITALな症候群
AARSKOG‐スコット症候群; AAS
含まれるFACIOGENITALな異形成遺伝子;含まれるFGD1
精神薄弱、NONSYNDROMALな、X染色体・連関性、含まれます、

テキスト
Aarskog ( 1970年 ) は、両眼隔離症、antevert‐された鼻孔、広い上唇、及び、特殊な陰茎陰嚢の関係 ( `サドルバッグ陰嚢'、または、ショール陰嚢 ) が特色であるX染色体・連関性の異常を示しました。冒された男性は、複製でき得ます。スコット ( 1971年 ) は、指、反張膝、及び、扁平足の過度の‐伸展性によって靭帯の放縦積荷目録の発生を強調しました。更に、歯突起の異常を持つ頚部の脊柱における運動機能亢進は、神経学欠損に帰着しました。彼は、5同胞群において9人の冒された男性と一緒の家族を研究しました。Sugarman等。( 1973 ) 4人の冒された男性と共に家系を示しました。それらは、下唇より劣る特殊な曲げられた線の窪みの発生を強調しました、This、そして、他の気門は、初期の女性に存在しました。それらは、性に影響を受けられた常染色体の優性遺伝を支持しました。Escobar、及び、ウィーバー ( 1978年 ) は、Aarskog症候群よりNoonan症候群を更に示唆する特徴を持った患者を報告しました。患者、年数を経た28年は、鉄の治療、肝腫、ヘモクロマトーゼ、門脈性肝硬変、及び、間隙の呼吸器系統の病気に厳しい大球性貧血耐火性物質を同じく持っていました。
液果等。( 1980 ) 提案されて、第1がこの症候群について報告することがHanley等のそれでした。( 1967 ) 、多発性離断性骨軟骨炎 ( 165800 ) によって兄弟を描写した。それらの特徴は、臓器間離間症、精巣潜伏、ディジタル拘縮、胸骨の変形、及び、多発性の部位の離断性骨軟骨炎でした。柄、及び、胸骨体の早期の融解は、発生しました。耳は、フロッピーでした;'lop-ear'、または、カップ‐耳は、適切に記述的であるかもしれません。1人の兄弟は、下垂を持っていました。Grier等。( 1981 ) 典型的に影響を受けた父、及び、息子を観察しました、おそらく少なくとも1つの形の異常のために常染色体の優性遺伝 ( 性の影響によって ) を折り曲げる状況。双方の男性における表現型は、古典的でした。父は、母と関係がありませんでした。

Tyrkus等。( 1980 ) Aarskog‐スコット症候群による母、及び、息子を描写しました。表現は、母において完全でした。母、及び、息子は、X染色体、及び、染色体8の間に相互転座を持っていました。Xでのbreakpointは、Xq12にありました。母の親、及び、同胞は、臨床上正常で、そして、親は、正常な核型を持っていました。Tyrkus等。( 1980 ) 親の被曝を電離放射線に示しました。それらは、Aarskog‐スコット座がXq12に位置しているかもしれないということが分かりました。母における正常なX染色体は、一貫して不活発にされました。このように、母における十分な表現は、説明されました。Bawle等。( 1984 ) 決定的に家族の上で公表されて、バランスのとれたX‐常染色体転座がどちらであったかが母、及び、息子におけるAarskog症候群と結合しました。それらは、X染色体breakpointをXq13に置きました。顕著な、Xp21を包含するバランスのとれたX‐常染色体転座を持つ女性におけるデュシェンヌ筋ジストロフィ ( 310200 ) の十分な表現に匹敵する母における十分な表現でした。それらの著者は、 ( 後のケースと同様に ) 同じく転座を造るXq13のブレークが` ` Aarskog遺伝子'において仮定されたde novo点突然変異を引き起こすということ、そして、その女性が彼女の構造上正常なX. By高解像度cytogeneticな研究、Rafael等の非任意の ( 優先の ) 不活性化を持っているということを仮定しました。( 1992 ) それを示しました、Bawleの患者等におけるX染色体breakpoint。( 1984 ) Xq13よりむしろX染色体の近位の短いアームに位置していました。常染色体のbreakpointは、以前に報告された8p21.1よりむしろ8q11でした。X染色体プローブを持つ螢光in situハイブリダイゼーション、及び、サザーンブロット分析の結合によってder ( X ) 染色体を含む体細胞雑種の研究によって、グラバー等。( 1993 ) breakpointの局在をXp11.21に精製しました。

バン巣穴バーグ等。( 1984 ) 17歳の少女 ( マイナーなヘッド外傷の後で親切な頭蓋内高血圧症の症候群になった ) を描写しました。先天性脱毛症の小さなエリアは、正中線頭頂上で発見され、そして、内在する骨の欠陥は、頭骨X線によって明らかにされました。脳血管写は、直静脈洞の欠如、及び、大脳の静脈の排液の他の異常を示しました。9歳の兄弟は、満開のAarskog症候群を示しました。発端者、彼女の姉妹、及び、彼女の母は、Aarskog症候群の特徴と解釈された徴候を示しました。フリードマン ( 1985年 ) は、Aarskog症候群、Rieger症候群 ( 180500 ) 、及び、Robinow症候群 ( 180700 ) の特徴がある臍の変化について述べました。彼は、カレン ( 1916年 ) ( Max Broedelによって実例を持った ) によってへそに有名なモノグラフを付けました。Tsukahara、及び、Fernandez ( 1994年 ) によって報告された5人の患者のうちの2人は、突き出ているへそを持っており、そして、他の3は、瘢痕、及び、平らなまくらの枝を放出することによって滑らかな抑制から成る特徴的なへそを持っていました。

ニールセン ( 1988年 ) の報告によれば、診断の前にいくらかの専門の外来診察室に通った子供におけるAarskog症候群の最初のデンマークのケースは、提案する。レビューにおいて、は、それらがスコットランドの西側の160万の人口における少なくとも12人の冒された人のことを知っているとPorteous、及び、Goudie ( 1991年 ) 報告しました。しかし、異常の親切な性質がアンダー‐診断に帰着するので、真の発生率が更に高くなければならないと考えました。

10年の年齢で調査されたとき、Mikelsaar、及び、ルーリー ( 1992年 ) は、Aarskog症候群 ( ひざに伸びる脚リンパ水腫を同じく持った ) の典型である特徴によって少年について述べました。そのリンパ水腫は、おそらく先天性でした。しかし、開始の年齢は、表明されませんでした。母には、Aarskog症候群の特徴がありませんでした。しかし、母方の祖父は、臓器間離間症、屈指症、及び、足のリンパ水腫を示しました。Fryns ( 1992年 ) は、ポスト‐青春期の男性における発現の消失について論評しました。社会統合、及び、成人としての機能しますことは、通常満足でした。Fryns ( 1993年 ) は、数ヶ月にわたる慢性的な腹痛のエピソードによる2人の無関係の男性、老齢22、及び、20について述べました。調査は、dolichomegarectosigmoid ( 長く、大きな直腸、及び、S状結腸 ) を示しました;双方共において、end-to-end再‐融合によるS字形の切除は、急性の腸軸捻転症の後で行われました。22歳の患者に関係する更なる情報のために、Casteels等を見ます。( 1994 ) 。

Fernandez等。( 1994 ) 3人の家族からのAarskog症候群で10人の日本の患者を描写しました。これらの患者のうちの1人は、肺動脈弁狭窄症にかかっており、そして、別のものは、心室中隔欠損症にかかっていました。文学の分析は、先天性心臓欠陥が169の非日本のケースの2で、そして、20の以前に報告された日本のケースの2で述べられることを示しました。Fernandez等。( 1994 ) 提案されて、その心臓の評価がAarskog症候群の全ての子供のために示されます。

Fryns ( 1992年 ) は、Aarskog症候群における精神薄弱の発生率が30%と同じくらい高いかもしれないと結論を下しました。Logie、及び、Porteous ( 1998年 ) は、臨床上確認されたAarskog症候群で17歳以下の21人の男性におけるこの観測をテストし、そして、正常範囲の中に横たわるために、それらのIQsを発見しました。それらは、Aarskog症候群が精神薄弱と関連していないと結論を下しました。一方、Lebel等。( 2002 ) nonsyndromalなX染色体・連関性の精神薄弱を持つ3人の兄弟におけるFGD1遺伝子においてミスセンス変異 ( 305400.0005 ) を構築します。それらの兄弟が短い身長、及び、小さな足を持っていたが、それらには、Aarskog症候群を示唆する明白な脳顔面頭蓋の、骨格、もしくは、生殖の調査結果がなかった。それらの母は、保因者であり、そして、正常な知能でした。

遺伝子をクローン化するポジション‐的な方法を用いて、それは、Aarskog‐スコット症候群、Pasteris等における突然変異体です。( 1994 ) t ( X ; 8 ) breakpointを測る分離したYACクローンは、異常と結合しました。FGDY遺伝子は、100 kbを測る19を超えるエクソンを含みます。FGDY蛋白質の予測された長さは、961のアミノ酸です。それは、RAS‐ライクなRHO/RACグアニンヌクレオチド交換因子 ( GEFs ) に強い相同を持っており、そして、システイン‐豊かな亜鉛フィンガ‐ライクな領域、及び、2の潜在的なSH3‐結合部を含みます。FGDYにおける突然変異は、不安にさせられたシグナル変換、及び ( 従って ) 、発達上の成長異常に帰着するかもしれません。SSCP分析によって、Pasteris等。( 1994 ) Aarskog‐スコット症候群の家族におけるFGD1遺伝子によって共同で分かれる突然変異を確認しました;305400.0001を見ます。

Orrico等。( 2000 ) Aarskog‐スコット症候群の臨床診断によって13人の無関係の患者を分析しました。1人の患者は、FGD1遺伝子の2 pleckstrin相同 ( PH ) 領域の1に位置するarg610-to-gln突然変異 ( 305400.0002 ) を持ちました。それは、高く保存された残基 ( 他の蛋白質のPH領域において拘束力があるホスホイノシチドに関連していた ) と一致しました。ブルートンチロシン・キナーゼ遺伝子 ( BTK ; 300300 ) のPH領域内の重要なミスセンス変異は、X染色体・連関性の無ガンマグロブリン血症に帰着します。

FGD1遺伝子、シュワルツ等のSSCP分析を使うこと。( 2000 ) Aarskog‐スコット症候群の家族性の場合のミスセンス変異 ( 305400.0003 ) 、及び、散発性の場合の欠失突然変異 ( 305400.0004 ) を確認しました。それらの著者は、Aarskog ( 1970年 ) 、及び、スコット ( 1971年 ) によって元来述べられた家族を含む、25の他の家族性のケースからの発端者におけるFGD1遺伝子における、もしくは、15散発性の場合の変化を検出することができなかった。それらは、配列genomicなDNAをコード化することの標準の分析を用いて検出されなかった突然変異‐的な機構が異常を引き起こすかもしれないことを提案しました。

Pasteris等。( 1995 ) マウスFgd1同族体を分離しました、そして、マウスX染色体にそれをマップしました。マウス相補的DNA、クローン化する、960のアミノ酸の蛋白質、人間のFGD1オープンリーディングフレームより短い1つのアミノ酸をコード化するために、予測された2,880-bpオープンリーディングフレームを含みました。コーディング領域内のマウス、及び、人間の配列の比較は、アミノ酸レベルで94.7%同一性 ( 96.3%類似 ) を示しました。種間戻し交雑分析を使うインフォメーションの地図を作ることは、Fgd1が比較人間に期待されたアンカー座、及び、X染色体のマウスの地図の間にあることを示しました。Pasteris等に強く提案された結果、及び、観測。( 1995 ) 、そのマウスがFgd1発生シグナル変換系を研究して、特性を示すことの有益なモデルとして役立つであろう。

Zheng等。( 1996 ) FGD1蛋白質の破片がPH、及び、Dbl ( DH ) 相同領域を包囲していることが特にローGTPase cdc42 ( 116952 ) に拘束力があり、そして、isoprenylat‐された形のcdc42のグアノシン二リン酸‐グアノシン三リン酸交換を刺激し得る、と報告しました。すなわち、このFGD1破片を表す細胞は、2つのエレメントを活性化しました、下流で、cdc42 Junキナーゼ ( 165160 ) 、及び、p70 S6キナーゼのうちで。それらの著者は、FGD1がそのPH、及び、DH相同領域を経てcdc42‐特効性のグアノシン二リン酸‐グアノシン三リン酸交換因子の役割を果たすと結論を下しました。

エストラダ等。( 2001 ) その内因性Fgd1蛋白質を示すための中古のサブ‐細胞の分割は、マウスの頭蓋冠の細胞のcytosolicな、そして、Golgi、そして、原形質膜留分において局限されます。ほ乳類の細胞系統におけるImmunocytochemical研究は、Fgd1の局在を裏付け、そして、プロリン‐豊かなN‐ターミナル領域が原形質膜、及び、ゴルジ複合体に必要である、そして、Fgd1のサブ‐細胞の局在に十分であることを示しました。この領域downregulates GEFが機能することを提案して、顕微注射研究は、N‐ターミナルFgd1領域が糸状仮足形成を抑制することを明らかにしました。それらの著者は、それという仮説を立てました、Fgd1 Cdc42GEF蛋白質は、皮質下のアクチン細胞骨格、及び、ゴルジ複合体のCdc42活動の調節に関連しているかもしれません。

ガオ等。( 2001 ) の分離した、そして、特徴付けられたfgd1、人間のFGD1遺伝子のC. elegans同族体。比較配列分析は、fgd1、及び、FGD1が同様の構造上の組織、及び、高い程度の共有された合図している領域の至る所の配列同一性を共有することを示します。Buechner等。いくらかの遺伝子 ( Excを示した ) が線虫における排出細胞形態形成に関連していることを ( 1999 ) 示しました。fgd1表現への干渉は、排出細胞管の排出細胞異常、及び、胞嚢性の膨張に帰着しました。2 exc5対立遺伝子と関連していた分子の病巣は、fgd1遺伝子を冒し、そして、fgd1の移植遺伝子の表現は、Exc5表現型を救助しました。それらの著者は、fgd1写しがexc5遺伝子と一致すると結論を下しました。移植遺伝子の表現研究は、発生の間の排出細胞に制限される表現の限られたパターン、C. elegans FGD1蛋白質が細胞‐自律性の方法において機能するであろうことを提案する調査結果をfgd1が持っていることを示しました。各層観測は、発達上の排出細胞異常 ( 胞嚢性の膨張を引き起こし、そして、管プロセス拡張を妨害する ) にfgd1突然変異がつながることを示しました。それらの著者は、そのfgd1演劇という仮説を立てました、排出細胞形態形成、及び、細胞の組織における重要な役割。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 AARSKOG‐スコット症候群[ FGD1、1-BP INS、2122G ]
2人の冒された兄弟、及び、保因者母と一緒の家族において、Pasteris等。FGD1遺伝子において挿入突然変異を示すための ( 1994 ) の中古のSSCP ;ヌクレオチド2122後の追加のグアニン残基は、コドン469で未熟翻訳終了を引き起こすために、予測されたフレームシフト突然変異に帰着しました。
.0002 AARSKOG‐スコット症候群[ FGD1、ARG610GLN ]
faciogenitalな異形成のイタリアの家族において、Orrico等。( 2000 ) 蛋白質製品のarg610-to-gln変更に帰着する、FGD1遺伝子のエクソン10において2559G-A推移を確認しました。その突然変異は、冒された男性、及び、保因者女性におけるAarskog表現型を持つ分裂系に発見されました。それは、pleckstrin相同領域の併発のために特別な関心でした。
.0003 AARSKOG‐スコット症候群[ FGD1、ARG522HIS ]
Aarskog‐スコット症候群の2人のイタリアの男性のいとこにおいて、シュワルツ等。( 2000 ) 蛋白質のGEF領域の第3の構造上の保存された地域でのarg522-to-his変更を引き起こす、FGD1遺伝子において2296G-A変化を確認しました。コドン522のアルギニンは、非常に保存され、そして、更に大きいヒスチジンは、おそらくGEF領域の適合を変更します。その突然変異は、正常な配列 ( 家族における症候群で分かれた ) においてAciI制限部位を除去しました。
.0004 AARSKOG‐スコット症候群[ FGD1、EX9-12DEL ]
ドイツからのAarskog‐スコット症候群の散発性のケースにおいて、シュワルツ等。( 2000 ) FGD1遺伝子の4つのエクソンの欠失を確認しました。欠失の正確な範囲は、決定されませんでした。しかし、少なくとも、変更された蛋白質は、GEF領域、PH1領域の部分、及び、ロイシンジッパー領域の部分に欠けました。
.0005の精神薄弱、NONSYNDROMALな、X染色体・連関性[ FGD1、PRO312LEU ]
Lebel等。( 2002 ) nonsyndromalなX染色体・連関性の精神薄弱、及び、FGD1遺伝子におけるpro312-to-leu ( P312L ) ミスセンス変異によって3人の兄弟を描写しました。それらの兄弟が短い身長、及び、小さな足を持っていたが、それらには、Aarskog症候群を示唆する明白な脳顔面頭蓋の、骨格、もしくは、生殖の調査結果がなかった。それらの母、テストに利用可能な唯一の絶対キャリアは、FGD1突然変異を持っていました。エクソン4の934C-Tベース変更は、P312Lアミノ酸置換の原因となりました。このミスセンス変異は、βターンを除去するために、予測されました。巻かれた配列 ( 領域、及び、最初の構造上の保存された地域を縛るSH3のオリエンテーションに影響を及ぼすかもしれない ) のエクストラ‐長い伸張を造って。