*304800尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性、

尿崩症、腎形成のタイプI ;NDI
含まれるアルギニンバソプレシンレセプター2 ;含まれるAVPR2
含まれる抗利尿ホルモン受容体;含まれるADHR
含まれるバソプレッシンV2レセプター;含まれるV2R

テキスト
Birnbaumer ( 2000年 ) は、アルギニンバソプレシン ( AVP ; 192340 ) の生物学的な効果が3レセプターサブ‐タイプによって媒介されることに注目しました:Gq/11、及び、V2レセプター ( GSとの交流を図ることによってアデニリルシクラーゼを活性化する ) によってホスホリパーゼを活性化するV1A ( 600821 ) 、そして、V1B ( 600264 ) レセプター。V1A、及び、V1Bレセプターサブ‐タイプをコード化するcDNAsの単離は、義務的なV1拮抗的阻害体の組織変異性を説明しました、一方、V2レセプターをコード化する相補的DNA、及び、遺伝子の同定は、X染色体・連関性の腎原性尿崩症の原因となる突然変異を確認するために、情報を提供しました。下垂体からAVPの生産、かつ、または、解放を廃止する突然変異は、それらの最も劇的な発現として尿崩症を持っています ( 水恒常性の維持がこの神経ペプチドの最も重要な生理的役割であることを示して ) 。
腎臓において、水再吸収は、アルギニンバソプレシンの束縛によって主としてバソプレッシンタイプ2 ( V2 ) レセプターに調整されます。これらのレセプターは、選択的に集合管の主要な小室で表されます。細胞‐特効性の表現に対しV2レセプター、Calmont等に関して責任がある分子の機構を確認するために。( 2000 ) 一致する遺伝子の近位のプロモーターを分析しました。3集合管細胞系統において高いレベルのルシフェラーゼレポーター遺伝子の表現を引き起こした集合管の組織‐特効性のエレメント1 ( CSE1 ) と称されて、それらは、33-bpエンハンサーの同定を報告しました ( 他の腎臓の細胞系統ではなく ) 。CSE1は、主としてそれらの著者がCIE1と呼んだ強い偏在するリプレッサーエレメントの妨害作用を打ち消すことによって働くように思われます。

腎原性尿崩症 ( NDI ) における欠陥は、抗利尿ホルモンに反応するために、腎細管の無力に関係します。部分的欠陥は、女性において論証できます。Nakano ( 1969年 ) は、サモア諸島の家族の4世代に異常を示しました。10 Bensel、及び、ピーターズ ( 1970年 ) は、キャノン ( 1955年 ) によって報告された家族の冒された男性の同胞において水腎症について述べました。5世代を12人の冒された男性でカバーする系統は、X連鎖の典型です。大砲 ( 1955年 ) は、3つの場合、及び、常染色体の優性遺伝においてmale-to-male伝達を要求しました。彼の情報は、間違っていたにちがいありません。同じ家族は、Bode、及び、クロフォード ( 1969年 ) によって調査されました。腎原性尿崩症は、II ( 125800 ) をタイプするのを見ます。

1-Desamino-8D-arginineバソプレッシン ( dDAVP ) 、合成のバソプレッシンアナログは、肝臓からの血管性の上皮、及び、第8因子凝固剤活動、及び、血漿レニン活性を増加し、血圧を減少し、そして、ヴォン・ヴィレブランド因子のリリースを刺激することに加えた正常な主題における他の未確認の部位からの第8因子‐関連の抗原のリリースを刺激します。Kobrinsky等。( 1985 ) dDAVPに対する因子VIIIc、そして、VWF反応が保因者における標準のNDI患者、及び、約50%になかったということが分かりました。このように、バソプレッシンレセプターの欠陥は、腎臓に制限されません。これは、有益な保因者試験であるかもしれません。Bichet等。( 1988 ) 発見されて、絶対保因者において先天性のNDIを持つ患者に不在である、そして、最小であるために、動脈圧、脈拍数、血漿レニン活性、因子VIIIc、及び、dDAVP注入に対するVWF反応を意味します。それらは、エクストラ‐腎臓の‐ライクなバソプレッシンなレセプター ( これらの患者において欠陥があるかもしれない ) の存在という仮説を立てました。aquaporin-2 ( AQP2 ; 107777 ) における欠陥を持つ常染色体の退行の腎原性尿崩症 ( 222000 ) において、生理的欠陥は、腎臓に制限されます。

クロロサイアザイドにはそれが`遊離水'の生産を抑制するかもしれないネフロンの末梢の部分において作用のその場所があることを提案する前の観測に基づいて、それは、ナトリウム、そして、付随の陰イオン、クロフォードの選択的な再吸収に通常起因し、そして、は、尿崩症が視床下部の電気分解のダメージによって生み出されたネズミの処置にケネディ ( 1959年 ) 薬を使いました。処置の結果は、50%以上による水の自生の摂取の減少でした。それらは、それから2つの人間の主題、バソプレッシンの欠如による尿崩症のもの、腎原性尿崩症の他方を扱いました。それと同じ範囲の服用量レベルが排尿促進の目的のために使う状態で、尿量は、尿重量オスモル濃度の増加と共に非常に減少しました。Alon、及び、チャン ( 1985年 ) は、アミロライド、カリウムを‐取っておく利尿剤、及び、ヒドロクロロチアジドの結合による処置は、可能にしている効果を持つばかりではなく尿のカリウム損失、低カリウム血症、及び、アルカリローシスを防止するのに役立つということが分かりました。それらは、ヒドロクロロチアジド‐アミロライド摂生がヒドロクロロチアジドだけ、そして、ヒドロクロロチアジド、及び、ブロスタグランディンシンセターゼ阻害物質の結合より優れているのを発見しました。解放運動家等。( 1986 ) ブロスタグランディン合成の阻害物質の間でそれであると考えられて、インドメタシンがイブプロフェンより効果的でした。

前兆である、そうすれば、Miettinen ( 1970年 ) は、Xg血液型によってDIRの近い連鎖を除外しました。5 NDI家族において、Knoers等。( 1987 ) DXS52 ( Xq28 ( lod = 3.47 ;シータ= 0.00 ) に位置する ) によって組換えを建設しません。10人の冒された家族において、Knoers et al. ( 1988 ) は、多くの3.23 ( DXS15 ) 、10.35 ( DXS52 ) 、2.19 ( F8 ) 、及び、2.09 ( DXS134 ) を最大のlodに与えるDIR、及び、4標識の間で交叉を発見しませんでした。Knoers等。( 1989 ) 、更に11人の家族 ( 以前に10が示された ) の研究による、そして、密接にDXS52に連結された2の追加の標識によるテストによるXq28へのDIRのアサインメントを確証しました。Kambouris等。( 1987 ) 第8因子プローブ、及び、DXS15によるマルチ‐ポイント連鎖のためのシータ= 0で3.31の最大のlodスコアを構築します。Kambouris等を同じく見ます。( 1988 ) 。人の染色体の異なる部分を含むいくらかの雑種細胞系統をスクリーニングすることによって、バン巣穴Ouweland等。( 1991 ) 人間のX染色体の末梢の部分の存在、及び、バソプレッシン腎臓の‐タイプのV2レセプターの表現の間の陽性の相互関係を示しました。V2の受容器‐特効性の作動体アゴニストdVSAVPを用いて、それらは、雑種細胞の活動を結び付けるバソプレッシンがV2-typeレセプターに依存していることを論証しました。更に、V2/V1拮抗的阻害体は、完全にAVPによってバソプレッシンの誘導を抑制することができました。V2レセプターが腎原性尿崩症における欠陥の部位であるという証拠は、Bichet等によって提示されました。( 1989 ) 。

アプローチ、Birnbaumer等をクローン化するgenomicな表現を用います。( 1992 ) 人間の抗利尿ホルモン ( ADH ) レセプター遺伝子を分離しました、そして、人間の腎臓の図書館から相補的DNAをクローン化するためにそれを使いました。レセプターの推論されたアミノ酸配列は、7つの推定上の膜内外領域によってレセプターに特有の水治療法輪郭を見せました。これ、及び、他のクローン化されたレセプターとの比較は、ADHレセプターがG蛋白質に連結されたレセプターの上科のメンバーであることを示しました。Seibold等。( 1992 ) それが2非常に小さな介在している配列 ( 第2がオープンリーディングフレームの残りから第7の膜内外領域をコード化する領域を分離する ) を含む最初のG蛋白質に連結されたレセプター遺伝子であるという点で、ADHR遺伝子の構造が異常であると報告しました。それらは、PCRのためのプライマーとして使用のために適切なオリゴヌクレオチドを合成するために、これらの小さな介在している配列に関する配列情報を使いました。それらは、雑種細胞からのDNAに適用されたPCRによって遺伝子をXq28に局限しました。Lolait等。( 1992 ) ネズミ腎臓V2レセプター ( AVPの抗利尿効果が媒介される ) をクローン化しました。その相補的DNAは、領域を膜‐測る特徴的な7と共に370‐アミノ酸蛋白質をコード化しました。レセプター伝令RNAは、腎臓においてのみ検出されました。Lolait等。( 1992 ) ネズミと共に人間の腎臓相補的DNA図書館をスクリーニングすることによって部分的な‐長さの人間のV2レセプター相補的DNAをもたらされて、精査します。サザーンブロット分析は、9制限エンドヌクレアーゼによってダイジェストにおける1つのバンドのみ示しました ( VTプローブがヒトゲノムにおいて1つの‐コピー遺伝子を検出したことを示して ) 。それらは、人間の‐齧歯類体細胞雑種のサザン解析によって遺伝子を人間のX染色体に局限し、そして、染色体に調停された遺伝子導入の後で人間のX染色体の限られた領域を含む一連のマウス細胞系統から分離されたDNAsの研究によるXq27-q28にアサインメントを狭めました。この局在は、Xq28に腎原性尿崩症のマッピングと一致しています。家族によって、連鎖は、DNA標識、バン巣穴Ouweland等を用いて研究します。( 1992 ) 、同様に腎原性尿崩症、及び、バソプレッシンV2レセプターのために遺伝子の局在を示しました、に、Xq28の同じ領域。その接続は、Jans等の発見によって同じくサポートされます。( 1990 ) 腎原性尿崩症座の存在、及び、V2レセプター表現の間の近い相互関係のうちで ( 生化学的に測られる ) 。DIR座がDXS305に中心から遠いということ、そして、V2レセプターのための機能的な遺伝子が標識DXS269、及び、F8の間で局限されるという遺伝的証拠は、バン巣穴Ouweland等によって提示されました。( 1992 ) 。双方の遺伝子の局在における改良は、それらが同じであるという仮定を強化します。ADHR遺伝子における突然変異のデモンストレーションは、ADHR座がDIR座と同じであるという証拠を提供しました。

前兆である、そうすれば、は、東北アメリカのNDI患者が共通の祖先、アルスタースコットランド人 ( 船ホープウェルにハリファクスに1761年に着いた ) を共有することをクロフォード ( 1969年 ) 提案しました。キャノン ( 1955年 ) によって報告されたこの家族、及び、大きなモルモン教徒系統の関連は、同じく提案されました。Bichet等。ホープウェル系統 ( 前兆です、そして、クロフォード、1969年 ) 、及び、モルモン教徒系統 ( 大砲、1955年 ) の代表を含む ( 1992 ) の考え抜かれた13人の家族。11人の他の家族は、種々の民族の背景でした:5フランスの‐カナダ人、1人のアフリカ系アメリカ人、1人のプエルトリコ人、1人のイラン人、2つのフランス語、及び、1つの英語。家族の全てには、同様の表現型の特徴があり、そして、Xq28地域で標識への連鎖を示しました。しかしながら、RFLPパターンにおける差異は、`ホープウェル仮説'が多数の北米の家族においてNDIの起源を説明し得ないことを示しました。Bichet等。( 1992 ) 発見されて、その保因者状態が連鎖する標識の使用によって26人の落ちこぼれの恐れのある女性の24で予測されるでしょう。Holtzman等。( 1993 ) Bode、及び、クロフォード ( 1969年 ) 、及び、Bode、及び、Miettinen ( 1970年 ) が元来どちらを提案したかに基づいて大きな家系において突然変異を確認しました、`ホープウェル仮説'、The trp71-to-ter突然変異は、レセプターの切断状態を引き起こしました。北米の系統 ( Holtzman等、1993年 ) において発見されたAVPR遺伝子における様々な他の突然変異に関するこの発見、及び、データは、アルスタースコットランド人先祖のうちでそしてまた他のもののうちで創立者効果をホープウェル仮説において提案された状態にしました、無効の。Bichet等。( 1993 ) 、同様に証拠をホープウェル創設者仮説に反対であると主張する多発性の突然変異に提示しました。

Bichet ( 1994年 ) は、計30の異なる突然変異がAVPR2遺伝子において確認されたことを示しました ( 37人の家族に分配されて ) 。これらの約半分は、ミスセンス変異を表しました。彼は、脱水の副作用を妨げるために、新生児において突然変異の早期の検出の有用性を強調しました。

フリードマン等。( 1994 ) V2R遺伝子に勾配ゲル電気泳動の変成させるPCRを使う腎原性尿崩症の4の無関係の家系、及び、直接的なDNA配列の試験をしました。1人の家族において、tyr280-to-cys代用は、レセプターの第6の膜内外領域において発見されました。他の3人の家族において、領域をコード化するV2Rは、配列において正常でした。遺伝の異常なX染色体・連関性の基本モードを示す大きなブラジルの家系において、連鎖研究は、病気‐関連の遺伝子がV2R遺伝子と同じX染色体の領域に位置していることを論証しました;V2R遺伝子における突然変異は、この疾患がV2R以外の遺伝子によって引き起こされるという可能性をしかしながら高めているのを発見されませんでした。斜めにされたX不活性化の可能性は、バンLieburg等によって行使されました。( 1995 ) 女性が臨床的に見えた3 NDI家族を描写した人は、類似することを特集します、男性のそれら。同じく2つの無症候性の女性の家族メンバーと同様に、DNA分析は、各々が特効性のAVPR2突然変異のために異型接合であることを示しました。それらは、 ( 女性のNDI患者において ) AVPR2遺伝子突然変異のための異型接合性の可能性が染色体12に位置するAQP2遺伝子における突然変異のための同型接合性に加えて考察されなければならないと結論を下しました。Wildin等。( 1994 ) 先天性の腎原性尿崩症の各々の11人の無関係の男性においてAVPR2遺伝子の異なる変更を構築します。変化の少なくとも2は、de novo突然変異を表すために、示されました。それらの変化がフレームシフト突然変異、トランケーション、または、非保守的アミノ酸置換を予測した全ては、発展的に受容体タンパク、及び、関連のレセプターのポジションを保存しました。1人の患者において、それらは、28-bp欠失を発見しました、一方、別の無関係の患者は、同じ28-bp区分の縦列重複を持っていました ( 双方の突然変異が9-merの直接的な配列反復によって容易にされた同じ不等交叉機構に起因したことを提案して ) 。

Tsukaguchi等。( 1995 ) 個別の無関係のX染色体・連関性MDI家族で4 AVPR2突然変異を述べました。4全ては、伝令RNA蓄積に影響を及ぼさずにligandを‐縛る活動を標準の10%未満に減少させました。3つの明白な表現型は、生じました:arg202-to-cys ( R202C ) 突然変異による細胞表面のシンプルな義務的な障害;arg143-to-pro ( R143P ) 突然変異、及び、バリン‐278欠失を持つブロックされた細胞内輸送;そして、804insG突然変異を持つレセプターの効果がない、生合成、または/そして、加速された分解。X染色体・連関性のNDIを持つ6人の無関係の韓国の家族において、Cheong等。( 1997 ) 6つの新奇な突然変異を構築します。

シェーネベルク等。( 1996 ) 野生の‐タイプのV2レセプターのcarboxy‐ターミナル破片のその表現を示されて、V2テールが突然変異体V2レセプターによってtransfectedされるCOS-7小室で細胞の表現型を救助し得ます。シェーネベルク等。( 1997 ) それを示されて、組換え体アデノウィルスがこの遺伝子導入をチャイニーズハムスター卵巣細胞と、Madin-Darbyイヌの腎臓の管状の細胞の両方に達成します。シェーネベルク等。( 1997 ) サンドイッチ酵素免疫測定法 ( V2テールが突然変異体レセプターと相互に作用することができることを論証した ) を開発しました。同じく著者は、高いレベルのV2テールの表現が他のG蛋白質に連結されたレセプターの機能を妨害しないことを示しました。

Sadeghi等。( 1997 ) NDIの部分的表現型、asn ( 304800.0011 ) へのasp85、及び、gly201を引き起こす2 AVPR2突然変異の生化学の特質を毒ヘビ ( 304800.0012 ) に調査しました。Sadeghi等。( 1997 ) Gs ( 139320 ) への減少したligandを‐縛る親和性、そして、減少した結合がasp85-to-asn突然変異体AVPR2においてアテニュエイションのために配位子に対する反応のうちで責任があるとき、それであると判断されて、AVPR2遺伝子の細胞表面表現がgly201-to-asp突然変異体のための配位子に対する細胞の反応を減少させる主な要因です。

Van Lieburg等。( 1999 ) 30人の男性の腎原性尿崩症患者から臨床のデータの回顧的な分析にされます、18人のオランダの家族からの年数を経た1ヶ月〜 40年。28人の患者において、AVPR2遺伝子における17の異なる突然変異は、発見されました。2人の患者において、AQP2遺伝子における2つの異なる突然変異は、確認されました。患者の87パーセントは、ライフの最初の2.5年以内に診断されました。臨床の提示の主な症状は、嘔吐、及び、食欲不振、成長することに関する不履行、熱、及び、便秘でした。追跡調査は、1ヶ月から40年まで変動しました。gly185-to-cys突然変異 ( 304800.0003 ) を持つ患者における恐らくは更に穏やかな表現型を除いては、臨床の、そして、遺伝的データの間の明瞭な関係は、発見されないでしょう。大部分の患者は、有意の副作用なしのヒドロクロロチアジド‐アミロライド処置の際ありました。2人の患者は、マイナーな外傷後の尿路の小さな破裂、及び、急性尿保持の2つの患者の経験豊かなエピソードを持つ重い水腎症になりました。年齢のための高さSDスコアは、患者の大多数における第50の百分位数の下方に残りました、一方、高さSDスコアのためのウエイトは、重量不足であることの数年後にケチャップを示しました。患者の大多数は、精神薄弱がNDIの最も頻繁な長期の後遺症であるという信念と対照的な正常な知能を持つことを発見されました。

G蛋白質に連結されたレセプター ( GPCR ) の作動体アゴニスト‐依存の脱感作、及び、内面化は、arrestinsの束縛によってphosphorylat‐されたレセプターに媒介されます。phosphorylat‐されたGPCRのためのarrestinsの親和性は、原形質膜に後ろでdephosphorylatedされて、再利用されるために、内面化されたレセプターの能力を調整します。バラク等。機能バソプレッシンレセプター突然変異R137H ( 304800.0015 ) ( 家族性の腎原性尿崩症と関連している ) の自然に発生している損失が構成要素のarrestinに調停された脱感作を引き起こすことを ( 2001 ) 示しました。野生の‐タイプのバソプレッシンレセプターと対照的に、合図しないR137Hレセプターは、作動体アゴニストがない時のさえもarrestinに‐随伴した細胞内小胞においてphosphorylatedされて、隔離されます。高い親和性arrestin‐レセプター相互作用を促進するレセプター上で分子の決定因子を除去することは、合図するために、原形質膜局在、及び、変化させられたレセプターの能力を再建しました。これらの調査結果は、調整されない脱感作がGPCR‐ベースの疾患の病因について影響し得ることを示唆しました ( GPCR脱感作の薬理学的ターゲットにすることが治療上有益であるかもしれないと意味して ) 。




病歴
Sawin ( 1998年 ) は、多飲多渇症に関するArmand Trousseau ( 1862 ) による講義、明確に彼が非砂糖の糖尿病、及び、我々が今尿崩症と呼ぶものと呼んだものを再び印刷しました。トルソー ( 1801-1867 ) は、有名なパリ医者、及び、教授でした。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、1-BP DEL、733G ]
多尿、及び、多飲多渇症の終生の病歴を持つ、そして、ライフの最初の年の脱水の繰り返された、そして長期のエピソードの結果として生じる精神薄弱を持つ37歳の人において、Rosenthal等。( 1992 ) フレームシフト突然変異を引き起こすV2レセプター遺伝子のオープンリーディングフレーム、及び、受容体タンパクの第3の細胞内ループにおける翻訳の未熟終了において欠失を示しました。正常なレセプター遺伝子は、患者の誠実な兄弟において発見されました。標準と、突然変異体対立遺伝子の両方は、それらの母において検出されました。その欠失は、連続6グアノシン ( ヌクレオチド733-738 ) の1を包含し、そして、GGGからGGCまでコドン246を変え、コドン247で始まる変更されたアミノ酸配列によって読み枠を変え、そして、ポジション270で未熟停止コドン ( TGA ) を導入しました。このように、突然変異体レセプターは、3番目に全体のcarboxy‐ターミナルに欠け、そして、第3の細胞内ループの42のアミノ酸のわずか17を保存しました。Rosenthal等。これがG蛋白質に連結されたホルモン受容体における遺伝的欠陥の最初の例であったことを ( 1992 ) 提案しました。
.0002尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ALA132ASP ]
腎原性尿崩症の患者において、Rosenthal等。( 1992 ) GCC ( アラニン ) からGAC ( アスパラギン酸 ) までコドン132 ( 第3の膜内外領域において ) を変えるAVPR2遺伝子のヌクレオチド395でC-to-A転換を示しました。その代用は、受容体タンパクの水治療法輪郭の変更に帰着しました。患者の兄弟は、欠陥のある遺伝子を持っていませんでした;母は、標準と、突然変異体対立遺伝子の両方を持っていました。
.0003尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、GLY185CYS ]
腎原性尿崩症の8人の患者の3において、バン巣穴Ouweland等。( 1992 ) 発見されて、システインにグリシン、チロシン、及び、アルギニンの非保守的なアミノ酸置換を引き起こすAVPR2遺伝子において突然変異を指し示します。1人の患者は、グリシン‐185のためのシステインの代用に通じるヌクレオチド553のG-to-T転換を持っていました。ヌクレオチド、及び、アミノ酸ナンバリングは、Birnbaumerによって使われるそれ等でした。( 1992 ) 。
.0004尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、TYR205CYS ]
バン巣穴Ouweland等。( 1992 ) tyr205-to-cys代用に帰着するAVPR2遺伝子においてA614G推移を確認しました。
.0005尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ARG203CYS ]
バン巣穴Ouweland等。( 1992 ) arg203-to-cys代用に帰着したAVPR2遺伝子においてC604T推移を確認しました。
.0006尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ARG113TRP ]
Bode、及び、クロフォード ( 1969年 ) 、及び、最も誰のメンバーが中央メーンにおける町の長年の定住個体であったかのBode、及び、Miettinen ( 1970年 ) によって研究された家族において、Holtzman等。( 1993 ) CGG-to-TGG推移 ( AVPR2蛋白質のアルギニン‐113をトリプトファンに改宗させた ) を示しました。腎原性尿崩症の北米の場合の様々な突然変異の発見は、` Hopewell hypothesis ( Bode and Crawford , 1969 ) 'を擁護できない状態にします。
.0007尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、1-BP INS ]
腎原性尿崩症のリトアニアの先祖の子供において、Merendino等。( 1993 ) シングルのシトシンの挿入をイソロイシン‐228のためのコドンに示しました。その結果、carboxyなターミナルの予測された蛋白質配列の40%は、崩壊しました、ミスセンスアミノ酸配列の世代までの、その後、約20アミノ酸残基後の未熟終了による第1。コドン228は、ATC ( イソロイシン ) からACT ( トレオニン ) に変えられました。
.0008尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、TRP71TER ]
Holtzman等。( 1993 ) アルスタースコットランド人先祖の腎原性尿崩症が北アメリカでこの遺伝子のための創立者効果を代表すると考えられている状態で大きな家系において止まるために、トリプトファンからコドン71の変化を引き起こすAVPR2遺伝子においてTGG-to-TGA推移を確認しました ( 前兆です、そして、クロフォード、1969年 ) 。この突然変異が他の北米の系統において発見されなかったので、創設者仮説は、拒絶されるでしょう。Bichet等。( 1993 ) 、同様にホープウェル移住者と共に共通の先祖を持ったかもしれないホープウェル家系、及び、4人のいわゆる衛星家族のメンバーにおいてこの突然変異を発見しました。
.0009尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、TYR280CYS ]
腎原性尿崩症の家族において、フリードマン等。( 1994 ) バソプレッシンV2レセプターの第6の膜内外領域においてtyr280-to-cys代用を確認しました。
.0010尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ARG337TER ]
モーゼ等。8歳の娘が無症候性の保因者であったのに対して、 ( 1995 ) 32歳の母、及び、彼女の10歳の息子が厳しいNDIを持っていた家族を研究しました。全ての3人の個人における突然変異は、TGA ( terへのarg377 ) にCGAでした ( V2レセプターの細胞内carboxy‐ターミナル末尾のトランケーションに帰着して ) 。desmopressinの母、及び、息子への注入は、抗利尿反応のトータルの欠如を明らかにしました、一方、その娘は、通常尿の重量オスモル濃度を増加しました。desmopressinの注入の後で、息子における血漿第8因子濃度は、上昇しませんでした、一方、母、及び、娘は、NDIの無症候性の女性の保因者と類似した正常な第8因子反応の半分を持っていました。モーゼ等。( 1995 ) 母の腎臓の管状の細胞がX染色体不活性化の極端なX染色体不活性化を示した、一方、desmopressinに対するhematologicな反応を助ける組織においてX染色体不活性化が更に多くの典型的に任意の分布の後に続いたと仮定しました。
Sadeghi等。( 1997 ) COS.M6、及び、HEK 293細胞における表現によってV2R arg337-to-ter突然変異体の機能、及び、生化学の特質を調査しました。アデニリルシクラーゼ活動の義務的な分析、及び、測定は、先端を切られたV2Rのために機能を検出することができなかった。代謝性の分類することは、正常なレベルのタンパク合成を示しましたのだが。HAエピトープを持つアミノ末端でタグを付けられたV2Rsを表す小室で行われた酵素免疫測定法分析は、原形質膜上でarg337-to-ter突然変異体を検出することができなかった。endoglycosidase Hによる処置は、そのレセプターが先駆物質フォームとしてのみ存在することを明らかにしました;endoglycosidase H処置に耐性がある成熟したarg337-to-ter突然変異体は、検出されませんでした。それらの著者は、それが原形質膜に達しないので、arg337-to-ter突然変異体が非機能的であると結論を下しました。

.0011尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ASP85ASN ]
Sadeghi等。( 1997 ) 部分的NDI表現型を示す個人と共に4人の家族の同定に注目しました。脱水で支配されたとき、これらの患者の腎臓は、集中した尿を産出しました。これらの患者の間で発見されたバソプレッシンV2レセプターにおける2つの突然変異は、asp85-to-asn、及び、gly201-to-asp ( 304800.0012 ) 代用でした。これらの突然変異の活動の特性を示すために、Sadeghi等。( 1997 ) HEK 293において突然変異体レセプターを表しました、細胞。Sadeghiに示された結果等。( 1997 ) コドン85のアスパラギンによるアスパラギン酸のその置換えは、Gs ( 139320 ) にレセプターのカップリングに影響を及ぼしました。第2の細胞外のループにおけるgly201-to-asp突然変異は、Gsへのligandを‐縛る親和性、そして、結合効率のマイナーな減少と共にAVPR2の細胞表面表現を減少しました。Sadeghi等。( 1997 ) Gsへの減少したligandを‐縛る親和性、そして、減少した結合がasp85-to-asn突然変異体AVPR2においてアテニュエイションのために配位子に対する反応のうちで責任があるとき、それであると判断されて、AVPR2の細胞表面表現がgly201-to-asp突然変異体のための配位子に対する細胞の反応を減少させる主な要因です。
.0012尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、GLY201ASP ]
304800.0011、及び、Sadeghi等を見ます。( 1997 ) 。
.0013尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、1-BP INS、FS、TER ]
Nomura等。( 1997 ) NDIと共に日本の家族の6人のメンバーを報告しました。それらのAVPR2遺伝子の検査は、アミノ酸258の未熟停止コドンに帰着するフレームシフト突然変異を引き起こしたオープンリーディングフレームのヌクレオチド804で挿入されたGを明らかにしました。3人の異型接合女性は、NDIの臨床の厳しさにおける差異を持っていました。これらの女性のX染色体不活性化パターンは、人間の雄性物質レセプター遺伝子においてメチル化されたトリヌクレオチド反復を研究することによって調査されました。その祖母は、1つのX染色体の非常に斜めにされたメチル化を示しました、一方、彼女の娘は、メチル化を適度に斜めにしました。祖母の姉妹の娘 ( NDIの徴候を持たなかった ) は、任意のメチル化を示しました。Nomura等。( 1997 ) 祖母の高く斜めにされたX染色体不活性化パターンがNDI表現型がAVPR2遺伝子の正常な対立遺伝子の優性メチル化によって引き起こされることを示唆すると結論を下しました。
.0014尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、1-BP DEL、102G ]
NDIを持つロシアの家族において、シェーネベルク等。( 1998 ) ヌクレオチドのグアニンの欠失であると考えられて、フレームシフト突然変異、及び、先端を切られた受容体タンパクに帰着して、AVPR2遺伝子の102を配置します。未熟トランケーションは、transfect‐されたCOS-7細胞、そして、排除された特効性のAVPR2機能における徹底的に減少した受容体タンパク表現につながりました。
.0015尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ARG137HIS ]
Bichet等。( 1992 ) G蛋白質に連結されたレセプターの間に非常に保存されるモチーフにおけるヒスチジンとのアルギニンと交換に帰着する、AVPR2遺伝子のコドン137でヌクレオチド410のG-to-A推移を述べました。同じ突然変異は、シェーネベルク等によって確認されました。( 1998 ) 、デモをしました、arg137-to-his突然変異体は、そうでした、内部の小室でほとんど完全に保持されます、しかし、わずかの受容分子、それは、道を見い出しました、示された原形質膜に、低く、しかし、有意の能力、Gs/アデニリルシクラーゼ系を刺激するために。
.0016尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ARG181CYS ]
ドイツの家族において、シェーネベルク等。( 1998 ) AVPR2蛋白質においてarg181-to-cys代用を引き起こすC-to-Tヌクレオチド変化を確認しました。この突然変異は、米国の家系において以前に確認されました。そこで、それは、第3の細胞内ループ ( 鍋等、1992年 ) において4つのアミノ酸の追加の欠失と結合して発見されました。
.0017尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、PHE105VAL ]
X染色体・連関性の腎原性尿崩症の患者において、Pasel等。( 2000 ) AVPR2遺伝子 ( lys ( 304800.0018 ) へのile46、valへのphe105、及び、phe ( 304800.0019 ) へのile130 ) において3つの新奇な突然変異を確認しました。lysへのile46、及び、明らかにされたpheへのile130の機能的な分析は、不適当な細胞表面の結果最大の作動体アゴニストによって誘発されたcAMP反応を減少させました、ターゲットにする。一方、phe105-to-val突然変異は、細胞表面に届けられ、そして、不変の最大のcAMP反応を示しました;しかしながら、valへのphe105の損なわれたligandを‐縛る能力は、更に高いバソプレッシン集中のための変えられた集中‐応答曲線において反映されました。extracellularly設置されたphe105がバソプレッシン/オキシトシンレセプター家族の間に非常に保存されるので、この残基の機能的な分析は、重要な役割を義務的な高い‐親和性の作動体アゴニストに巻き込みました。
.0018尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ILE46LYS ]
304800.0017、及び、Pasel等を見ます。( 2000 ) 。
.0019尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ILE130PHE ]
304800.0017、及び、Pasel等を見ます。( 2000 ) 。
.0020尿崩症、腎形成の、X染色体・連関性[ AVPR2、ARG104CYS ]
先天性のNDIを持つ患者において、Inaba等。( 2001 ) 新奇なV2レセプター遺伝子突然変異、V2レセプターの最初の細胞外のループに位置したアルギニン‐104 ( R104C ) のためのシステインの代用を報告しました。この代用は、AVPR2遺伝子のエクソン2におけるヌクレオチドポジション310のC-to-T推移に起因しました。COS-7細胞による一過性表現研究は、野生の‐タイプの、しかし、義務的な親和性の10%に減少されるためのR104C突然変異体のキャパシティが野生の‐タイプであるよりむしろ強かったことを束縛に示しました。AVP刺激研究の結果において、R104Cの最大のcAMP蓄積は、減少してwildtypeの50%になりました。AVPに対する腎臓の抵抗の機構は、義務的な配位子の減少であり、そして、アデニリルシクラーゼ活性化は、V2レセプターによって決まりました。更に、Inaba等。システイン‐104のスルフヒドリル基がR104C突然変異体レセプター機能障害の一部を最も引き起こしたことを ( 2001 ) 確認しました。