*301500 FABRY疾患

血管角化腫、放散します、
アンダーソン‐FABRY疾患
遺伝性の異所症のリピドーシス
アルファ‐ガラクトシダーゼA不足
GLA不足
セラミドTRIHEXOSIDASE不足
ガラクトシダーゼ、含まれるアルファ;含まれるGLA
含まれるアルファ‐ガラクトシダーゼA

テキスト



臨床の特徴
血管性の自然の皮膚損傷は、名前'angiokeratoma.' Since血管角化腫のベースが他のlysosomalな疾患によって発生することであり、そして、ここで ( 後で見る ) 論じられた異常におけるミスしますこと、` Fabry疾患'が非常に、それに推薦しなければならない名祖の使用であるかもしれません。たとえ、それがアンダーソン ( 1898 ) の重要な貢献を無視するとしても。ドルトムント、ドイツのFabryは、最初に1898年に、そして、再び1930年に異常について書きました。彼の最初の紙において、それらがHebraによって以前に示されたことを提案して、Fabry ( 1898 ) は、皮膚損傷`紫斑病papulosa haemorrhagica Hebrae 'を呼びました。腹部の痛みの発病は、虫垂炎、または、他の`外科の腹部'としばしば間違った‐診断されます、Such苦痛、及び、それら、他の場所で、肢のように、おそらく自律神経系の神経節細胞の脂質変更にそれらのベースを持ちます。脂質自然の血管性病巣は、眼の底、及び、腎臓のような他の部位で発生します。腎不全は、通常の死因です。異型接合女性は、皮膚損傷をほとんど持っていず、そして、腎臓の併発にもかかわらず更に長く生存します。
Hasholt等。( 1990 ) Fabry疾患が誰のために18年の年齢で疑われたかにおいて少女を描写しました、角膜混濁、及び、曲がりくねった網膜の管。彼女は、高熱、関節痛、及び、腹痛の発病をしていました。研究は、彼女がFabry疾患のための新しい突然変異に苦しむことを示しました;彼女は、異型接合でした。ハンバーガー等。( 1964 ) 蛋白尿、及び、腎不全によって臨床上明らかにされた家族性の腎症を示しました。腎生検は、糸球体のふさの上皮細胞をそれに示し、そして、より小さい程度まで、管状の上皮細胞、糸球体のendocapillary細胞、及び、細動脈の筋肉の細胞は、多量の細胞質の包含を物質的状態にして厳しく変形しました。包含材料は、自然界でリポイドであると考えられていました。それらの調査結果は、広汎性体幹角化血管腫のそれらと類似します。しかし、この疾患の他の徴候の欠如は、新しい実体が包含されるかもしれないことを示唆しました。母の父は、尿毒症で死にました。皮膚損傷は、容易に見落とされます。それは、全くしかしながらそれらが厳しい内臓の発現 ( ジョンストン、1967年 ) を持つ患者さえも欠けているかもしれないことです;このように、名祖Fabry疾患は、血管角化腫より更に良い指定です。更に、同じ血管角化腫皮膚損傷は、他のlysosomalな異常において発生します:alpha-L-fucosidase不足 ( 230000 ) ( パテル等、1972年 ) ;IIフコース蓄積症、及び、成年期 ( Loonen等、1974年 ) への生存と互換性があるベータ・ガラクトシダーゼ不足のフォームをタイプします;時折、アスパルチルグリコサミン尿症 ( 208400 ) 、そして、シンドラー症候群 ( 104170 ) の成体形。フリン等。( 1972 ) 皮膚損傷なしで家族を描写しました。1人の冒された男性は、重い腸症にかかっていました。

Franceschetti等。( 1969 ) Gruber ( 1946年 ) によって報告され、そして、Fabry疾患が角膜の変化の`原因'であったことを示された`渦巻き状角膜'によって家族を再び‐調べました。角膜併発の範囲は、男性、及び、女性においてほぼ同じです。このように、保因者女性は、確認され得ます。角膜のコンディションは、以前は同じくフライシャー渦異栄養、または、螺層‐ライクな角膜異栄養症と呼ばれました。抗マラリア性のアタブリンは、擬表現型を作ることができます。拡不整脈薬剤アミオダロンは、同じくこれらの変化 ( 荒れた、1999年 ) を引き起こすことができます。

Mutoh等。( 1988 ) 21歳の保因者における重い起立性低血圧症によって明らかにされた自律神経の機能障害の異常な程度を描写しました。ローゼンバーグ等。( 1980 ) 指摘されて、呼吸器系の上皮細胞におけるスフィンゴ脂質のその沈着は、気流の慢性的な閉塞につながります。それらの効果は、スモーカーにおいて最も大きいです。

Ogawaの観測等。( 1990 ) 、Elleder等。( 1990 ) 、そして、Scheidt等出身の。Fabry疾患の発現が心臓に制限され得ることを ( 1991 ) 示します。Fabry疾患は、心臓の症状 ( アンギナ、演習不耐性、及び、心電計‐的変化 ) 、ほんの正常な冠状動脈、心臓サイズ、及び、血流力学の調査結果を持つ患者において考察されるべきです。心臓の発現に制限されたFabry疾患のケースは、心内膜心筋生検標本の超‐構造検査で確認されるかもしれません、〜もしくは、あまり侵略的になく、説明されない心臓の症状を持つ男性の患者において血漿アルファ‐ガラクトシダーゼA活動を決定することによって。患者の最も古いものは、これに関して疾患のフォームが71年 ( Ogawa等、1990年 ) の年齢で死んだ日本の患者である、と報告しました。Nagao等。( 1991 ) 2の無関係の男性の半接合体 ( それらの最初の発現として50歳の後で肥大型心筋症を発展させた ) を報告しました。この遅れる‐開始変化における分子の欠陥について、301500.0003、及び、301500.0005で論じられます。Hillsley等。( 1995 ) 血管形成で治療された従来の冠状動脈疾患を悪化させる拘束型心筋症の、そして、冠状動脈バイパス移植を持つ74歳の女性の場合を描写しました。

Elleder等。( 1994 ) cardiocyteに制限されたFabry疾患の場合の軟髄膜の外部のクモ膜の上皮において貯蔵材料を示しました。患者、胆液腺管癌で死んだFabry疾患を持つ65年‐古いの男性は、心臓の、症状、そして、徴候premortemのみ示しました。このパターンは、典型的なFabry疾患において見られた一般化された軟髄膜貯蔵と対称的でした。

モントリオール病院の2、3ヶ月の期間に、クラーク等。実現したより、 ( 1971 ) 明瞭な角膜によって、そして、それが蛋白尿、または、腎不全の更に頻繁な原因であるかもしれないことを提案する皮膚損傷なしでFabry疾患で2人の人を見ました。ロメオ等。クラークのケースの ( 1972 ) の考え抜かれたもの、そして、enzymaticallyに古典的ケースとの差異があったと結論を下しました。通常の形のFabry疾患との差異は、白血球アルファ‐ガラクトシダーゼ不足がただ完全である ( Kint、1970年 ) よりむしろ部分的であったという事実によって示唆されます。

Ko等。( 1996 ) Fabry疾患のいわゆる症状の乏しい変異株を示しました。跡蛋白尿の評価のために行われた腎生検は、他の家族メンバーにおける腎臓の疾患の病歴なしの34歳の人において組織学的、そして超‐構造上の調査結果がFabry疾患と互換性があると明らかにしました。2、3の初めに認識されない分散した暗く‐桃色がかった陰嚢の丘疹の生検は、典型的血管角化腫を示しました。アルファ‐ガラクトシダーゼは、尿、及び、血漿において著しく減少しました。

Halsted、及び、Rowe ( 1975年 ) は、Fabry疾患によって59歳の人を描写しました。彼の非常に進んだ年齢に加えて、彼は、セリアック病にかかっていました。最後は、HLA-8抗原の存在 ( グルテン‐敏感な腸症の人の約80%で発見される ) と関係があったかもしれません。Peltier等。( 1977 ) アルファ‐fucosidaseを含むいくらかの他のリソソーム酵素のFabry疾患、しかし、正常なアルファ‐ガラクトシダーゼ、及び、正常によって男性の双子を報告しました。

Whybra等。( 2001 ) Fabry疾患の20キャリア上で包括的な臨床の評価を行いました。皮膚発現に加えて、疾患の様々な他の臨床の発現は、存在しました ( 先端異常感覚、腎臓機能障害、脳血管疾患、及び、胃腸の、そして、心臓問題を含んで ) 。




診断
Kint ( 1970年 ) は、アルファ‐ガラクトシダーゼの活動がFabry疾患によって男性の患者の白血球が欠けているということ、そして、保因者女性がこの方法によって確認され得るということを示しました。Moser ( 1983年 ) は、ケーブル等によって述べられた分析であると尿のtrihexosideを考えました。( 1982 ) 、Fabry疾患の保因者を確認する最も信頼できる方法であるために。Kirkilionis等。( 1991 ) 30人の冒された男性、及び、50の可能な女性の保因者を含むということが知られているノバスコシア家系を示しました。それらは、もし、それが遺伝子への多形NcoI部位設置された3‐全盛期の更に珍しい対立遺伝子 ( 頻度= 0.20 ) と連結されたということがなければ、遺伝子の大幅変更がないということが分かりました。これは、保因者同定に役立ちました;調査された17絶対保因者の全ては、確認されました ( 酵素分析によって保因者であると確認されなかった6を含んで ) 。



臨床の管理
2人の患者において、Mapes等。活性の酵素 ( セラミドtrihexosidase ) を供給するために正常な血漿が注入されたとき、 ( 1970 ) galactosylgalactosylglucosylceramideの血漿レベルの低下を示しました。クレメント等。その成功した腎移植術は、貧血を訂正するばかりではなく ( 1982 ) 報告されて、疾患の他の臨床の発現において著しい改善を生み出します。Friedlaender等。( 1987 ) 成功した腎移植術の前に、そして、成功した腎移植術の8年後にFabry疾患を患者の上の腎生検データに提示しました。その移植片は、正規関数を維持し、そして、移植片組織学は、異常を示しませんでした。その患者は、職場復帰にできて、そして、先端異常感覚の彼の厳しい徴候は、直りました。Bannwart ( 1982年 ) は、移植の12年後に検死を示しました;腎臓移植片におけるFabry疾患の組織学的再発は、光、及び、電子顕微鏡検査によって見い出されませんでした。他のレポートにおける調査結果、持つ、ない、です、満足であるので。例えば、Faraggiana等。( 1981 ) 移植の後に続く6ヶ月の状態で死んだ患者の腎臓、及び、移植片における疾患の発見された広範囲にわたる再発を調査しました。そのような場合、ガラクトシダーゼA活動の循環している阻害物質に関する証拠がありました。成功したケースにおいてそれらがFaraggiana等の場合に持つかもしれないように、抗体が成長しなかったように、酵素の完全な欠如がなかったと推測することは、興味をそそります。( 1981 ) 。Hasholt、及び、ソレンセン ( 1986年 ) は、GLA酵素活性が特にへその緒から培養された内皮細胞において高く、半接合体にないということが分かりました ( このようにFabry疾患の特徴的な病理学を説明して ) 。
Fabry疾患のために効果的な酵素置換療法を開発するために、Schiffmann等。( 2000 ) intravenouslyに管理されたアルファ‐ガラクトシダーゼAの安全、及び、薬物速度論が人間の皮膚のトランスフェクションによって作ったことを立証するための臨床試験を設計しました、線維芽細胞。注入は、相当に全ての患者において耐えられました。肝臓組織 ( 酵素注入後の約2日がアルファ‐ガラクトシダーゼAを確認した ) のImmunohistochemical染色、マンノース6‐リン酸塩レセプター ( M6PR ; 154540 ) によってび慢性の取り込みを提案する、いくらかの細胞タイプ。肝臓における組織半減期は、24時間を超えていました。基質減少の程度、潜在的に臨床上有意であるので、アルファ‐ガラクトシダーゼAの1回量後の患者におけるグリコスフィンゴリピドglobotriaosylceramide ( 同じくceramidetrihexosideと言われるGB3 ) レベルの研究から観察されました。

酵素置換療法の症状発現前の研究において、Fabry疾患のために、アルファ‐ガルにおいて、A‐欠陥のあるマウスは、胎児の幹細胞、Ioannou等における相同的組み換えによって産出しました。( 2001 ) Fabry疾患を持つ患者における酵素置換え試みの設計のための重要な、薬動力学の、そして薬力薬理学的なデータと同様に、それによってin vivo理論的基礎を提供する組織、及び、血漿globotriaosylceramideの服用量‐依存のクリアランスを示しました。

Brady、及び、Schiffmann ( 2000年 ) は、その治療におけるFabry疾患、そして、最近の前進の臨床の特徴を再検討しました。それらは、それを表明しました、それらの二重の‐ブラインド、Fabry疾患を持つ患者におけるアルファ‐ガラクトシダーゼAの静脈注射の偽薬‐対照臨床試験は、デモをしました、この処置の安全、及び、効力。

Eng等。( 2001 ) 全体の安全を示すFabry疾患における酵素置換えの臨床試験の結果、及び、改善に関する主観的で、客観的な証拠を報告しました。

Qin等。( 2001 ) Fabry疾患のための遺伝子治療アプローチの効率における報告された著しい改善は、Takenaka等によって述べました。( 2000 ) ( 後で見る ) :マウスモデルにおける造血薬細胞の元配偶者の活発な導入、及び、移植。Qin等。( 2001 ) 新奇なbicistronicなretroviralなベクター ( 双方の治療アルファ‐ガルAの表現を設計する ) を使いました、選択可能な標識としての遺伝子、及び、人間のIL2R‐α鎖遺伝子 ( CD25 ; 147730 ) 。IL2R‐アルファの共同‐表現は、様々なtransduc‐された、人間の、そしてマウスの細胞の選択的なimmunoenrichment ( プリセレクション ) を許しました ( アルファ‐ガルA酵素の高められた細胞内、そして隠された活動に帰着して ) 。結果は、CD25-basedプリセレクション戦略がFabry疾患、そして、他の異常における元配偶者の活発な造血薬幹細胞/始原細胞遺伝子治療の臨床のユーティリティを高めるかもしれないことを示唆しました。




マッピング
ジョンストン等。( 1969 ) 0.24 ( 95%可能性の限界、8-49.8% ) である血管角化腫対Xgの、そして、0.17 ( 95%可能性の限界、1-50% ) である血管角化腫対deutanの組換え率を見積りました。Fabry座は、` lyonizeする' ( ロメオ、及び、Migeon、1970年 ) 。X染色体へのアルファ‐ガラクトシダーゼ ( アルファ‐GAL ; EC 3.2.1.22 ) 座の局在は、細胞雑種形成 ( Grzeschik、1972年 ) によって同じく達成されました。放射によって誘発されたsegregants ( ハムスター細胞による融解によって`救助されるた照射されたヒト細胞 ) の研究から、Goss、及び、ハリス ( 1977年 ) は、次の4座のオーダがPGK -- alpha-GAL --であることを示しました、HPRT、――、G6PD、及び、それ、これらの4座の間で3間隔は、相対的期間に0.33、0.30、及び、0.23です。ジョンストン、及び、サンガー ( 1981年 ) は、Xg、そして、Fabry連鎖に関してデータ全てを再び‐分析し、そして、全ての再結合係数で陰性のlodスコアを獲得しました。アルファ‐GAL、HPRT、PGK、及び、G6PDは、ウサギにX染色体・連関性です。マウス‐ウサギ雑種細胞研究 ( Cianfriglia等、1979年; Echard、及び、Gillois、1979年 ) によれば。匹敵する方法によって、Hors-Cayla等。畜牛に同じくX染色体・連関性であるために、 ( 1979 ) それらを創設します。Francke、及び、Taggart ( 1979年 ) は、マウス‐チャイニーズハムスター雑種細胞の研究によってチャイニーズハムスターにおいてX染色体へのHPRT、そして、アルファ‐GALを割り当てました。MacDermot等。( 1987 ) Fabry疾患、及び、3 DNA標識、DXS87、DXS88、及び、DXS17 ( 多くの6.4を最大のlodに与えた ) 、6.4、及び、シータ= 0.00 ( 上の信頼限界0.10 ) の5.8 ( 各々 ) の間で組換えであると考えられません。DXYS1は、連結されませんでした。



細胞遺伝学
130人の無関係の家族からの冒された男性におけるGLA遺伝子のサザン解析によって、バーンスタイン等。( 1989 ) 異なる遺伝子再編成を持つ6、及び、exonicを持つものであると考えられて、MspI制限部位の抹消に帰着する突然変異を指し示します。0.4から5.5を超えるkbまでサイズで変動して、5部分的遺伝子欠失は、検出されました。5欠失のうちの4つは、エクソン2におけるbreakpoints、多発性Alu反復配列を含む領域を持ちました。第6のgenomicな再編成は、エクソン2-6を含む約8 kbの領域がどちらによって複写されたかにおいて確認されました、相同の、しかし、同等でない交叉出来事。MspI部位抹消 ( エクソン7に位置した ) は、コーディング配列におけるヌクレオチド1066のC-to-T推移に起因することを発見されました。その結果生じる変化、Fabry疾患において確認された最初の点突然変異は、arg356-to-trp代用 ( 酵素の動力学的特質、及び、安定性を変更した ) に帰着しました。Kornreich等。( 1990 ) バーンスタインで確認された6遺伝子配列等を評価しました。( 1989 ) Alu反復要素の可能な役割を決定し、そしてショートすることは、指揮します、かつ、または、これらの胚の突然変異の世代に反復を逆にしました。1欠失がAlu-Alu組換えに起因したということさえなければ、アルファ‐ガラクトシダーゼA遺伝子が12 Alu反復要素 ( 12‐kb遺伝子の約30%を表すこと ) を含むが。残っている5再編成は、欠失、または、重複breakpointsの2 〜 6 bpの短い直接的な反復の間で違法のrecombinationalな出来事を包含しました。



遺伝子構造
GLA遺伝子は、長く約12 kbであり、そして、429のアミノ酸の先駆物質蛋白質をコード化する7つのエクソンを含みます。全体のアルファ‐ガラクトシダーゼAサブユニットのための処理されたメッセージは、長く ( 主教等、1986年 ) 約1.45 kbです。主教等。( 1988 ) 全体のGLA遺伝子をクローン化しました、そのイントロン‐エクソン組織の特性を示しました、そして、5‐首位の規定のエレメント、及び、3‐首位のflankingしている配列を示しました。GLA相補的DNAにおける3‐首位の翻訳されない配列の異常な欠如は、確認されました。Kornreich等。( 1989 ) 配列の側面に位置する5‐全盛期、及び、3‐全盛期の広い区分を含む、GLA遺伝子の完全なヌクレオチド配列を提示しました。



遺伝的変異性
Sakuraba等。( 1992 ) エクソンスキッピングの有益なリスティング、及び、様々なほ乳類の ( 主として、人間 ) 5‐首位のコンセンサススプライス部位突然変異に起因する隠性のスプライス部位の使用を行いました。GLAの最初のエクソンにおいて、遺伝子 ( 5‐全盛期の60 bpを含む ) は、メチオニン開始コードン、デイビーズ等の前に配列を変えませんでした。( 1993 ) SSCPスクリーニングによって3多形変異株を示しました。そのような高いレベルの多形は、人間の遺伝子の5‐首位の翻訳されない地域で以前に報告されず、そして、DNAのそのような短い伸張において異常でした。デイビーズ等。それらの多形が血管角化腫の家系調査において非常に役に立つべきであることを ( 1993 ) 提案しました。



遺伝子型/表現型相互関係
ブラウン等。( 1997 ) 25人の選択されない連続したenzymatically診断された人の研究によるFabry疾患、そして、気道閉塞の間で提案された関連を追求しました。呼吸困難は、36%、及び、24%における苦情が咳を持ったことでした、かつ、または、ゼーゼー言っていました。症状は、スモーカー、及び、非喫煙者において類似していました。9 ( 36% ) は、スピロメーターに気道閉塞を持っていました;この発見は、26年を超える期間の年齢によって、そして、呼吸困難、または、ゼーゼー言いますことによって随伴されました。しかし、喫煙とほんの弱く関連していました。8人の患者のうちの5人は、bronchodilatorsに反応しました。しかし、全ての10 methylcholine挑戦は、陰性でした。胸部ラジオグラフは、24人の患者における正常な肺フィールド、及び、1における筋がついた2‐基底の密度を示しました。特効性のアルファ‐ガラクトシダーゼA突然変異は、17人の患者において確認されました;フレームシフト突然変異を持つ全ての3人の患者、及び、asp264-to-val突然変異 ( 310500.0021 ) による双方の主題は、妨害する障害を持っていました。ブラウン等。( 1997 ) 気道閉塞が病歴を薫蒸することに関係なくFabry疾患を持つ患者において一般に発生するということ、そして、それが年齢によって増加するということを結論を下しました。閉塞の存在は、ある突然変異と関連しているかもしれず、そして、蓄積されたグリコスフィンゴリピドによって気道の固定した狭くすることに多分起因します。



分子遺伝学
ロメオ、及び、Migeon ( 1970年 ) は、突然変異体酵素 ( 更に遅い熱不活性化、正常で、異なるK ( m ) 値より ) において構造変化に関する証拠を提示しました。
Sawada等。( 1996 ) GLA遺伝子のエクソン6においてG-to-A推移であると考えられて、45歳の人におけるarg301-to-gln代用 ( 301500.0003 ) ( 穏やかな蛋白尿を開発し、そして、彼の血漿、尿、白血球、及び、皮膚線維芽細胞におけるアルファ‐ガラクトシダーゼAの活動の減少と共にFabry疾患の腎臓の組織学的調査結果を持つことを発見された ) にそれが帰着しました。その突然変異は、彼の母から遺伝しました。彼が腎臓の発現のみ示した、一方、異型Fabry疾患を持つ全ての他の患者が同一の点突然変異 ( Sakuraba等、1990年 ) によるケースを含めて心筋症で現れたという点で、その患者は、特別でした。

Nakao等。( 1995 ) 左心室肥大の230人の人の間でFabry疾患の異型変異株によって7人の無関係の患者を構築します。55 〜 72年からの年齢において変動するこれらの7人の無関係の人は、血管角化腫、acroparesthesias、発汗減少、及び、角膜混濁を持っていませんでした。5人の患者において行われた心内膜心筋生検は、著しい筋形質の全部で空胞化が5であると明らかにしました。これらの患者の4からの組織上で行われた電子顕微鏡検査は、同心の板状の立体配置によって典型的なlysosomalな含有物を明らかにしました。2人の患者は、エクソン1 ( 301500.0051 ) 、及び、エクソン6 ( 301500.0052 ) に新奇なミスセンス変異を持っていました。残っている5は、GLA遺伝子のコーディング地域に突然変異を持っていませんでした;しかしながら、低い血漿アルファ‐ガラクトシダーゼ活動に加えて、GLA伝令RNAは、著しくあまり正常ではありませんでした。デイビーズ等。( 1993 ) 7つの推定上の病気‐させるシングルであると考えられて、古典的な形のFabry疾患によって9人の無関係の家族における代用、及び、1の小さな挿入突然変異の基礎を築きます。Eng、及び、Desnick ( 1994年 ) は、15 GLA遺伝子再編成、3 GLA伝令RNA処理欠陥、及び、Fabry疾患を引き起こす31 GLA点突然変異を再検討して、表にしました。

GLA遺伝子の研究の間の、Novo等。( 1995 ) 発見されて、男性から分離された3つの異なる組織から獲得されたアルファ‐ガラクトシダーゼ伝令RNAのそのRT-PCR増幅がそれらの配列のヌクレオチドポジション1187でU2A変換を持つクローンのかなりの数を明らかにしました。コーディング配列のそのような修正は、C末端地域のアミノ酸置換、酵素のphe396-to-tyrに帰着するでしょう。genomicな配列のPCR分析も野生の‐タイプの相補的DNAのin vitro転写によって獲得されたRNAのRT-PCR増幅も、結果のこの変更を示しませんでした。同義遺伝子、偽遺伝子、または、対立遺伝子の変異株は、除外されました。従って、Novo等。( 1995 ) 機構としてRNA編集を提案しました、示されたものと類似したGLA RNAのこのベース変化に関して腸のapoB ( 107730 ) のための核コード化されたRNA、及び、脳L‐グルタミン酸塩レセプターのいくらかのサブユニットの責任がある、GLUR2 ( 138247 ) 、GLUR5 ( 138245 ) 、及び、GLUR6 ( 138244 ) のように。

ブランチ等。( 1996 ) アルファ‐ガラクトシダーゼA遺伝子、及び、各々の9家系のメンバーからの隣接のイントロン境界の7つのエクソンを増幅しました、そして、配列を従えているSSCP分析によって配列変化のためにそれらを分析しました。この方法によって、それらは、古典的な厳しいFabry疾患によって9人の患者における原因となる突然変異を検出しました。以前に報告された突然変異をカウントして、この戦略は、分析された10家系に存在する全ての突然変異を首尾よく検出しました。

Germain等。( 1996 ) Fabry疾患によって患者におけるGLA遺伝子を急速にスクリーニングする螢光に参加されたミスマッチ分析 ( FAMA ) 方法を使いました。突然変異は、9の無関係の家系の冒されたメンバーにおいて確認されました。7つの以前に示されない配列変化の間で、3は、明らかに病原性でした。なぜなら、それらは、未熟蛋白質終了につながりましたからだ。他の4、スプライス部位突然変異、及び、3ミスセンス変異は、遺伝子、及び、そのプロモーターの完全な走査に関して発見された唯一の変化でした。それらの主張によれば、配列を指示するよりFAMAが更に信頼して女性の異型接合保因者に気付き、従って、異型接合体が無症候性であるかもしれなく、そして、標準の中のそれらの酵素的な値が変動するので、遺伝的カウンセリングに関連して価値のある診断テストを行います。Germain、及び、Poenaru ( 1999年 ) は、突然変異の検出におけるミスマッチの蛍光性の化学卵割の使用、及び、異型接合体の同定における更なる経験を報告しました。

Germain ( 2001年 ) は、GLA遺伝子 ( 301500.0030 ) におけるR342Qミスセンス変異によるFabry疾患と、クリペル・トルノネー・ウェーバー症候群 ( 149000 ) の両方によって患者を描写しました。30歳の人は、複合的な、血管性、そして皮膚の奇形でした。躯幹の正中線における鋭い記述に関して、皮膚検査は、多数の血管角化腫 ( ボディの右部上でのみ発展した ) を示しました。R342Q突然変異は、冒されたそしてまた誠実な皮膚エリアから確立された線維芽細胞文化から抜き出されたDNAにおいて示されました ( このように体性のモザイク現象、または、復帰突然変異体モザイク現象の仮説を除外して ) 。広げられた、そして静脈瘤の表面の血管に関して、その患者は、右の脚の肥大を持っていました。

Branton等。( 2002 ) Fabry疾患によって105人の男性の乳児の病歴を再検討しました。それらは、腎臓の疾患の臨床経過、及び、組織学を示し、そして、それらを残りのアルファ‐ガラクトシダーゼA活動、そして、GLA遺伝子における突然変異と関連させました。Fabry疾患の診断は、既知の家族歴なしで患者における後で発生しました。患者の50パーセントは、年齢35年までの蛋白尿、及び、年齢42による慢性的な腎不全を開発しました。それらは、検出可能な残りのアルファ‐ガラクトシダーゼA活動がFabryの腎臓の疾患の更に遅い進歩によって、そして、globotriaosylceramide ( GB3 ) の腎臓の組織学的ダメージ、及び、腎臓の内容のための更に低いスコアによって随伴されるということが分かりました。GLA遺伝子における保守党の突然変異は、Fabryの腎臓の疾患における更に遅い進歩と同じく関連していました。

内皮性の一酸化窒素合成酵素 ( NOS3 ; 163729 ) は、血管壁の正規関数の調節において重要な役割を果たします。Heltianu等。( 2002 ) Fabry疾患を持つ男性においてNOS3の2多形変異株の比較的高い頻度であると考えられる、そして提案される、アルファ‐ガラクトシダーゼA遺伝子における突然変異、NOS3における変化に加えたそれは、表現型を決定する際有意であるかもしれません。




動物モデル
Ohshima等。( 1997 ) 遺伝子ターゲットにすることによってGLA‐欠陥のあるマウスを発生させました。ノックアウト・マウスは、アルファ‐ガラクトシダーゼA活動の完全な欠如を示しました。しかし、臨床上生後10週間で正常であるように思われました。超‐構造上の分析は、教養がある線維芽細胞におけなのと同様に、腎臓、及び、腎臓における基質のalpha-D-galactosyl残基示された蓄積のために特効性の蛍光灯に分類されたレクチンを使う焦点を共有する顕微鏡検査における同心の板状の含有物を明らかにしました。脂質分析は、肝臓、及び、腎臓においてセラミドtrihexasideの著しい蓄積を明らかにしました。酵素活性の不足、及び、ノックアウト・マウスから得られた教養がある胎児の線維芽細胞にターミナルのアルファ‐ガラクトシル残基を含む材料の蓄積は、人間のGLA相補的DNAによってこれらの細胞をtransducingすることによって訂正されました。
Ohshima等。( 1999 ) GLA‐欠陥のあるマウスにおける加齢によってFabry疾患の進歩の特性を示しました、そして、表現型への骨髄移植の影響を探究しました。欠陥のあるマウスのHistopathologic分析は、肝臓におけるクッパー細胞における潜在性の病巣、及び、内皮細胞における肉眼的病変なしの皮膚におけるマクロファージを示しました。冒された器官におけるglobotriaosylceramide ( Gb3 ) 、及び、病理学的病巣の蓄積は、年齢によって増加しました。野生の‐タイプのマウスからの骨髄移植による処置は、肝臓、脾臓、及び、GLA活動の付随する隆起を持つ心臓における蓄積されたGb3のクリアランスに帰着しました。これらの調査結果は、骨髄移植がFabry疾患によって患者の管理における役割を持っているかもしれないことを示唆しました。

transduc‐された細胞によるアルファ‐ガラクトシダーゼAの過度の‐表現は、この酵素の分泌に帰着します。隠された酵素は、nontransduc‐された細胞によって取り込みに利用可能です、おそらく、受容器に調停されたエンドサイトーシスによって。傍観者細胞の修正は、局所的に、もしくは、systemicallyに血における酵素の循環の後で発生するかもしれません。Takenaka等。( 2000 ) Fabry疾患のアルファ‐ガルのA‐欠陥のあるマウスモデルにおける長期の遺伝的修正に関して研究であると報告されます。酵素‐欠陥のある骨髄単核細胞細胞 ( BMMCs ) は、アルファ‐ガルAをコード化するレトロウイルスと共にtransduc‐された、そして、sublethallyに移植でき、そして、致死の的に酵素‐欠陥のあるマウスを照射しました。正受信者動物は、最高26週間の間ウォッチされました。BMMCsは、二次受信者にそれから移植されました。globotriaosylceramide貯蔵の増加した酵素活性、及び、減少した貯蔵は、脳を除く全ての器官、及び、組織における全てのレシピエント集団において観察されました。これらの効果は、低い割合のtransduc‐された細胞によってさえも発生しました。それらの調査結果が示すのは、Fabry疾患を持つ患者から得られた骨髄細胞の遺伝的修正がこの異常によって患者の表現型の修正にとって有益であるかもしれないということである。このアプローチは、Fabry疾患患者に酵素の長期の連続的なソースを提供するでしょう。

Prigozy等。( 2001 ) NK T細胞ラインにGla‐欠陥のあるマウスからの脾臓に関する抗原提供細胞が2-prime-linkedアルファ‐GalGalCerではなくアルファ‐galactosylceramide ( アルファ‐GalCer ) 、または、6-prime-linkedアルファ‐GalGalCerを提示するであろうということが分かりました;これらの糖脂質は、CD1D ( 188410 ) 分子によってによって提示されます。同じく著者は、Gla‐欠陥のあるマウスが脾臓に関するNK T細胞の数、そして、アルファ‐GalCerに反応するそれらの能力における選択的な減少を持っていることに注目しました。

Jung等。( 2001 ) 肝臓のような駅器官への正常なGLA遺伝子 ( 相補的DNA ) の出産が調整的な循環しているレベルの欠陥のある酵素を引き出すのに十分であるかもしれないという可能性を調査しました。それらは、人間の酵素をコード化する組換え体adenoに‐随伴したウィルス性 ( AAV ) ベクターを組み立て、そして、それをFabryマウスの肝門脈に注射しました。注射されたマウスの肝臓における2週間ポスト‐injection酵素活性は、正常なマウスにおいてそれの20-35%でした。transduc‐された動物は、処置と同じくらい長い触れられないFabryコントロールと比較すると肝臓、及び、他の組織において更に高い酵素レベルを示し続けました。高い酵素レベルとの平行において、有意の減少は、2、及び、5週間治療後処置の近い標準にglobotriaosylceramideレベルにおいて発生しました。更に低いGb3レベルは、肝臓、脾臓、及び、ウイルス、または、酵素への有意の免疫学的応答なしの25週間までの心臓で続きました。同じく、肝臓毒性の徴候は、投与の後で発生しませんでした。Jung等。( 2001 ) 提案されて、AAVに調停された遺伝子が移ることがFabry疾患、及び、恐らくは他の代謝異常の処置にとって有益であるかもしれません。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 FABRY疾患[ GLA、ARG356TRP ]
Fabry疾患のケースにおいて、バーンスタイン等。( 1989 ) ヌクレオチド1066のC-to-T推移の結果アルギニン‐356のためにトリプトファンの代用を確認しました。
.0002 FABRY疾患[ GLA、EX3DEL ]
Fukuhara等。( 1990 ) Fabry疾患の場合にGLA遺伝子の部分的欠失を報告しました。その欠失は、エクソン3を包含し、そして、The 402-bp欠失が側面にあったC.にAの単独ベース変化と関連していました、6-bp定方向反復塩基配列。これらの構造は、この家族において突然変異の起源としての`誤対合のスリップ'を促進したかもしれません。
.0003 FABRY疾患、心臓のタイプ[ GLA、ARG301GLN ]
遅れる‐開始の心臓の併発、及び、有意の残りのアルファ‐ガラクトシダーゼA活動が特色である異型臨床経過の後に続くFabry疾患に対して忍耐強い日本人において、Sakuraba等。( 1990 ) グルタミンによってアルギニン残基の置換えに帰着するエクソン6 ( コドン301 ) においてG-to-A推移を確認しました。同じ突然変異は、Sawada等によって観察されました。( 1996 ) 、唯一の発現としての腎症を持つ45歳の人において。
Kase等。( 2000 ) この突然変異体、及び、別のものの特性を示しました、Q279E ( 301500.0008 ) ( 同様にFabry疾患の心臓の変異株を引き起こす ) 。古典的なFabry疾患 ( 検出可能なアルファ‐ガラクトシダーゼ活動を持たない ) を持つ患者と対照的に、これらの変異株を持つ患者は、残りの酵素活性を持っています。正常なコントロール細胞と比べると、Q279E突然変異を持つ患者からの線維芽細胞は、少量のアルファ‐ガラクトシダーゼのみ隠しました。それらの著者は、これらの2つの代用が酵素力に著しく影響を及ぼさないと結論を下しました。しかし、突然変異体蛋白質レベルは、おそらく細胞の小胞体において減少します。

.0004 FABRY疾患[ GLA、TRP44TER ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強い日本人、及び、検出可能なアルファ‐ガラクトシダーゼA活動なしにおいて、Sakuraba等。( 1990 ) 終止コドン ( TAG ) をトリプトファンコドン ( TGG ) の代用にし、そして、NheI制限場所を造ったエクソン1 ( コドン44 ) においてG-to-A推移を構築します。点突然変異は、酵素力、及び、古典的なFabry表現型の観察された欠如と一致している先端を切られた酵素タンパク質を予測します。
.0005 FABRY疾患、心臓のタイプ[ GLA、MET296VAL ]
ニトログリセリンによって安心した`次第に強くなるアンギナ'の54歳の人において、Scheidt等出身の。( 1991 ) 心電計‐的な、変化、しかし、正常な強心剤であると考えられて、超音波心臓検査図によってサイズ、及び、正常な、収縮期、そして拡張期機能に部屋を準備します。心臓カテーテルは、区域外の冠状動脈の狭窄を示しませんでした。心内膜心筋生検によってFabry疾患の診断が行われました。軽い‐顕微鏡検査は、約ミオサイトの半分がそれがmetachromaticallyに汚した中心的に蓄えられた泡の材料を含むことを示しました。電子顕微鏡検査によって、リソソームにおける典型的なミエリン像‐同等の同心の板状の含有物は、観察されました。最も著しく、心筋毛細管の内皮細胞は、包含されず、そして、変化は、骨格筋、肝臓、直腸、及び、皮膚の標本において観察されませんでした ( 小さな血管、及び、神経を含んで ) 。分子の欠陥は、見せられました、によって、Scheidt等出身の。( 1991 ) 、残基296のmethionine-to-valine代用に帰着するエクソン6においてヌクレオチド886でA-to-G推移であるために。
.0006 FABRY疾患[ GLA、EX4DEL ]
Fabry疾患を持つ11歳の少年において、Yokoi等。( 1991 ) イントロン3の3‐首位のコンセンサス配列 ( スプライシングアクセプター ) でG-to-A突然変異を確認しました。その突然変異は、エクソン4、及び、エクソン5における終結しているコドンの外観によるフレームシフト突然変異の欠失に帰着しました。
.0007 FABRY疾患[ GLA、IVS6DS、G-T、+1 ]
日本人において、3を持つ家族は、古典的に兄弟、Sakuraba等に影響を及ぼしました。( 1992 ) イントロン6の5‐首位のスプライス部位の最初のヌクレオチドのG-to-T転換のためにエクソン6の欠失を確認しました。Sakuraba等。これが前のエクソンを一貫して除去したほ乳類の5‐首位のスプライス部位の最初のG-to-T転換であったことを ( 1992 ) 表明しました。Sakuraba等。( 1992 ) それを様々なほ乳類の5‐首位のコンセンサススプライス部位突然変異の作表に与えました、エクソンへの鉛は、飛んでおり、そして、ほとんどの場合使用します ( 隠性のスプライス部位のうちで ) 。それらは、Ss血液型 ( 111740 ) のグリコホリンBがおそらく先祖遺伝子の重複の後で起こったイントロン3の5‐首位のスプライス部位 ( 起こった ) の2つの変化によってMN式血液型 ( 111300 ) のグリコホリンAと異なることを指摘しました。それらのTable 1において示されたように、成長ホルモン‐ ( GH2 ; 139240 ) のための遺伝子は、複写された遺伝子 ( チェン等、1989年 ) におけるイントロン2のポジション+1のG-to-A過渡期までに成長ホルモン ( GH1 ; 139250 ) のためにそれと異なります。
.0008 FABRY疾患、心臓のタイプ[ GLA、GLN279GLU ]
Ishii等。( 1992 ) 初めて60歳で日本の患者 ( 呼吸困難、及び、徐脈を開発した ) におけるgln279-to-glu突然変異 ( ヌクレオチド835のC-to-G転換に起因すること ) を発見しました。彼は、左心室の壁、及び、心室中隔の肥大と関連していた完全な左脚ブロックを持つことを発見されました。彼は、年齢64の心臓麻痺で死にました。彼には、蛋白尿 ( 心不全が生じた後で、発見された ) を除いて他の徴候、または、Fabry疾患に特有の症状がありませんでした。心筋生検は、エレクトロン顕微鏡検査に関して封入小体を示しました。39歳の甥は、無症候性でした。しかし、心エコー検査、及び、核磁気共鳴画像によって厚い心室中隔、及び、左心室の壁を示しました。双方の人は、いくらかの残りのアルファ‐ガラクトシダーゼA活動を持っていました。その突然変異は、この場合心臓のフォーム ( 301500.0003、301500.0005 ) の2つの他のケースと同様にエクソン6に位置していました。一方、エクソン6の3‐首位のエンドに位置するgly328-to-arg突然変異は、Fabry疾患の古典的な特徴と関連していました ( 301500.0010を見る ) 。
.0009 FABRY疾患[ GLA、PRO40SER ]
Koide等。( 1990 ) Fabry疾患、及び、検出可能なアルファ‐ガラクトシダーゼA活動なしを持つ患者においてエクソン1でpro40-to-ser突然変異を述べました。
.0010 FABRY疾患[ GLA、GLY328ARG ]
典型的なFabry疾患を持つ34歳の人において、Ishii等。( 1992 ) グリシン‐328のためのアルギニンの代用に帰着するヌクレオチド982でG-to-A推移を構築します。この突然変異は、エクソン6の3‐首位のエンドに位置していました;エクソンの中央、もしくは、5‐首位のエンドに位置する突然変異は、主として心臓の形の疾患と関連していました。
.0011 FABRY疾患[ GLA、GLU66GLN、及び、ARG112CYS ]
古典的なFabry疾患を持つ14歳の少年において、Ishii等。( 1992 ) 2であると考えられて、エクソン2において突然変異を指し示します:glu66-to-gln代用を引き起こすGAG-to-CAG変化、及び、arg112-to-cys代用を引き起こすCGC-to-TGC変化。
.0012 FABRY疾患[ GLA、ASN34SER ]
古典的なFabry疾患を持つ患者において、Eng等。( 1993 ) アスパラギンのためのセリンの代用に帰着するエクソン1のコドン34でAAT-to-AGT突然変異を構築します。
.0013 FABRY疾患[ GLA、CYS56GLY ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強い英語で、Eng等。( 1993 ) システインのためのグリシンの代用に帰着するエクソン1のコドン56でTGC-to-GGC突然変異を構築します。
.0014 FABRY疾患[ GLA、PRO146SER ]
穏やかなFabry疾患に対して忍耐強いオランダ語で、deJong等。( 1993 ) pro146-to-ser代用に帰着するエクソン3のコドン146でCCT-to-TCT突然変異を構築します。
.0015 FABRY疾患[ GLA、ALA156THR ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いデンマーク人において、Madsen等。( 1993 ) ala156-to-thr代用に帰着するエクソン3のコドン156でGCC-to-ACC突然変異を構築します。
.0016 FABRY疾患[ GLA、TRP162ARG ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いイタリア人において、Eng等。( 1993 ) trp162-to-arg代用に帰着するエクソン3のコドン162でTGG-to-CGG突然変異を構築します。
.0017 FABRY疾患[ GLA、CYS202TRP ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いオランダ語で、deJong等。( 1993 ) cys202-to-trp代用に帰着するエクソン4のコドン202でTGT-to-TGG突然変異を構築します。
.0018 FABRY疾患[ GLA、ASN215SER ]
Eng等。( 1993 ) 、そして、デイビーズ等。( 1993 ) asn215-to-ser代用に帰着するエクソン5のコドン215でAAT-to-AGT突然変異を示しました。それらの患者は、穏やかな形のFabry疾患を持っていました。
.0019 FABRY疾患[ GLA、ARG227GLN ]
Eng等。( 1993 ) arg227-to-gln代用に帰着するエクソン5のコドン227でCGA-to-CAA突然変異を示しました。それらの患者は、古典的なFabry疾患を持っていました。この突然変異は、CG-to-TG突然変異`ホットスポット'規則に適合します。( 補足的非転写鎖において、5‐首位の―― xxxCGAxxx -- 3‐全盛期は、3‐首位の―― xxxGCTxxx -- 5‐全盛期と読み取られます。次の脱アミドによるアンチセンスコドンのCpGにおけるシトシンのメチル化は、GTT ( センスコードンCAAと一致する ) にアンチセンスコドンを変えます。3‐全盛期まで5‐全盛期を読まれて、センスストランドにおけるCGは、非転写鎖におけるTGに変えられました;従って、指定CG-to-TG `ホットスポット'規則、 ) 、
.0020 FABRY疾患[ GLA、ARG227TER ]
Eng等。( 1993 ) 、そして、デイビーズ等。( 1993 ) エクソン5のコドン227でナンセンスCGA-to-TGA突然変異を示しました。その突然変異は、CG-to-TG規則に適合し、そして、古典的なFabry疾患に帰着します。この突然変異は、1を超える無関係の患者において発見されました。
.0021 FABRY疾患[ GLA、ASP264VAL ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いスコットランド人/英語で、Eng等。( 1993 ) アスパラギンのためのバリンの代用に帰着するエクソン5のコドン264でGAC-to-GTC突然変異を構築します。
.0022 FABRY疾患[ GLA、ASP266VAL ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いアフリカ系アメリカ人において、Eng等。( 1993 ) asp266-to-val代用に帰着するエクソン5のコドン266でGAT-to-GTT突然変異を構築します。
.0023 FABRY疾患[ GLA、VAL269ALA ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強い英語で、デイビーズ等。( 1993 ) val269-to-ala代用に帰着するエクソン6のコドン269でGTG-to-GCG突然変異を構築します。
.0024 FABRY疾患[ GLA、TRP287TER ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強い英語で、デイビーズ等。( 1993 ) エクソン6のコドンtrp287でTGG-to-TGAナンセンス突然変異を構築します。
.0025 FABRY疾患[ GLA、SER297PHE ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いイタリア人において、Eng等。( 1993 ) ser297-to-phe代用に帰着するエクソン6のコドン297でTCT-to-TTT突然変異を構築します。
.0026 FABRY疾患[ GLA、ASP313TYR ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いドイツ人において、Eng等。( 1993 ) asp313-to-tyr代用に帰着するエクソン6のコドン313でGAT-to-TAT突然変異を構築します。
.0027 FABRY疾患[ GLA、GLN327LYS ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強い英語で、デイビーズ等。( 1993 ) glu327-to-lys代用に帰着するエクソン6のコドン327でCAA-to-AAA突然変異を構築します。
.0028 FABRY疾患[ GLA、GLY328ALA ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いスコットランド人/アイルランド語で、Eng等。( 1993 ) gly328-to-ala代用に帰着するエクソン6のコドン328でGGG-to-GCG突然変異を構築します。異なる突然変異は、同じコドンにおいて同じく示されました ( 301500.0010を見る ) 。
.0029 FABRY疾患[ GLA、TRP340TER ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いアフリカ系アメリカ人において、Eng等。( 1993 ) エクソン7のコドン340でナンセンスTGG-to-TGA突然変異を構築します。
.0030 FABRY疾患[ GLA、ARG342GLN ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いオランダ語で、deJong等。( 1993 ) arg342-to-glu代用に帰着するエクソン7のコドン342でCGA-to-CAA突然変異を構築します。この突然変異は、CG-to-TG `ホットスポット'規則に適合します。
この突然変異は、Fabry疾患、及び、クリペル・トルノネー・ウェーバー症候群 ( 149000 ) を持った患者におけるGermain ( 2001年 ) によって発見されました。

.0031 FABRY疾患[ GLA、ARG342TER ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いギリシア語/英語で、デイビーズ等。( 1993 ) エクソン7のコドン342でナンセンスCGA-to-TGA突然変異を構築します。
.0032 FABRY疾患[ GLA、GLY361ARG ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強い英語で、デイビーズ等。( 1993 ) gly361-to-arg代用に帰着するエクソン7のコドン361でGGA-to-CGA突然変異を構築します。
.0033 FABRY疾患[ GLA、GLU398TER ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いヒスパニックにおいて、Eng等。( 1993 ) エクソン7のコドン398でナンセンスGAA-to-TAA突然変異を構築します。
.0034 FABRY疾患[ GLA、IVSDS、GT-GG、+2 ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いSephardic Jewishにおいて、Eng等。( 1993 ) ドナーのヌクレオチド+2のT-to-G突然変異であると考えられて、イントロン2の部位を接合します。
.0035 FABRY疾患[ GLA、IVS5AS、DEL -2、-3 ]
古典的なFabry疾患に対して忍耐強いアイルランド語で、Eng等。( 1993 ) アクセプターの2つのヌクレオチド ( -2、及び、-3 ) の欠失であると考えられて、イントロン5の部位を接合します。その突然変異は、従ってtcag/エクソン6 〜 tg/エクソン6です。
.0037 FABRY疾患[ GLA、13-BP DEL、EX1 ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強い日本人において、Ishii等。( 1991 ) ヌクレオチド125でスタートするエクソン1において13 bpの欠失を建設します。その欠失は、TGGGの直接的反復の側面にあります。
.0038 FABRY疾患[ GLA、1-BP DEL、EX5 ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強い英語で、デイビーズ等。( 1993 ) エクソン5のヌクレオチド716で1 bpの欠失を建設します。
.0039 FABRY疾患[ GLA、2-BP DEL、EX5 ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強いポルトガル人において、Eng等。( 1993 ) エクソン5のヌクレオチド773で2 bpの欠失を建設します。
.0040 FABRY疾患[ GLA、5-BP INS、EX6 ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強いドイツ人において、Eng等。( 1993 ) エクソン6のヌクレオチド954でスタートする5 bpの挿入を構築します。
.0041 FABRY疾患[ GLA、11-BP DEL、EX7 ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強いドイツ人において、Eng等。( 1993 ) エクソン7のヌクレオチド1016でスタートする11 bpの欠失を建設します。
.0042 FABRY疾患[ GLA、1-BP INS、EX7 ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強いオランダ語で、deJong等。( 1993 ) エクソン7のヌクレオチド1040で1つのヌクレオチドの挿入を構築します。
.0043 FABRY疾患[ GLA、53-BP DEL、EX7 ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強いオランダ語で、Eng等。( 1993 ) エクソン7のヌクレオチド1123でスタートする53 bpの欠失を建設します。
.0044 FABRY疾患[ GLA、2-BP DEL、EX7 ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強いオランダ語で、deJong等。( 1993 ) エクソン7のヌクレオチド1176で2 bpの欠失を建設します。その欠失は、breakpoint接合点に6-bp逆にされた反復を持っていました。
.0045 FABRY疾患[ GLA、3-BP DEL、EX7 ]
穏やかなFabry疾患に対して忍耐強い英語で、Eng等。( 1993 ) エクソン7のヌクレオチド1208でスタートするAAGの欠失を建設します。欠失部位の配列は、AAGAAGであり、そして、削除された3つのヌクレオチドは、必ずしも定義されることができません。その突然変異は、arg405の欠失に帰着します。
.0046 FABRY疾患[ GLA、EX1-2DEL ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強いスラブ語族において、Kornreich等。( 1990 ) 4.6‐kb欠失であると考えられて、それが遺伝子のエクソン1、及び、2を含みました。欠失breakpointsは、非正統的組換えにおいてこの短い配列の可能な機能的な役割を提案するCCAの直接的な反復を持っていました。
.0047 FABRY疾患[ GLA、EX3-4DEL ]
厳しいFabry疾患を持つヒスパニックの家族において、Kornreich等。( 1990 ) 3.2‐kb欠失であると考えられて、それが遺伝子のエクソン3、及び、4を含みました。2 breakpointsは、Alu反復要素において発生し、そして、Alu-Aluの組換えは、この欠失のほぼ確実な機構です。
.0048 FABRY疾患[ GLA、EX3-7DEL ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強い英語で、Kornreich等。( 1990 ) 4.5 kb‐欠失であると考えられて、それがエクソン3 〜 6、及び、エクソン7の部分を含みました。欠失breakpointsは、非正統的組換えにおいてこの短い配列の可能な機能的な役割を提案するAAGの直接的な反復を持っていました。
.0049 FABRY疾患[ GLA、EX6-7DEL ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強いアイルランド語/ドイツ人において、Kornreich等。( 1990 ) 1.7 kbの欠失であると考えられて、それが遺伝子のエクソン6、及び、7を含みました。
.0050 FABRY疾患[ GLA、EX2-6DUP ]
厳しいFabry疾患に対して忍耐強い英語で、Kornreich等。( 1990 ) 8.1 kbの複写であると考えられて、それがエクソン2 〜 5、及び、遺伝子のエクソン6の一部を含みました。複写されたエリアは、TAGACAの直接的反復の側面にありました。
.0051 FABRY疾患、心臓のタイプ[ GLA、MET296ILE ]
日本の左心室肥大の研究において、Nakao等。( 1995 ) Fabry疾患の典型的な発現のうちのいずれも、すなわち血管角化腫、acroparesthesias、発汗減少、及び、角膜混濁以外の低い血漿アルファ‐ガラクトシダーゼ活動によって230人の男性 ( 3% ) の7を発見しました。患者のうちの1人は、エクソン6にmet296‐トワール突然変異を持っていました、一方、1秒は、エクソン1 ( 310500.0052 ) にala20-to-pro突然変異を持ちました。
.0052 FABRY疾患、心臓のタイプ[ GLA、ALA20PRO ]
301500.0051を見ます。
.0053 FABRY疾患、び慢性顔の毛細管拡張症[ GLA、3-BP DEL、PHE383DEL ]の心臓のタイプ
Cariolou等。( 1996 ) Fabry疾患に対して忍耐強いギリシア人で新奇なトリヌクレオチド欠失を述べました。この欠失は、フェニルアラニン‐383の損失につながりました。び慢性顔の毛細管拡張症が発生したという点で、この患者における表現型は、異常でした。
.0054 FABRY疾患、び慢性顔の毛細管拡張症[ GLA、SER65THR ]の心臓のタイプ
台湾に住むFabry疾患を持つ2人の無関係の中国の患者において、チェン等。( 1998 ) エクソン1の最後のヌクレオチドにおいてG-to-C転換を確認しました、〜ばかりでなく〜、変えられます、セリン‐65、に、トレオニン、しかし、おそらく、同じくスプライシング欠陥を引き起こしました。
.0055 FABRY疾患[ GLA、TYR365TER ]
Fabry疾患を持つ家族において、Miyamura等。( 1996 ) GLA遺伝子 ( コドン365のチロシンを停止 ( tyr365ter ) に変え、そして、65アミノ酸残基によってC末端のトランケーションに帰着した ) の新奇な突然変異を確認しました。この家族の異型接合体において、突然変異体、及び、正常な対立遺伝子が等しく教養がある線維芽細胞において書き写されたが、リンパ球アルファ‐ガラクトシダーゼA活動は、正常なコントロールの約30%であり、そして、深刻な臨床の症状は、明白でした。この突然変異体相補的DNAによってtransfectedされるCOS-1細胞は、その酵素力の全損を示しました。更に、突然変異体、及び、野生の‐タイプのcDNAsと共にcotransfectedされる細胞は、おおよそ現れました、それらの酵素活性の30%、に関して、野生の‐タイプの、単独で ( この突然変異の優性‐陰性の効果を提案し、そして、活動のためにC末端の重要性を意味した ) 。C末端、Miyamura等の様々な欠失を持つ発生させている突然変異体cDNAs。( 1996 ) 酵素活性が高められたということが分かりました、に、6倍に、と比較すると、野生の‐タイプの、2 〜 10アミノ酸残基が削除されたとき。一方、12以上のアミノ酸残基の欠失は、酵素活性の全損に帰着しました。これらのデータは、GLA蛋白質のC末端領域が調節において重要な役割をプレイすることを示唆しました、その酵素活性。
.0056 FABRY疾患、心臓のタイプ[ GLA、IVS4、G-A、-4 ]
心臓の形のFabry疾患 ( リンパ芽球に標準の残りの酵素活性の9.1%を持った ) を持つ患者の突然変異分析の経過の間の、Ishii等。( 2002 ) GLA遺伝子のエクソン‐的な、もしくは、flankingしているイントロン‐的な地域であらゆる突然変異を確認することができなかった。RNAのRT-PCR、及び、RT-PCR製品の直接的な配列によって、それらは、エクソン4、及び、5の間に挿入を発見しました。更に異常なスプライシングの特性を示すために、それらは、GLA遺伝子のイントロン4 ( ヌクレオチド8413-10130 ) をsequencedし、そして、ヌクレオチド9331 ( IVS4+919G-A ) でG-to-A推移を確認しました。この変化は、100人の誠実な日本の男性において発見されませんでした。イントロンの中程の突然変異は、通常弱いスプライス部位の認識を増加しました ( GLA写しに追加の配列の挿入に帰着している、そして、Fabry疾患の心臓の表現型につながっている ) 。
.0057 FABRY疾患[ GLA、ALA143PRO ]
既知の系図の接続なし以外のNova Scotian先祖の4人の患者において、Branton等。( 2002 ) GLA遺伝子のエクソン3においてala143-to-pro ( A143P ) ミスセンス変異を構築します。患者のうちの3人は、フランスのAcadianであり、そして、1は、ギリシアの姓を持っていました。しかし、同じくフランスのAcadian先祖 ( Kopp、2002年 ) であったかもしれません。