*301300貧血、SIDEROBLASTICな、X染色体・連関性、

XLSA ;ASB
貧血、淡色性の、
ANH1
貧血、遺伝性のSIDEROBLASTIC
遺伝性アイアン‐ローディング貧血
含まれるデルタ‐AMINOLEVULINATEシンターゼ2 ;含まれるALAS2
ああ赤血球系の含まれます; ;含まれるALASE

テキスト
この異常は、クーリー ( 1945年 ) 、デトロイト小児科医‐血液学者 ( 決定的方法で地中海貧血について同じく最初に述べた ) によって最初に述べられました。誠実な女性経由の伝達に関して、彼は、5世代の19人の男性が影響を受けた家族における可能なX‐連鎖を指摘しました。( クーリー ( 1945 ) によって述べられたオリジナルの家族における分子の欠陥の記載のために301300.0003を見る ) Rundles、及び、フォールズ ( 1946年 ) は、2人の家族を報告しました ( それらの1がクーリーによって報告されたそれと同じであった ) 。もちろん、低色素性貧血には、非遺伝的理由、特に鉄の不足があります。ここで参照されるものは、それが遺伝性である珍しいケースです。その異常は、バード、及び、クーパー ( 1961年 ) によって遺伝性鉄‐ローディング貧血と呼ばれました。軽症型地中海貧血は、遺伝性の低色素性貧血を生み出すもう一方の主なコンディションです。X染色体・連関性の異常の特徴は、以下を含みます。( a ) 貧血は、いくらかの場合の小児期に第1を検出しました;鉄過剰を説明するのに不十分な輸血の数を持つ比較的若い年齢のヘモクロマトーゼによる ( b ) 死;( c ) hyperferricemia ;そして、脾切除術後の末梢血におけるシデロサイトの ( d ) 発生量。幾分、貧血なしの脾腫、及び、マイナーな赤血球異常は、Rundles、及び、フォールズ ( 1946年 ) によって女性の保因者において観察されました。口論します、等。( 1962 ) 母、姉妹、及び、5人の子供が様々な程度とのhematologicな関与を持った人で異常を述べました。ピリドキシンの敏感さは、Rundles、及び、フォールズの家族 ( 主教、及び、ベテル、1959年; Horrigan、及び、ハリス、1964年 ) の少なくとも2つの冒されたメンバーにおいて示されました。Losowsky、及び、ホール ( 1965年 ) は、いくらかの仮定された異型接合女性における臨床の表現による典型的なX染色体・連関性劣性遺伝パターンによって著しく広く影響を受けた家族を描写しました。関連する低脂血症、及び、低コレステロール血症は、Spitzer等によって指摘されました。( 1966 ) 。Soslau、及び、Brodsky ( 1989年 ) は、鉄芽球性貧血で62歳の男性、及び、彼の30歳の娘を描写しました。同じく双方共が、`貯蔵プール欠陥'を示すように思われた血小板の異常によって出血時間を延ばしました、The鉄芽球性貧血、及び、血小板異常は、符合して随伴されたかもしれません。Peto等。( 1983 ) 注意を非常に穏やかな形の家族性の鉄芽球性貧血の中年の女性の心臓の鉄のローディングによる死後の穏やかな鉄芽球性貧血における鉄過剰に集中させました。それらの研究は、鉄過剰が重い貧血なしで発生し得ることを論証しました。食事の鉄の過度の吸収は、おそらくその機構です。それらの患者のうちの数人は、家族性疾患にかかっていました;母、及び、2人の姉妹、母、及び、息子、及び、2人の兄弟は、影響を受けました。テストされた5人の患者のうちのだれも、このようにヘモクロマトーゼ遺伝子のための異型接合性が鉄過剰の原因となるという仮説にサポートを与えないHLA-A3ではありませんでした。それらは、異型接合女性において`淡色性の周囲の赤血球のマイナーな人口さえもが重要であるかもしれない'ことを提案しました、赤血球系の拡大のMeasuresは、鉄過剰の危険を評価するのに有益で、そして、静脈切開術、または、鉄‐キレート化療法は、示されます ( 予防のために ) 。
シデロブラストは、核の周辺でまとめられたアイロンを‐搭載した ( プルシアンブルー‐染色 ) ミトコンドリアが特色です。逆説的に、静脈切開術は、この形の貧血の効果的な処置であり、そして、ピリドキシンに対する満足な反応があるとき、特に行われ得ます。遺伝的ヘモクロマトーゼと同様に、主な目的は、鉄過剰から糖尿病、硬変、及び、心臓麻痺の発生を妨げることです。静脈切開術は、遺伝的ヘモクロマトーゼにおいてより更に多くの注意によって行われなければなりません。

プラサド等。( 1968 ) 黒人の家族 ( 鉄芽球性貧血と、G6PD不足の両方が分かれていた ) を研究しました。結合に2倍に異型接合女性において、小さな赤血球、及び、低いG6PDの間の相互関係は、発見されました。形態学に関して、異型接合体における細胞の2つの人口は、私設警備員 ( 1967年 ) で例証されました。異型接合体において、リー等。( 1968 ) 異なる比重の層になったゴムアカシア解答における遠心分離によって赤血球の2つの人口を分離しました。Weatherall等。( 1970 ) 女性における細胞の2つの人口が家族性の鉄芽球性貧血のために異型接合のに気付くことによってXg座 ( 314700 ) のX染色体不活性化を示すことができなかった。この発見は、Xg座がX染色体不活性化から逃れるという他の証拠と一致しています。

リー等。( 1968 ) デルタ・アミノレブリン酸が合成されるステップで、もしくは、デルタ・アミノレブリン酸が合成されるステップの前に欠陥を提案している正常細胞をしたよりそれらの小赤血球が更に低いレベルの自由なプロトポルフィリンを持っていた、しかし、デルタ・アミノレブリン酸をプロトポルフィリンに変える能力を損なわなかったということが分かりました。酵素欠損は、デルタ・アミノレブリン酸シンセターゼ ( 補因子としてビタミンB6を必要とします、そして、ポルフィリン合成におけるレート‐制限するステップです ) に関係するかもしれません。もしそうであるならば、この酵素は、X染色体上の構造遺伝子によって決定されるように思われるでしょう。Hines ( 1971年 ) は、減少したレベルの赤血球におけるピリドキサールホスホキナーゼ、及び、ビタミンB6‐依存の抵抗力がある鉄芽球性貧血の患者の肝臓を観察しました。Aoki等。( 1973 ) 鉄芽球性貧血の患者の赤血球においてデルタ・アミノレブリン酸シンセターゼの不足を構築します ( それらのうちのいくらかは、先天性貧血の男性でした、いくらかのうちのいずれが、反応しましたか、B6による処置に ) 。Benoff、及び、Skoultchi ( 1977年 ) は、3行のマウスにおけるX染色体上の座がヘモグロビン合成をコントロールするという証拠を提示しました。Following Ohnoの法則、1つは、同じ座が人に存在すると予測するでしょう。突然変異は、その点でX染色体・連関性の低色素性貧血の基礎となるかもしれません。Benoff等。( 1978 ) X染色体・連関性の座 ( おそらくステップの誘導性ヘム生合成を抑制することによってヘモグロビン生産を抑制する ) がデルタ・アミノレブリン酸シンセターゼによって触媒作用を及ぼしたマウスにおいて確認されます。Xg座への近い連鎖は、エルブス等によって除外されました。( 1966 ) 。いくらかのレポート ( Sessarego等を見ます、1983年 ) は、Xp13でbreakpointを包含する染色体再編成、及び、急性の非リンパ性白血病に前進する特発性獲得された鉄芽球性貧血の発生の間の接続を示唆します。Astrin等。( 1987 ) 染色体3以下にデルタ‐aminolevulinateシンターゼ遺伝子 ( 125290 ) をマップしました。このように、この構造遺伝子における突然変異は、X染色体・連関性の低色素性貧血の`原因'であり得ません。染色体3に位置した遺伝子は、赤血球系細胞を含む全ての細胞タイプにおいて表されるように思われ、従って、ハウスキーピング遺伝子 ( 象徴されたALASH、または、ALAS1 ) であると考えられました。後で、しかしながら、Astrin、及び、Bishop ( 1989年 ) は、赤血球系の人間の胎児の肝臓図書館から分離された第2のALAS遺伝子を確認して、地図を作りました。この遺伝子 ( 象徴されたALASE、または、ALAS2 ) は、赤血球系細胞においてのみ表されるように思われました。体細胞雑種からのDNAsのサザーンブロット分析によって、Astrin、及び、Bishop ( 1989年 ) は、遺伝子をX染色体に割り当てました。Astrin、及び、Bishop ( 1989年 ) は、ALAS2遺伝子によってコード化されたアイソザイムがX染色体・連関性遺伝性の鉄芽球性貧血 ( Aoki等、1973年 ) の患者の骨髄における活動において減少するという証拠を引合いに出しました。主教等を見ます。( 1990 ) 。マウス/人間の雑種細胞パネルの、そして、in situハイブリダイゼーションによるサザン解析によって、コックス等。( 1990 ) バンドXp11.2にある最も有り得る場所を持つXp21-q21にALAS2遺伝子をマップしました。ホームズ等。( 1990 ) X染色体・連関性の鉄芽球性貧血において一貫したcytogeneticな異常を構築しません。ビタミンB6‐敏感な貧血 ( Aoki等、1979年 ) を持つ2人の患者における赤芽球ALASのたんぱく分解性の感受性の明白な増加は、ALAS2遺伝子におけるエクソン‐的な点突然変異の結果でしょう。

領域Xp11.21-q21.3に転座を含む雑種クローンからのDNAの分析によって、コッター等。( 1992 ) この領域内の他の座、及び、breakpointsに関してALAS2遺伝子の更に優れた局在を達成しました。それらは、ALAS2遺伝子を小区域Xp11.21に局限しました。これらの結果は、ALAS2遺伝子がX染色体・連関性の鉄芽球性貧血における、及び、鉄芽球性貧血‐運動失調症候群 ( 301310 ) における突然変異の部位ではないことを示すように思われました ( 双方共が近位のものにX染色体の長いアームをマップするかもしれない ) 。しかしながら、301300.0001、コッター等において示されたように。( 1992 ) のより新しい、おそらくX染色体・連関性のビタミンB6‐敏感な鉄芽球性貧血の患者におけるALAS2遺伝子において点突然変異を示しました。コックス等。( 1992 ) 非常に多形標識、ALAS2遺伝子のイントロン7の中の複合した2‐ヌクレオチド反復を確認しました、そして、X染色体のマルチ‐ポイント連鎖地図についてALAS2の局在に確信を持たせるためにそれを使いました。組換えは、ALAS2、及び、動原体標識DXZ1の間で観察されませんでした。組換えは、DXS14によって発見されませんでした。Raskind等以来。( 1991 ) 5 〜 10 cM、1つの中の脊髄小脳失調を持つDXS14、及び、X染色体・連関性の鉄芽球性貧血の除外された連鎖は、おそらく鉄芽球性貧血を決定するX染色体に少なくとも2座があると結論を下すことができます。1座は、Xqの近位の部分に位置しているかもしれません。

マウスX染色体の近位の領域の高解像度の比較マッピングの過程で、ブレア等。( 1995 ) 他のものと比較してAlas2遺伝子の場所を示しました。

コッター等。( 1995 ) 以前に誠実な81歳の女性を描写しました、人、microcyticな鉄芽球性貧血が発展させた。彼女は、ALAS2遺伝子 ( 301300.0005 ) の点突然変異のために異型接合であることを発見されました。最初の診断は、myelodysplasticな症候群でした。しかし、X染色体・連関性先天性の鉄芽球性貧血の認識は、ピリドキシンによって首尾よい処置を許しました。斜めにされたX染色体不活性化が獲得されたパターンであり得るという他のソースからの証拠があります。Busque等による末梢血白血球の研究において。( 1996 ) 、それることの発生率は、新生児、28 〜 32歳であった女性における4.5%、及び、60歳以上であった女性における22.7%において1.9%でした。Cazzola、及び、Bergamaschi ( 1998年 ) は、30 〜年配の女性の40%において造血薬細胞 ( 赤血球系細胞、granulocyticな細胞、単核細胞、及び、巨核球 ) が1つの親のX染色体の90%を超える表現を持っていると見積りました。パック、及び、Willard ( 1998年 ) は、3の異なる機構の図によって斜めにされたパターンのための機構を再調査しました。

X染色体・連関性の鉄芽球性貧血の各々の4人の無関係の男性において、コッター等。( 1999 ) 新しい突然変異を確認しました:647T-C、1283C-T、1395G-A、及び、アミノ酸置換tyr199を彼の ( Y199H ) に予測する1406C-T、cys ( R411C ; 301300.0008 ) へのarg411、gln ( R448Q ) へのarg448、及び、cys ( R452C ) へのarg452。全ての発端者は、臨床上ビタミンB6‐敏感でした。発端者の母方の祖父の配偶子において発生して、tyr199-to-his突然変異は、最初のde novo XLSA突然変異であるために、示されました。18の無関係のXLSA半接合体において、コッター等。正常な人口において発見されたより、 ( 1999 ) 遺伝性ヘモクロマトーシスHFE突然変異体対立遺伝子C282Y ( 235200.0001 ) の共同相続の著しく高い頻度を構築します。厳しい、そして早期の鉄のローディングによるY199H突然変異を持つ1発端者は、C282Yのために同型接合のでした。2 XLSA発端者の臨床の、そしてhematologicな病歴は、鉄過剰がピリドキシンの敏感さを抑制することを示唆しました。静脈切開術のそばのY199H発端者における鉄過剰の反転は、ピリドキシン補足の間の更に高いヘモグロビン濃度に帰着しました。R452C突然変異を持つ発端者は、時折の静脈切開術、及び、毎日のピリドキシンに無症状でした。これらの研究は、鉄の毒性、及び、不応性貧血の縮小均衡を妨げるために、XLSA発端者の管理における結合された静脈切開術、及び、ピリドキシン補足の値を示しました。

ゴンザレス等。( 2000 ) 19歳の人においてピリドキシンの抵抗力がある遺伝性の鉄芽球性貧血のケースであると報告されて、末梢血を受けた人がHLA‐同じ兄弟から細胞移植を止めます。短い縦並びの反復多形を使うことによって、100%ドナー細胞は、日の+21に関する末梢血において観察されました;ドナー起源の100%細胞が観察されたとき、骨髄は、日の+21から日の+221まで混合キメラ現象を示しました。その患者は、色良い返事による広い慢性的な移植片対宿主疾患を処置に発展させました。ヘモグロビンレンジが正常であったとき、静脈切開術のプログラムは、血清フェリチンレベルを減少させました。移植の3年後に、その患者には、完全に正常なヘモグロビン価値がありました。




動物モデル
ミノカサゴ突然変異体`ソーテルヌ' ( sau ) は、microcyticな低色素性貧血を持っています。胚形成の間、sau突然変異体は、赤血球系の成熟、及び、異常なグロビン遺伝子発現を延期しました。ポジション‐的なクローニング技術、Brownlie等を使います。( 1998 ) 示されて、そのsauがデルタ‐aminolevulinateシンターゼの赤血球系の‐特効性のisoform、ヘム生合成における最初のステップのために必要とされる酵素をコード化します。ALAS2における突然変異が人間において先天性の鉄芽球性貧血を引き起こすので、sauは、その疾患の最初の動物モデルを表しました。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001の貧血、遺伝性のSIDEROBLASTIC [ ALAS2、ILE471ASN ]
ビタミンB6‐敏感な形のX染色体・連関性の鉄芽球性貧血の30歳の中国の男性において、コッター等。( 1992 ) ile-to-asn代用に帰着するALAS遺伝子のエクソン9の高く保存された地域でコドン471においてT-to-A推移を確認しました。その突然変異は、接触している疎水性の残基を妨害し、そして、ベータ‐シート構造の領域をランダムコイル構造に変えるために、予測されました。正常な、そして、突然変異体cDNAsのProkaryotic表現は、表明された低いレベルの正常な酵素をしたより最高の活性化を達成するのにピリドキサール5-prime-phosphateの更に高い集中を必要とした酵素力をその突然変異体が組み立てることを示しました。アミノ酸置換は、推定上のピリドキサール5-prime-phosphate結合部を含むエクソンにおいて発生しました。突然変異を確認するために、コッター等。( 1992 ) ALAS遺伝子の11のエクソン‐的な暗号づけ領域を増幅して、sequencedしました。
.0002の貧血、遺伝性のSIDEROBLASTIC [ ALAS2、THR388SER ]
X染色体・連関性のビタミンB6‐敏感な鉄芽球性貧血の家系における2人の冒された男性、及び、1保因者女性において、コックス等。( 1994 ) エクソン8においてヌクレオチド1215でcytosine-to-guanine変化を示しました。ピリドキサルリン酸補因子を縛るリジンの近くで、この変化は、アミノ酸残基388のトレオニンのためのセリンの代用に帰着しました。表現研究において、突然変異体酵素の活動は、wildtypeのそれと比較して減少しました。ピリドキサルリン酸のための突然変異体酵素の親和性が変更されなかったが、その突然変異は、酵素の活性部位で適合‐的変化を導入するように思われました。
.0003の貧血、遺伝性のSIDEROBLASTIC [ ALAS2、PHE165LEU ]
家族において、X染色体・連関性の鉄芽球性貧血で、第1は、クーリー ( 1945年 ) 、コッター等によって述べました。( 1994 ) 残基165 ( F165L ) のフェニルアラニンのためのロイシンの代用に帰着するために、予測されて、ALAS2遺伝子がエクソン5においてA-to-C転換を避難させたということが分かりました。その突然変異は、種全てによって共有されたALAS2の触媒のコアの最初の高く保存された領域において発生しました。
.0004の貧血、遺伝性のSIDEROBLASTIC [ ALAS2、GLY291SER ]
ビタミンB6‐敏感な形のX染色体・連関性の鉄芽球性貧血の大きな家系において、Prades等。( 1995 ) ALAS2遺伝子のコーディング配列 ( エクソン7 ) のヌクレオチド871でG-to-A推移を構築します。これは、gly291-to-serアミノ酸置換に帰着しました。そのグリシンは、多数の異なる生物のDNA塩基配列から推論されたALAS蛋白質における進化によって保存されます。PCR分析に関して、それらは、3人の冒された男性、及び、2の女性の保因者において突然変異を示しました、一方、保因者状態は、危機にさらされている8人の女性において除外されました。早い時期に、家族メンバーにおける突然変異体対立遺伝子の検出は、男性における貧血、そして、冒された男性におけるそしてまた保因者女性におけるイオン過負荷の防止にとって重要であるかもしれません。
.0005の貧血、遺伝性SIDEROBLASTICな遅れる‐開始[ ALAS2、LYS299GLN ]
コッター等。( 1995 ) 2つの点に異型であったX染色体・連関性の鉄芽球性貧血の2つの無関係のケースを報告しました:通常のフォーム ( ライフの最初の30年で、そして、ピリドキシンに対するhematologicな反応がどちらであるかにおいて明白である ) と異なり、変数、そして、めったに、完全な、2人の患者は、非常にビタミンB6‐敏感で、そして、老人病の年齢層にいました。以前に誠実な77歳の男性、及び、81歳の女性 ( 以前に良かった人 ) は、骨髄 ( ヘモグロビン値の標準化を持つピリドキシンに非常に反応した ) において輪のあるシデロブラストによる重い淡色性の小赤血球性貧血になることを発見されました。配列分析は、彼の娘と同様に、その男性におけるALAS2遺伝子のエクソン7 ( K299Q ) においてA-to-C転換を確認しました、一方、女性の発端者は、エクソン5 ( A172T ; 301300.0006 ) においてG-to-A推移を示しました。後の突然変異は、骨髄デルタ‐aminolevulinateシンターゼ活動の減少したin vitro安定性に帰着しました。各患者の組換え体突然変異体ALAS2酵素は、熱易変性を示しました。ピリドキサール5-prime-phosphate in vitroの追加は、活発にピリドキシンに対する観察された劇的な反応と一致している突然変異体酵素を安定させました。この遅れる‐開始形のX染色体・連関性の鉄芽球性貧血は、小赤血球症、ビタミンB6‐敏感さ、及び ( もちろん ) 、ALAS2突然変異による不応性貧血、そして、輪のあるシデロブラストと区別されるでしょう。コッター等。獲得された鉄芽球性貧血の全ての患者がピリドキシンの敏感さをテストされるべきであることを ( 1995 ) 提案しました。葉酸塩、または、ビタミンB12の比較的僅かな不足は、遺伝したcytoskeletalな欠陥のために以前に補償された溶血性の国家と共に患者における遅れる‐開始貧血を説明するかもしれません、<例>、遺伝性球状赤血球症、または、解糖経路酵素欠損症、<例>、ピルビン酸キナーゼ欠損症。それらの著者は表明した。突然変異がピリドキサルリン酸の正常な有用性に非常に依存している蛋白質をコード化する遺伝子に存在するとき、ビタミンB6有用性、または、代謝における微かな変化による年齢に‐随伴した栄養不足は、遺伝障害の仮面をはぐかもしれないと。
.0006の貧血、遺伝性SIDEROBLASTICな遅れる‐開始[ ALAS2、ALA172THR ]
301300.0005、及び、コッター等を見ます。( 1995 ) 。
.0007の貧血、遺伝性SIDEROBLASTICなピリドキシン耐火性物質[ ALAS2、ASP190VAL ]
ピリドキシンへのX染色体・連関性鉄芽球性貧血耐火性物質を持つ患者において、Furuyama等。( 1997 ) ALAS2遺伝子において点突然変異であると考えられて、それがasp190-to-valアミノ酸置換につながりました。ヌクレオチド変化は、621A-T転換でした。
.0008の貧血、遺伝性のSIDEROBLASTIC [ ALAS2、ARG411CYS ]
ビタミンB6‐敏感なX染色体・連関性の鉄芽球性貧血に対して忍耐強い日本人において、Furuyama等。( 1998 ) ALAS2遺伝子のarg411-to-cysミスセンス変異を確認しました。正常な、そして、突然変異体cDNAsは、大腸菌において表され、そして、突然変異体酵素タンパク質は、野生の‐タイプの酵素のそれと比較するとピリドキサール5-prime-phosphate ( 各々 ) の欠如、及び、存在に抱かれるとき、12%、そして、25% ALAS活動を持つことを発見されました。
.0009の貧血、遺伝性のSIDEROBLASTIC [ ALAS2、SER568GLY ]
鉄芽球性貧血の18歳の日本の男性において、Harigae等。( 1999 ) ser568-to-glyアミノ酸置換に帰着するALAS2遺伝子のエクソン11において1754A-Gミスセンス変異を確認しました。患者の骨髄細胞におけるALAS活動は、正常なコントロールの53.3%まで減少しました。この発見と一致している、活動、の、バクテリア的にこの突然変異を避難させる表明されたALAS2突然変異体蛋白質は、正常なコントロールと比較すると19.5%でした、しかし、ピリドキサール5-prime-phosphate in vitroの追加によって31.6%に上へ増加しました。BspHI制限によるRFLP分析は、母が突然変異の保因者であることを明らかにしました。Harigae等。( 1999 ) 表明されて、23の異なる突然変異がALAS2遺伝子の触媒の領域のエクソンを包囲していることが描写されました。1754A-G突然変異は、エクソン11に位置する唯一のものでした。
.0010の貧血、遺伝性のSIDEROBLASTIC [ ALAS2、CYS395TYR ]
Cazzola等。( 2000 ) 72歳の女性におけるALAS2遺伝子 ( そのヘモグロビンレベルが36年の年齢で正常であった ) においてミスセンス変異を確認しました。彼女は、息切れ、及び、疲労によって年齢64で後で現れ、そして、重い小赤血球性貧血になることを発見されました。小赤血球症、及び、ピリドキシンの敏感さのために、その患者は、遅れる‐開始X染色体・連関性の鉄芽球性貧血になると考えられていました。彼女は、エクソン9にヌクレオチド1236にG-to-A過渡期の間異型接合であることを発見されました。それは、cys395-to-tyrアミノ酸置換に帰着した。彼女は、網状赤血球において変化させられた遺伝子のみ表しました。彼女の2人の娘、及び、孫娘は、この突然変異のために異型接合であった、しかし、正常なヘモグロビンレベルを持ち、そして、網状赤血球において正常なALAS2遺伝子を表しました。地中海貧血仲介物の前の診断を持つ孫息子は、同じALAS2突然変異のために半接合であることを発見されました。ピリドキシンによる処置は、発端者におけなのと同様に、孫息子における貧血を完全に訂正しました。