*300500白化、接眼レンズ、タイプI ;OA1

NETTLESHIP‐落下タイプ眼白子症
含まれる眼白子症1遺伝子; 含まれるOA1遺伝子

テキスト
冒された人において、瞳孔反射は、白化に特有です。その底は、depigmentedされ、そして、絨毛膜様の管は、著しく突出しています。眼振、ヘッドのうなずくこと、及び、同じく損なわれた視覚は、発生します。色素沈着は、眼より他の場所で正常です。保因者女性において、最初にVogt ( 1942年 ) で識別されたように、その底は、特に周囲において色素沈着のモザイクを見せます。リヨン ( 1962年 ) は、異型接合女性における底発見が彼女の理論を支持することを指摘しました。眼振は、関連する特徴です。実際、眼白子症は、ほんの斜め的に論評されました、〜もしくは、ない、それがほとんど確かに持った家族におけるX染色体・連関性眼振に関するいくらかのレポートにおける全てで、眼白子症。Waardenburg、及び、ファン・デン・ボッシュreportedによって研究された家族は、Engelhard ( 1915年 ) によって遺伝性の眼振を持つ家族として前に報告されました。1人の家族は、Fialkow等によって研究しました。Lein等によって ( 1967 ) 報告されました。( 1956 ) 、伴性の眼振として。異型接合保因者の底図は、フランソワ、及び、Deweer ( 1953年 ) によって、そして、他のものによって供給されます。( 口絵、McKusick、1964年を見ます。 ) 理論的に、1つは、色素沈着のスポットの数をカウントすることができて、そして、X染色体不活性化の時の原基細胞プレゼントの数の見積りに達するべきです。不幸にも、大部分の利用可能な図は、おそらくこの使用ために頼られるにはさほど未加工です。更に、それらの図は、色素沈着のエリアの数、及び、サイズにおける評価できる変化、ライオン仮説の考察事項に要求されるための調査結果を示唆します。眼の分離した白化は、常染色体の劣性遺伝形質 ( Magnussen、1952年 ) としてウサギにおいて継承されます。電子顕微鏡検査によって、オドネル等。( 1976 ) 示されて、眼と同様に、皮膚がマクロ‐メラノソームを示すことは、男性、及び、保因者女性を冒しました。クリール等。( 1978 ) トータルの白化においてそれらと類似した異常な目の投影を示しました。従って、異常な交差は、あらゆる特別な欠陥のための詳細ではなく眼の色素欠如の結果です。
Fialkow等。( 1967 ) 眼白子症 ( OA ) 、及び、Xgのための組換え率が約0.17であると見積りました。これは、Pearce等によって確認されました。( 1968 ) 、英語の家系において。ニューファンドランド島家系から、Pearce等。( 1971 ) 間に間隔の見積りを減少させるデータを提示しました、17から15までのXg、及び、眼白子症。Xgによる連鎖の確認、及び、保因者における網膜の低色素沈着のストライプ‐ライクなエリアのデモンストレーションは、同じく提供されました。キッド等。( 1985 ) 発見されたRFLP標識は、OAにきつく連結しました。Schnur等。( 1989 ) 3人のcytogeneticallyに正常な異母兄弟において眼白子症、及び、X染色体・連関性の魚鱗癬の結合を示しました。第4の異母兄弟は、分娩前後低酸素、及び、早熟に関係した合併症の年齢8月に死にました。4人の少年の各々には、異なる父がいました。このエリアにおける他の欠損症候群で示された追加の臨床の特徴は、存在しませんでした。SDS座は、冒された男性におけるサザーンブロット上で完全に削除されました。しかし、MIC2X ( 313470 ) 、及び、いくらかの匿名のDNA座は、削除されませんでした。母は、OA1保因者に任意のX不活性化と一致している斑状の資金‐的な低色素沈着を持っていました。教養があるリンパ芽球のフローサイトメトリー分析は、約350万bpの欠失、または、X染色体の約2%を検出しました。標識による観測は、OA1がXp22.3領域に位置していることを示唆しました。ベルゲン等。( 1991 ) Xpの末梢の部分にいくらかのDNA標識を巻き込むマルチ‐ポイント連鎖解析から情報を与えました。ベルゲン等。( 1992 ) OA1座の側面に位置する標識の使用によってこの異常において保因者検出を報告しました。16人の英国の家族におけるマルチ‐ポイント連鎖解析によって、チャールズ等。( 1992 ) 未梢にOA1座をDXS85 proximally、及び、DXS237の間に置きました。それらは、OA1がDXS143の近くにあるということが分かりました。しかし、組換え体がない時は、座のオーダは、決定されないでしょう。大きなニューファンドランド島における遺伝的連鎖研究から、以前に家族は、Pearce等によって報告しました。( 1971 ) 、チャールズ等。( 1993 ) そのオーダがXpter -- XG -- DXS237 -- DXS143 -- OA1であるという証拠を発見しました―― DXS85。ベルゲン等。( 1993 ) 同様のオーダを構築します:Xpter -- STS -- DXS237 -- KAL -- ( OA1 , DXS143 ) -- DXS85 -- DXS16 -- Xcen。Meindl等。( 1993 ) 短い身長、点状軟骨形成不全、精神薄弱、魚鱗癬、及び、Kallmann症候群 ( KAL ; 308700 ) に加えて眼白子症を持った大きなXp22.3欠失によって患者の臨床の特徴について述べました――計6つのX染色体・連関性の異常。その欠失は、少なくとも10 DNAのMbを包含しました。母と、患者の姉妹の両方は、ターナー症候群において見られたいくつかの形質を示した欠失の保因者でした。眼白子症の診断は、患者、及び、彼の母 ( 虹彩半透明、貼剤、及び、底における低色素沈着、及び、表皮性のメラニン形成細胞におけるマクロ‐メラノソームのストリークを示した ) において確認されました。比較欠失マッピングによって、Meindl等。( 1993 ) DXS143に、そして、DXS85から末端にかけて近位のOA1遺伝子を設置しました。2‐ヌクレオチドを用いて、17 OA1家族、Zhang等を研究するために、Kallmann座で多形を繰り返します。( 1993 ) 発見されて、0.06の組換え率の30.14の最大のlodスコアを持つKAL、及び、OA1の間で連鎖を閉じます。更に緩い連鎖がXg血液型にありました。KALと、XGの両方は、OA1に中心から遠いです。欠失分析によって、Bouloux等。( 1993 ) それをOA1座であると判断しました、位置しています、STS座 ( 308100 ) に近位の。

Schnur等。それらの臨床の表現型、及び、それらの連鎖遺伝子型に関してのOA1を持つ11人の家族からの ( 1994 ) の考え抜かれた119人の個人。家族のうちの1つは、2人の冒された男性、及び、絶対保因者がOA1の典型であると考えられた皮膚のメラニンマクロ‐小球 ( MMGs ) に欠けた4‐世代オーストラリアの家族でした;一方、眼の特徴は、Nettleship‐フォールズOA1のそれらと同じでした。更に、この家族において、連鎖異質性に関する証拠がありませんでした ( 少なくとも1人の冒された男性における生検を‐証明するMMGsを持つ6人の家族とは比較になったとき ) 。個々の組換え出来事の11人の家族、及び、分析における結合されたマルチ‐ポイント分析 ( LINKMAP ) は、OA1のためのメジャーな座がDXS85-DXS143間隔の内にあることを裏付けました。

Bassi等。( 1995 ) 網膜の色素上皮 ( RPE ) を含む網膜からのRNAサンプルにおける高いレベルにおいて表されるXp22.3-p22.2におけるOA1臨界領域、そして、黒色腫から新奇な写しを分離しました。その遺伝子は、いくらかの推定上の膜内外領域を示す、そして、以前に確認された分子によって類似を共有しない424のアミノ酸の蛋白質をコード化することを発見されました。未熟停止コドンに帰着する5の遺伝子内の欠失、及び、2-bp挿入は、OA1を持つ患者のDNA分析によって確認されました ( それらが実にOA1遺伝子を確認したことを示して ) 。最近確認された遺伝子は、APXL遺伝子 ( 300103 ) ( OA1遺伝子の候補者と以前に考えられた ) のtelomericなサイドで約20 kbの地図を作りました。APXLは、OA1臨界領域の110 kbの80を測り、分離したOA1に対して忍耐強い1で完全に削除され、そして、網膜と、黒色腫の両方において豊富に表されます。しかしながら、点突然変異の広い捜索は、57人の患者からAPXLの領域をコード化する4,848-bpにおいて行われ、そして、機能的に適切な突然変異は、確認されませんでした。Bassi等。( 1995 ) 5人の患者を突然変異を最近確認されたOA1遺伝子の中に導いていたOA1と同一視しました。OA1に関連している遺伝子が最近分離された遺伝子のイントロンに位置しているということ非常にありそうもない状態にして、いくらかのこれらの欠失は、オーバーラップしていませんでした。これらの患者のうちの1人における遺伝子の優れた分子の特徴付けは、deletionalな出来事がコーディングエクソンの遺伝子の隔った部分の218 bpを包含することを論証しました。

真獣類哺乳類におけるX染色体の比較マッピングは、人間、及び、マウスの間の発展の再編成と同様に、保存の明白な領域を明らかにしました。Dinulos等。( 1996 ) OA1、及び、APXLのマウスのhomologsをマップしました。それらは、M. spretusと、検査室の両方におけるバンドF2-F3への2枚の遺伝子地図がC57BL/6Jを張りつめるということが分かりました ( 人間、及び、マウスX染色体の間で新しい再編成を定義して ) 。ニュートン等。( 1996 ) OA1のマウス同族体をクローン化して、特性を示しました ( それらがMoa1として参照した ) 。各々、2 Moa1 isoformsは、領域を膜内外‐測る6、及び、2を持つ405そして249のアミノ酸の黒色腫相補的DNA図書館、及び、予測された蛋白質から分離されました。種間戻し交雑マッピングは、cen-Moa1-3.1 +/- 1.8-Piga-2.1 +/- 1.5-Amelの地図オーダ、及び、距離 ( cMにおいて ) をもたらしました ( MOA1が人間の同族体より疑似‐常染色体の領域から非常に更に離れて位置していることを示して ) 。成人組織において、双方のMoa1 isoformsは、北の雑種形成による眼において検出されました。新生児組織において、Moa1 RNAは、北の雑種形成によって皮膚と、眼の両方において検出され、そして、マウス輸送における色素の欠如によって影響を受けませんでした、`アルビノ'突然変異、〜もしくは、合成された色素のタイプによって、すなわち、'black-and-tan'突然変異を導くマウスにおける真正メラニン、または、フェオメラニン。Moa1 RNAの表現は、胚形成期E16.5による眼の色素の活性の合成にもかかわらず北の分析による、及び、in situハイブリダイゼーションによる胚組織において検出されませんでした。

Schnur等。( 1998 ) 欠失の結果、及び、追加の非眼の表現型の異常 ( Schnur等、1994年 ) を持つ5を含む29人の無関係の北米人、及び、オーストラリアのOA発端者における等身大のOA1遺伝子の突然変異スクリーニングを報告しました。それらは、13の遺伝子内の遺伝子欠失を検出しました ( エクソン1の3、エクソン2の2、エクソン4の2、及び、エクソン2-8を測ります6つの他のものを含んで ) 。同じくそれらは、8の新しいミスセンス変異 ( 蛋白質の保存され、かつ、または、推定上の膜内外領域にエクソン1、2、3、及び、6以内に群がった ) を確認しました。同じく接続アクセプター部位突然変異、ナンセンス突然変異、単独ベース欠失、及び、以前に報告された17-basepairエクソン1欠失がありました。非眼の表現型の異常を持つ全ての患者は、検出可能な突然変異を持っていました。結局、29発端者の26 ( 約90% ) は、OA1遺伝子に検出可能な変化を持っていました ( OA1がX染色体・連関性のOAのためのメジャーな座であることをこのように確認して ) 。いつ、Schiaffino等。( 1995 ) 配列をコード化する全体のOA1をスクリーニングしました、それらは、OAを持つそれらの患者のわずか3分の1で突然変異を検出しました。

デンマークにおいて、ローゼンバーグ、及び、シュワルツ ( 1998年 ) は、国家のレジスタにおいて確認された眼白子症で112人の患者の回顧的な調査をしました ( 証明された、もしくは、仮定されたX染色体・連関性の眼白子症の60人の男性の患者を含めて ) 。誕生年の同齢集団1960年〜 1989年に基づきます、60,000における1の誕生のOA1のためのポイント流行、生活します、生まれます、計算されました。それらは、デンマークの人口において14 OA1家族を確認し、そして、9人の家族における冒された人からDNAを獲得しました。突然変異分析は、9人の家族において7つの仮定された病原性の突然変異を示しました:マウスOA1同族体と比較するとエクソン2のスキッピング、及び、1つのヌクレオチド代用の1つの例につながる1欠失がイントロン2の5‐首位のスプライス部位に影響を及ぼす予定であったとき、保存されたアミノ酸 ( G35D ( 300500.0008 ) 、L39R、D78V、W133R ( 300500.0006 ) 、及び、E233K ) の変化を予測する5個の単一ヌクレオチド代用。同じ突然変異、W133Rを抱く3人の家族における次のgenealogicな調査は、3の2が同じ家族の所有であることを発表しました。臨床の検査は、イントロン2の5‐首位のスプライス部位突然変異によって患者における虹彩半透明を欠く更に穏やかな表現型の発見を除いてあらゆる表現型‐遺伝子型パターンを確認することができなかった。確認された突然変異を持つ家族からの25人の男性の患者の表現型の特性は、決定されました。全ての患者は、先天性眼振にかかっていました、そして、定められたので、1を除いてみなは、有意の虹彩半透明を持っていました。わずか1人の患者は、高い近視でした。大部分の残っている24人の患者 ( 48の眼 ) は、様々な程度の遠視を示しました。

Bassi等。( 2001 ) OA1遺伝子における大きな欠失の頻度におけるいくぶん顕著な差異であると考えられて、眼白子症の原因として、ヨーロッパ、及び、北アメリカからの患者において1をタイプします:大きな欠失は、ヨーロッパのOA1患者において確認された突然変異のわずか8% ( 36の3 ) を占めました;大きな欠失は、北米のOA1患者の57% ( 14の8 ) で発見されました。この分布に関する説明は、はっきりしなかった。それらの著者は表明した。それらの調査結果は、OA1の分子の診断のためにメジャーな関連を持っており、そして、プログラムのこの異常をテストするあらゆる突然変異において考察される必要があると。

G蛋白質に連結されたレセプター ( GPCRs ) は、原形質膜の最も一般のシグナル変換系に参加します。内部の膜におけるheterotrimericなG蛋白質の広範囲の配布は、同様の合図している機構が細胞内場所で同じく使われるであろうことを示唆します。Schiaffino等。( 1999 ) OA1遺伝子、色素細胞‐特定の必須の膜糖タンパク質の蛋白質製品がGPCR上科の新奇なメンバーを表し、そして、それを示したという構造上の証拠を提供されて、それがheterotrimericなG蛋白質を縛ります。更に、その代りに専門の細胞内細胞小器官、メラノソームにターゲットにされて、それらは、OA1が原形質膜で発見されないことを示しました。データは、OA1が独占的に細胞内GPCRの最初の例を表すことを示唆し、そして、同じくGPCRに調停されたシグナル変換システムがほ乳類の小室における内部の膜で機能するという仮説をサポートしました。

D'Addio等。( 2000 ) COS-7小室の表現に関する処理、及び、サブ‐細胞の分布に関して19の独立したミスセンス変異の特性を示しました。19 OA1突然変異体 ( 約60% ) のうちの11は、小胞体において保持されました ( 蛋白質の間違った‐折り曲げと一致している欠陥のある細胞内輸送、及び、糖鎖形成を示して ) 。残っている8 OA1突然変異体 ( 約40% ) は、野生の‐タイプの蛋白質のそれらと区別できないソーティング、及び、処理行動を示しました。大部分の後の突然変異は、第2のそして第3のcytosolicなループの中に群がりました、2つの領域、祭服でGPCRsがそれらの下流の合図しますことにとって重要であるということが知られているということ、G蛋白質結合、及び、作動体活性化を含みます。

Oetting ( 2002年 ) は、計25ミスセンス、2つのナンセンス、9つのフレームシフト突然変異、及び、OA1遺伝子における5スプライシング突然変異がタイプに関連して報告されたということが分かりました、私、眼白子症。いくらかのいくらかの欠失に関するレポート、または、同じくAlu反復の側面に位置することによる不等交叉に起因するエクソン2の欠失を持つOA1遺伝子の全てのエクソンがありました。白化データベースウェブサイトは、参照されました。




動物モデル
Incerti等。( 2000 ) 遺伝子ターゲットにすることによってOa1‐欠陥のあるマウスを発生させて、特性を示しました。ノックアウトの男性は、野生の‐タイプの同腹子から生存可能で、稔性のであり、phenotypicallyに区別できなかった。眼科学の検査は、wildtypeと比較すると突然変異体動物において眼の底の低色素沈着を示しました。retinofugalな経路の分析は、交差を解かれた経路のサイズの減少を明らかにしました ( OA1患者において観察されたように、交差で光ファイバーの経路誤りを示して ) 。RPEの顕微鏡検査は、それらがOA1患者において示す状態で巨大なメラノソームの存在が匹敵することを示しました。RPE細胞の超‐構造上の分析は、巨大なメラノソームがいくらかの細胞小器官の融解によってよりむしろシングルのメラノソームの異常な成長によって生じるかもしれないことを示唆しました。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001の白化、接眼レンズ、タイプI [ OA1、2-BP INS、NT992 ]
4人の明らかに無関係の家族において、Bassi等。( 1995 ) 相補的DNAのポジション992でCG 2‐ヌクレオチドの挿入‐的な突然変異を構築します。そのようなCG 2‐ヌクレオチド挿入は、即座に挿入場所 ( クーパー、及び、Krawczak、1991年 ) をたどる相称的なエレメントGCCGに起因しました。その突然変異は、4人の家族における疾患対立遺伝子によって完全に共同で分かれ、そして、次の未熟停止コドン20アミノ酸を下流の状態にして予測された蛋白質製品においてフレームシフト突然変異を生み出しました。オランダの同じ領域からの4人の家族におけるまさにこの突然変異‐的な出来事の同定は、創立者効果を示唆しました。全ての4人の家族に少なくとも4世代に多発性の冒されたメンバーがいたので、突然変異の起源をたどることは、可能ではありませんでした。それらが共通の祖先を共有することは、有り得ます。別のそのような大きな系統 ( カルテが19世紀に遡る ) は、ブリント ( ジョンソン等、1971年 ) のためのカナダのNational Instituteによってニューファンドランド島において確認されました。
.0002の白化、接眼レンズ、タイプI [ OA1、17-BPデラウェア]
英国の家族において、Schiaffino等。( 1995 ) 、そして、オーストラリアの‐英国人家族、Schnur等において。( 1998 ) OAを持つ発端者において示されます、フレームシフトの指導を未熟停止コドンにもたらす、エクソン1の中の17-basepair欠失の存在。
.0003の白化、接眼レンズ、タイプI [ OA1、TRP133ARG ]
OA1を持つ患者において、Schnur等。( 1998 ) TGG ( trp ) からCGG ( arg ) までコドン133を変えたミスセンス変異を確認しました。同じく患者は、発達上の遅延、及び、腎臓の、そして免疫性の機能障害を示しました。別の家族において、同じtrp133-to-arg突然変異は、発見されました。現われている女性が45を持っていたので、家族が関心であったということ、XO核型 ( ターナー症候群 ) 。
.0004の白化、接眼レンズ、タイプI [ OA1、SER152ASN ]
眼白子症の患者、及び、メラニン形成細胞における巨大な色素果粒において、Schnur等。( 1998 ) AGC ( ser ) からOA1遺伝子におけるAAC ( asn ) までコドン152を変える突然変異を示しました。同じく患者は、ベッカー‐タイプの筋ジストロフィ ( 300376 ) を持っていました ( Schnur等 ) 。( 1998 ) 終わります、おそらく符合しました。
.0005の白化、接眼レンズ、タイプI [ OA1、THR232LYS ]
メラニン形成細胞における巨大な色素果粒の存在が特色であるOA1を持つ患者において、Schnur等。( 1998 ) ACGの変化に起因するthr232-to-lysミスセンス変異をOAIにおけるAAGに確認しました、遺伝子。母は、正常な底試験を受けました;母、及び、冒された祖父は、`白斑'を持っていました。
.0006の白化、接眼レンズ、タイプI [ OA1、TRP133ARG ]
3人のおそらく無関係のデンマークの家族において、ローゼンバーグ、及び、シュワルツ ( 1998年 ) は、遺伝子産物におけるtrp133-to-arg ( W133R ) ミスセンス変異に帰着するOA1遺伝子のヌクレオチド457でT-to-A転換を発見しました。続いて、家族の2は、関係があることを発見されました。
.0007の白化、接眼レンズ、タイプI [ OA1 ]
X染色体・連関性の眼白子症の患者において、ローゼンバーグ、及び、シュワルツ ( 1998年 ) は、エクソン2の欠失、及び、ヌクレオチド420のG-to-A推移に起因するflankingしているイントロンの一部を発見しました。その突然変異は、エクソン2の最後のヌクレオチドを変えました、本質的に、アミノ酸変化を全く引き起こしませんでした;しかしながら、その突然変異は、ドナースプライス部位GCGgt-to-GCAgtのコンセンサス配列に影響を及ぼしました。ドナースプライス部位の最も頻繁な3‐首位のエクソン配列は、GAG ( Krawczak等、1992年 ) です。GCAへのエクソン2の3‐首位の配列の変化は、スプライシングシグナルを弱める、もしくは破壊すると予測されるでしょう。そのような突然変異は、いくらかの遺伝子において発見されました、<例>、PROC ( 176860 ) ( Lind等、1993年 ) 、そして、エクソンスキッピングに帰着するために、示されました。ミスセンス変異によって他の患者に役立ったよりスプライス部位突然変異を持つ患者が更に穏やかな表現型を示した;虹彩半透明がありませんでした。
.0008の白化、接眼レンズ、タイプI [ OA1、GLY35ASP ]
X染色体・連関性の眼白子症の9人の家族の研究において、ローゼンバーグ、及び、シュワルツ ( 1998年 ) は、7つの病原性の突然変異を確認しました。これらのうちのわずか1つ、毒ヘビ ( G35D ) までgly35、持つ、以前に確認されます ( Schiaffino等、1995年 ) 。