#300400の重い結合された免疫不全、X染色体・連関性;SCIDX1
SCIDX ; XSCID
SCID、X染色体・連関性、
無ガンマグロブリン血症、スイスのタイプ
胸腺の表皮性の低形成症
免疫不全4 ;IMD4
テキスト
番号記号 ( # ) は、その欠陥がインターロイキン-2レセプター、ガンマ鎖 ( IL2RG ; 308380 ) のための遺伝子にあることの論証のためにこのエントリーによって使われます;レナード等によってレビューを見ます。( 1994 ) 。この異常、ただちに示されたX染色体・連関性のSCIDは、前にスイス人‐タイプの無ガンマグロブリン血症、胸腺の表皮性の低形成症、または、免疫不全4と言われました。
このタイプの免疫不全は、リンパ球減少症 ( 無リンパ球症 ) の存在、死における初期の年齢、ウィルス性、そして、細菌性のと同様に、真菌感染への脆弱性、遅れた過敏性の欠如、胸腺の萎縮、及び、ガンマグロブリン行政機関による利益の欠如によって無ガンマグロブリン血症のブルートンタイプ ( 300300 ) と異なります。それが知られているようになったので、重い結合された免疫不全は、それがHitzig、及び、Willi ( 202500を見る ) によって最初にスイスで示された場合における常染色体の劣性遺伝形質として継承されました。しかし、3人の家族における全てのケースは、ローゼン等によって研究しました。( 1966 ) 男性、及び、1家系 ( 家族T ) が典型的なX染色体・連関性の退行の系統パターンにおける女性を通じて連結した3世代に5同胞群における9人の冒された男性を持ったことでした。実に、Gitlin、及び、クレーグ ( 1963年 ) は、低ガンマグロブリン血症で15人の少年を報告し、そして、それらの臨床経過に基づくほとんど等しいサイズの2つのグループに分割されるであろうことに注目しました。最初の集団は、感染の開始を若い時に持っていました ( しばしば生後3ヶ月の前に ) 。それらの経過は、リンパ球減少症、及び、持続性の肺炎、モニリア症、及び、頻繁な発疹が特色でした。この異常は、gammaglobulinで処理された子供においてさえも新生児期に一様に致命的でした。剖検は、胸腺リンパ形成不全症によって異常に小さな胸腺を示しました。患者の第2のグループは、感染の開始を後で幾分持っていました ( 通常6、及び、生後18ヶ月の間に ) 。感染は、持続性であるよりむしろ間欠性であり、そして、ガンマグロブリンは、臨床上有益でした。これらの患者は、リンパ球減少症にかかっていず、そして、死んだ人々において、その胸腺は、リンパ節が胚の小胞、及び、形質細胞に欠けたが、小さいことを発見されませんでした。各グループにおける約患者の半分は、男性の親類にひどい伝染病の家族歴を持っていました。最初の集団が今X染色体・連関性の重い結合された免疫不全、及び、ブルートンの第2の集団X染色体・連関性の無ガンマグロブリン血症になるということが知られているでしょう。ミラー、及び、Schieken ( 1967年 ) は、1つの形の胸腺の異形成がX染色体・連関性であることを提案しました。3世代の6人の冒された男性に関する印象的な系統は、Dooren等によって公表されました。( 1968 ) 、人 ( サニベル島、フォートマイアーズ、フロリダ、1967年2月1-5日 ) における免疫学のビタミン欠乏症に関する作業場の推薦の後でコンディションを胸腺の表皮性の低形成症と呼んだ。同じ作業場ローゼン等において。常染色体の劣性遺伝形質との差異があまり深くないリンパ球減少症であることを ( 1968 ) 指摘しました。
Yount等。( 1978 ) X染色体・連関性のフォームによって子供を研究しました。アデノシンデアミナーゼ、及び、ヌクレオシドホスホリラーゼレベルは、正常でした。羊赤血球、放心した皮膚テストによってrosettingすることが可能であるリンパ球の忍耐強い示された ( 1 ) 事実上の欠如、及び、分裂促進因子、反‐氏族、もしくは、同種間細胞、及び、 ( 2 ) に対するin vitro反応の欠如、深い体液性の免疫不全、Bリンパ球の過多にもかかわらず。明らかに、後の細胞は、免疫グロブリンを合成して、隠すことが可能である形質細胞に、ターミナルの分化を受けることができないことを患いました。それらが研究した患者の兄弟は、広められたインフルエンザ感染 ( 香港緊張 ) によって悪化したPneumocystis carinii肺炎の10ヶ月で死にました。剖検は、リンパ節、及び、腸基底膜において表皮性の小体なしの形成不全の胸腺、及び、胚中心の欠如を示しました。
SCIDを持つ2人の無関係の男性において、Conley等。そのT細胞は、典型的なXXの女性の核型を示し、そして、おそらく母体の起源でした、一方、 ( 1984 ) 発見されて、B細胞がXYの男性の核型を持っていました。それらは、これが母体のリンパ液の接ぎ木を表すかもしれないということ、そして、これらの患者におけるSCIDが移植片対宿主疾患の結果であるということを提案しました。これがおそらく男性にのみ影響を及ぼすので、家族における繰返しは、X染色体・連関性の劣性遺伝をシミュレートするでしょう。
パック等。( 1986年、1987年 ) 、X染色体・連関性のSCIDのためのその保因者が気付かれ得ることを示されます;保因者のT細胞が齧歯類細胞によって溶かされるとき、結果として生じる雑種は、わずか1つのX染色体のRFLP標識を持っています、すなわち、突然変異遺伝子を運ばないX染色体。このように、ちょうど、それらが半接合の冒された男性において生き残らない時に、活性のものとして突然変異体‐ベアリングX染色体を持つT細胞系列 ( XSCIDで影響を受けた細胞系統 ) におけるそれらの細胞は、残存しません。パック等。( 1992 ) 発見されて、非保因者女性の対照群において決定されたそのX染色体不活性化比率が広いレンジを示しました;20 〜 T細胞の86%は、父のXを活性の状態にしました。これらのデータの最大公算分析は、 ( 人間において ) 成熟したT細胞がわずか約10手当たりしだいに不活発にされた幹細胞のプールから得られることを示唆しました。正常なX染色体不活性化比率における広い変異性にもかかわらず、XSCID保因者におけるX染色体不活性化は、はるかに更に著しく斜めにされるように思われました。従って、最大公算オッズ比テストは、開発され、そして、そのような系統において女性の保因者状態を予測するのに成功すると証明されました。
Wengler等。3人の異型接合女性から研究された ( NK細胞、B細胞、CD4+細胞、CD8+細胞 ) 全ての4リンパ球様細胞人口が活性のXとして1つのXの排他的な使用を示した、一方、双方のX染色体が好中球、及び、単核細胞における活性のXとして使われたことを ( 1993 ) 論証しました。2つの観測に基づくPCR技術によって、その研究が行われました:活性の、そして無活動のX染色体が異なるということ、メチル化、及び、そこのゲノムの至る所のそれは、繰り返される2-to-5ヌクレオチドの配列から成る非常に多形部位です、時代の変数数。Xq上の雄性物質レセプター遺伝子 ( AR ; 313700 ) の最初のエクソンは、双方共無活動のXでメチル化され、そして、活性のXでメチル化されない部位を含みます、そして、持つ、100のヌクレオチドの中で、非常に多形トリヌクレオチド反復。メチル化‐敏感な酵素HpaIIと共にDNAを消化した後で、多形部位と、メチル化部位の両方の側面に位置したプライマーは、介在しているDNAを増幅するために使われました。任意のX染色体不活性化があったならば、その時、双方共の部分、母らしく、そして、父らしく得られたX染色体は、HpaII消化の後で完全であろう、そして、双方の対立遺伝子は、増幅されるでしょう。しかしながら、非任意のX染色体不活性化があったならば、活性のX染色体上の対立遺伝子は、完全に消化されるであろう、そして、もう一方の対立遺伝子のみが、増幅されるでしょう。
XSCIDの重要性は、米国のSCIDの約50%がこの変化であるという事実によって示されます。約15%は、ADA不足 ( 102700 ) 、または、ヌクレオシドホスホリラーゼ不足 ( 164050 ) が原因です。SCIDの約35%は、常染色体の退行の原因です、知られていない;202500を見ます。XSCIDの発現は、約6ヶ月、放心したミトゲンの反応、低ガンマグロブリン血症、放心した、もしくは、厳しく押し下げられたT細胞、及び、正常な、もしくは、幾分増加した数のB細胞の年齢からの持続性感染です。遺伝したケースにおいて、それは、全てのT細胞に存在する父のXです。
共同‐転換牧草地等。( 1990 ) 指摘されて、未知の遺伝的病因学のSCIDを持つ乳児の少なくとも80%がこれらの3分の1より少ない男性であることが男性がX染色体・連関性の疾患の家族歴を持つふりをしました。SCIDXのために新しい突然変異を確認するのを助けるために、それらは、散発性のSCIDと共に息子を持った16人の女性からT細胞におけるX染色体不活性化パターンを研究しました。人間/ハムスター雑種 ( 選択的に活性の人間のX染色体を保持した ) の分析、及び、問題の女性が異型接合であったX染色体・連関性のRFLPの使用によって、これらが異常の保因者であると確認して、それらは、16人の女性の7からのT細胞雑種において活性のXとしてシングルの排他的な使用がXであることを示しました。追加の家族メンバー上の研究は、無活動のXの突然変異体性質を裏付け、そして、家族の3で新しい突然変異のソースを示しました。証明されたX染色体・連関性のSCIDを持つ男性のカルテは、その他と比較されました。X染色体・連関性のSCIDを持つ21人の患者における最も一貫した発見は、高い割合のB細胞でした。
De聖人Basile等。( 1987 ) RFLPsによる連鎖解析によってXq11-q13にX染色体・連関性SCID座をマップしました。組換えは、標識DXS159によって観察されませんでした。Mensink、及び、Schuurman ( 1987年 ) によれば、J. L. Mandelは、6系統においてXq12-q13でDXS159標識による近い連鎖を発見しました。同じくそれらは、免疫学の異質性があるので、1を超えるX染色体・連関性SCID座があるかもしれないことを示しました。パック等。( 1988 ) Xq12-q21.3 ( 正確な局在が不確実なままであると結論を下した ) 、及び、その異質性における座による発見された連鎖は、存在するでしょう。パック等。( 1989 ) 落ちこぼれの恐れのある女性における保因状態を除外するためにT細胞X染色体不活性化のランダム・パターンを使う6家系において連鎖解析を行いました。Xq介在欠失の分析と結合されたそれらの調査結果は、座のアサインメントをXq13.1-q21.1に許可し、そして、出生前診断、及び、保因者テストのためにflankingしている標識を定義しました。Smead等。( 1989 ) SCID、PGK1、及び、DXS72の間で組換えを建設しません;DXS72が、SCIDに中心から遠いということが知られています。なぜなら、正常な免疫を持つ男性は、DXS72を包含するXq21介在欠失によって描写されましたからだ。DXS159、及び、DXS3は、SCIDのために標識の側面に位置しているように思われました。Goodship等。( 1989 ) IMD4、及び、DXS159、PGK1 ( 311800 ) 、及び、DXS72の間で組換えを示しませんでした;PGK1への連鎖のための最大のlodスコアは、5.03でした。
Goodship等。( 1988 ) XSCIDの2絶対保因者のTリンパ球DNAにおいてX染色体不活性化の非ランダム・パターンを示しました。これは、Vogelstein等の方法によってメチル化の差別的なパターンを調査することによって行われました。( 1987 ) 。その方法は、更に疾患の常染色体の、退行の、そしてX染色体・連関性のフォームを区別し、そして、散発性のケースの母において保因者状態を示すために使われました。B細胞の免疫グロブリンを生産するための不全がXSCID遺伝子の表現が原因であろうかどうかを決定するために、T細胞、Conley等と同様に、B-lineage細胞において離脱します。( 1988 ) これの9絶対保因者からのB細胞におけるX染色体不活性化の分析されたパターンの調子が狂います。選択的にチャイニーズハムスター線維芽細胞ラインにおけるHPRTの不足のために活性のX染色体を保持した一連の体細胞雑種は、各々の9絶対保因者からのエプスタイン・バーウイルスに刺激したB細胞から生産されました。2つのX染色体を区別するために、各女性からの雑種は、問題の女性が異型接合であったX染色体・連関性のRFLPを用いて分析されました。全ての絶対保因者は、B細胞雑種においてシングルのX染色体の優先の使用を示しました;すなわち、全ては、非突然変異体X染色体を持っていました ( 更に突然変異体Xを含んだB細胞雑種の少ない数がB細胞の未熟なサブセットから得られることを活性のX. The著者が示したので ) ;3保因者からのリンパ球は、EBVへの被曝、及び、B細胞雑種の生産の前の表面のIgMの陽性の、そして表面のIgMの陰性のB細胞に分割されました。結果が示すのは、XSCID遺伝子産物がT細胞と同様に、B細胞に役割を持っており、そして、B細胞成熟の間必要とされるということである。X染色体不活性化パターンの研究によって、Goodship等。その突然変異がTリンパ球においてのと同様に、Bリンパ球において、そして、顆粒細胞において表されることを ( 1991 ) 論証しました。それらは、ADA不足、及び、PNP不足と同様にこの異常がTリンパ球分化遺伝子のではなく、むしろ代謝経路にあると結論を下しました。フランスの家族の2同胞群における6人の個人において、de聖人‐Basile等。( 1992 ) ひどい伝染病のに気付かれます。発端者、5歳の少年は、厳しい、そして進行性のT細胞、及び、B細胞の機能的免疫不全を持っていました。母、及び、1人の姉妹が多形核白血球ではなくT細胞の、そして ( 部分的に ) 、B細胞の非任意のX染色体不活性化を示したことに、それと類似したパターンは、X染色体・連関性SCID保因者において、気付きました。RFLP研究は、異常な座 ( X染色体の長いアームの近位の部分において局限されるかもしれない ) によって分かれるハプロタイプを確認しました。彼らは、これが新しいX染色体・連関性の免疫不全を表すであろうと考えました。しかし、代替説明は、それがX染色体・連関性のSCIDの`減じられた表現型'を表すことです。Hendriks等。( 1992 ) 同様に、上げられて、2の明白なXSCIDの可能性が離脱します。それらは、XSCIDを持つ3の無関係の系統から14人の女性におけるX染色体不活性化のパターンを決定しました。全ての女性が過度の‐変数DXS255座のために異型接合であったので、末梢血小室のこの座の差別的なメチル化は、研究されました。2系統において、全ての保因者の顆粒細胞人口は、X染色体不活性化のランダム分布を示しました;第3の系統において、分析された3保因者の顆粒細胞は、XSCID突然変異を導いたX染色体の完全な不活性化を明らかにしました ( XSCID欠陥を表現する顆粒細胞の選択不利性を暴露して ) 。顆粒細胞の併発におけるこの系統‐依存の差異は、2つの明白なXSCID欠陥の存在を示唆しました。
フレイク等。( 1996 ) X染色体・連関性のSCIDと共に胎児の首尾よい処置を報告しました、父の骨髄のutero移植において、それは、造血薬細胞先祖で豊かにされました。母は、生後7ヶ月で前の息子をこの疾患に失いました。その子供のDNAの研究は、IL2RG遺伝子のイントロン6の+5ポジションでsplice-donor-site突然変異を確認しました。
HLA系 ( Amos、及び、バッハ、1968年 ) 、Gatti等の発見後のまもなく。( 1968 ) 彼のHLA‐同じ姉妹からの骨髄の移植によってSCIDを持つ乳児において免疫機能を回復しました。次の十年の間ずっと、しかしながら、HLAに不適当に組み合わせられたドナーからの骨髄が移植されたとき、致死の移植片対宿主疾患 ( GVHD ) は、メジャーな問題でした。1970年代後半、ネズミ、及び、マウスにおける研究は、その同種間髄、または、脾臓細胞を示しました、使い果たされた、救助されたT細胞のうちで、致命的GVHDを引き起こすことなしの致死線量照射からのレシピエント、ドナー、及び、ホストの間のMHC反‐氏族における差異にもかかわらず。T細胞の人間の髄を使い果たすために、1980年代初頭開発された技術は、あらゆる形のSCIDと共に患者における髄移植による免疫機能を回復するのを可能にしました。バックリー等。( 1999 ) 前の16.5年にわたる公爵大学MedicalセンタのSCIDを持つ連続89乳児における造血薬幹細胞移植の結果、及び、72人の生き残っている患者における免疫性再構成の範囲について報告しました。X染色体・連関性のSCIDを持つ患者は、43人の患者 ( 34 ( 79% ) が生き残った ) と共に最も大きなカテゴリを表明しました。他の患者は、バックリー等によって扱いました。( 1999 ) JAK3不足 ( 600173 ) の6つのケース、インターロイキン‐7レセプターアルファ不足 ( 146661 ) の2つのケース、及び、アデノシン・デアミナーゼ欠損症 ( 102700 ) の13のケースを含みました。患者の21は、未知の原因の常染色体の退行のSCIDを持っていました。最新の評価の時に、バックリー等。( 1999 ) 72人の生存者の4が持たないそれ全てであると考えられて、正常なT細胞機能、及び、それらの血における全てのT細胞がドナー起源でした。B細胞機能は、haploidenticalな髄の多数の受取人に異常な状態を維持しました。72人の子供の45は、静脈内の免疫グロブリンを受け取っていました。研究の顕著な調査結果は、それらが骨髄移植片を受け取ったとき、生後3.5ヶ月より若かった患者の1を除いてみなが生き残ったことでした。この結果は、小児の救急であると考えられるべきである異常の早期の診断の必要性を強調しました。T細胞の欠如がGVHDを妨げたのに対して、穏やかなGVHDは、母体のT細胞接ぎ木 ( 妊娠の間に発生した ) があった患者において最もしばしば発生しました、検出されます。この発見は、大部分の一過性の移植片対宿主反応が実際にgraft-versus-graft反応 ( 移植片、対母体のT細胞におけるT細胞 ) であることを強く示唆しました。
ローゼン ( 2002年 ) の報告によれば、彼のHLA‐同じ姉妹から成功した骨髄移植体を1968年に ( Gatti等、1968年 ) 受け取ったX染色体・連関性のSCIDを持つ幼児の少年は、34年後に強健にありました。
ティン等。( 1999 ) 示されて、毛根からのそのDNAが特に前‐移植体血が蓄えられなかった骨髄移植で支配された子供においてX染色体・連関性のSCIDの診断にとって有益でした。それらは、骨髄移植を持った13人の無関係の少年において突然変異分析を行いました。5人の少年は、冒された男性を相対的なものである状態にしました。突然変異スクリーニングは、候補者エクソンの配列を従えているSSCP分析によって遂行されました。突然変異は、11場合 ( 6が散発性、そして母体のモザイク現象が1人の家族において発見されたことであった ) に発見されました。6つの散発性のケースの3人の母は、保因者であると確認されました。
後の症状発現前の研究、Cavazzano-Calvo等。( 2000 ) 開始された遺伝子治療試みは、欠陥のあるガンマ‐c Moloneyレトロウイルスに得られたベクター、及び、元配偶者を含む相補的DNAの使用にCD34+細胞の活発な感染の基礎を置きました。10ヶ月のフォローアップ期間以降、ガンマ‐c導入遺伝子‐表明する、T、そして、NK細胞は、2人の患者において検出されました。T、B、及び、抗原‐特効性の反応を含むNK細胞測定、及び、機能は、年齢にマッチされたコントロールのそれらに匹敵しました。このように、遺伝子治療は、疾患表現型、及び ( 従って ) 、臨床の利益の十分な修正を行うことができました。
遺伝子治療は、満足なHLAマッチが利用可能ではないそれらの患者のためにのみ示されます。HLAマッチを行われて、骨髄移植は、選択の処置です。冒された息子におけるT細胞がない時は、母からのT細胞は、冒された息子を持続し、そして、皮膚炎、及び、腸炎のようなgraph-versus-host発現と関係があります。ガンマ‐c導入遺伝子を運ぶ患者の細胞を持つ遺伝子治療の後で、母体のT細胞 ( XX染色体によって示されている ) は、XY性染色体構成 ( Cavazzano-Calvo、2002年 ) を持つT細胞において上昇との相互の協定において傾きます。
体性細胞雑種分析、及び、メチル化差異によって、Deschenes等。( 1994 ) 示されて、X染色体・連関性のSCIDを運ぶその雌の犬が人間の保因者と同じlymphocyteを‐制限した斜めにされたX染色体不活性化パターンを持っています。Henthorn等。( 1994 ) IL2RG遺伝子の最初のエクソン ( イヌのXSCIDのベースとしての機能的な蛋白質の生産を排除した ) において4-bp欠失を示しました。
Hacein-Bey-Abina等。( 2002 ) 自己由来の造血薬幹細胞の注入によってSCIDX1の首尾よい処置であると報告されて、それがこのようにこれらの患者において免疫系を回復するガンマ‐c遺伝子 ( IL2RG ) を持つtransduc‐されたin vitroでした。
