*300100副腎白質ジストロフィー;ALD

アディソン疾患、及び、大脳の硬化症
副腎脊髄神経障害; AMN
SIEMERLING-CREUTZFELDT疾患
青銅色のSCHILDER疾患
MELANODERMICな白質萎縮
ATPを‐結び付けるカセット、亜科D、含まれるメンバー1 ;含まれるABCD1
含まれる副腎白質ジストロフィー蛋白質;含まれるALDP

テキスト
Fanconi等。( 1963 ) アディソン疾患、及び、大脳の硬化症の症候群のX染色体・連関性劣性遺伝を提案しました。全てのケースは、男性であり、そして、多くの場合において、兄弟、かつ、または、発端者の母方のおじは、同様に影響を受けました。Hoefnagel等。( 1962 ) 内分泌腺、特に下垂体、及び、副腎で組織学的調査結果を述べました。潜在的に重要な観測は、Igarashi等のそれでした。( 1976 ) 。それらは、これらの患者の頭脳、及び、副腎におけるコレステロールエステル類が20未満の通常の長さよりむしろ非常に高い割合の24-30炭素原子の鎖長を持つ脂肪酸を持っているということが分かりました。これは、CNSにおけるミエリン形成、及び、副腎におけるステロイド産生を妨害するでしょう。過度の鎖長に通じる酵素欠損の性質のためのいくらかの可能な仮説は、テストを行う ( Brady、1976年 ) であることを必要としました。
Budka等。( 1976 ) ケースであると報告されて、それらが副腎白質ジストロフィーの成人変異株として通訳しました。遺伝学者は、対立遺伝子の突然変異の結果であるこのフォームの可能性を上げるでしょう。神経学絵は、痙性対麻痺によって支配されました。臨床上そしてまた病理学的に、び慢性大脳の併発の欠如は、顕著でした。endocrinologicな異常は、特に打っている特徴でした。Gumbinas等。アディソン病の進行性の痙攣性の不全対麻痺が`重大に副腎白質ジストロフィーと異なる明白な疾患'であることを ( 1976 ) 提案しました、Ropers等。( 1977 ) 軽い顕微鏡検査に関する教養がある線維芽細胞で典型的な形態論の変化を述べました。変化、継代培養後の見られたわずか4もしくは5日は、異常に大きいように思われた細胞の拡大から成りました。ライオニゼイション ( X染色体不活性化 ) は、母の教養がある線維芽細胞において示されました。グリフィン等。( 1977 ) 、そして、Schaumburg等。( 1977 ) それらが副腎脊髄神経障害と呼んだ変異株を示しました。性機能不全症は、適切に研究された全てのケースに存在しました。アディソン病は、第3十年の小児期、及び、進行性の痙攣性の不全対麻痺において始まりました。神経学特徴は、末梢神経障害、陰萎、及び、括約筋障害を含みました。大脳の白質の生化学の研究は、コレステロールエステル類において増加した量の長鎖の飽和脂肪酸を示しました。デービス等。( 1979 ) 副腎白質ジストロフィーの4つのケース、及び、副腎脊髄神経障害の1によって家族のに気付かれて、2の基本的な同一性を提案するための調子が狂います。副腎脊髄神経障害を持つ患者は、痙攣性の不全対麻痺になったとき、かなり年齢21年までありました。彼は、続いて2人の娘、及び、死産の子供の父となりました。彼は、研究の時に41歳であり、そして、アディソン病の臨床の発現を示しませんでした。彼のものの兄弟は、年齢13で不全対麻痺になり、そして、年齢19でひどく前進しました。甥は、年齢4で病気の状態になり、そして、年齢7で死にました。アディソン病の臨床の徴候が観察されなかったが、剖検は、萎縮性の副腎を示しました。Willems等。( 1990 ) 示されて、同じ系統におけるALD、及び、AMNを持つその患者がそれらが異なる対立遺伝子の突然変異によって引き起こされないことを論証する、同じハプロタイプを持っていました。Holmberg等。( 1991 ) 13歳の少年、58歳の人における副腎脊髄神経障害にアディソン疾患があったスウェーデンの注目すべき家族、及び、AMNを持つ人の85歳の母を含む少なくとも3人の異型接合女性における痙攣性の不全対麻痺、及び、末梢神経障害について述べました。

Sobue等。( 1994 ) 2の証明された一卵性双生児の間でかなりの表現型の異質性を示しました ( 双方共がmyeloneuropathyを持っていた ) 。頭脳における広い脱髄は、ただ更に古いツインで顕著でした。一方、アディソン病は、更に若いツインで顕著でした。それらは、非遺伝因子が副腎白質ジストロフィー遺伝子の表現型の変化の重要な決定因子であることを提案しました。Korenke等。( 1996 ) 、そして、Di Rocco等。( 2001 ) 、ALDの異なる臨床の表現によって同じ男性の双子のペアであると同じく報告されます。Wilichowski等。( 1998 ) 発見されて、ツインのミトコンドリアDNAにおける差異がKorenke等によって報告しませんでした。( 1996 ) 。Di Rocco等。3組の一卵性双生児における一致しない副腎白質ジストロフィー表現型が修飾遺伝子がCNS退行変性の発生を決定することに関連していないことを示したことを ( 2001 ) 表明しました。それらは、環境要因を確認することが効果的にこの異常においてCNS退行変性を妨げることにとって重要であろうことを提案しました。

Uyama等。( 1993 ) 大脳の形のALDの早老性の開始 ( 年齢51年に ) を持った人を描写しました。最初の発現は、どこに彼が物事を置いたかを思い出すことにおける困難でした。それ以降簡潔に、彼は、農場機械を動かす問題を持っており、そして、明瞭に見る、そして、常用速度で書く困難を徐々に強めました。彼は、着ます。しかし、後方に、もしくは、裏返しに衣服をしばしば着るでしょう。彼は、後でBalint症候群、及び、痴呆になりました。( Balint症候群は、視覚固定の精神の麻痺状態が特色である獲得されたvisuospatialな異常、目の運動失調、及び、障害です、比較的完全な視覚 ( Hecaen、及び、De Ajuriaguerra、1954年 ) による視覚注意。 ) MRIは、脳梁の湿布を包含する双方の後の頭頂後頭の白質においてdemyelinatingしている病巣を示しました。その患者は、彼の眼を命令に動かさないであろう、及び、動く対象の後に続かないでしょう。彼は、中央固定を保つのに苦労しました。彼が見ていた対象をつかもうと試みたとき、目の運動失調は、頻繁な間違いによって同じく示されました。その患者は、年齢54によって寝たきり、そして、年齢55で死にました。副腎機能のテストは、正常な結果をもたらしました。C26:0対血漿における、そして、赤血球膜におけるC22:0の比率は、発端者においてALDの診断を確立し、そして、母が異型接合体であることを論証しました。

副腎白質ジストロフィーの4つの表現型は、示されました。古典的副腎白質ジストロフィー、及び、副腎脊髄神経障害 ( 明らかに1つの突然変異が原因である ) に加えて、2人の男性の子供、に発見された新生児フォーム ( Ulrich等、1978年; Manz等、1980年 ) があります。それらのうちの1つが6.5年で20ヶ月、及び、第2で死んだ ) 。この異常は、常染色体の劣性遺伝形質です。第4の表現型は、21年前に始まる進行性の痙攣性の不全対麻痺になったMoser ( 1980年 ) によって研究された65歳の女性のような異型接合女性において観察されます。彼女の家族において、2人の兄弟、及び、2人の孫息子は、明白な神経学併発なしでアディソン病を明瞭に実証し、そして、娘は、穏やかな痙攣性の不全対麻痺を示しました。オニール等を同じく見ます。( 1982 ) 。その患者は、Noetzel等によって報告しました。( 1987 ) 、更にALDのために異型接合女性において慢性的な非進行性せき髄症候群の発生を例証します。Moser等。( 1991 ) それらの検査室が900を超える半接合体、及び、1,000の異型接合体を確認したと報告しました。半接合体の約50%は、疾患の急速に進行性、小児期、もしくは、青春期のフォームを持っていました。男性の25%において、ゆっくりと進行性の不全対麻痺は、臨床像でした。その病気は、時折明白な神経学併発なしのアディソン疾患として現れました。異型接合体の約15%は、適度に重い痙攣性の不全対麻痺になりました。プローブM27‐ベータ、Watkiss等を使います。( 1993 ) ALDの12の女性の保因者において斜めにされたX染色体不活性化に関する証拠を構築しません。プローブM27‐ベータは、座DXS225 ( 非常に多形VNTR配列を含む ) を検出します。更に、その座は、MspI部位 ( 活性のX染色体上でメチル化される、しかし、無活動のX染色体上でメチル化されない ) を含みます。それらがメチル化されない時のみ、そのような部位がイソ制限酵素HpaIIによって消化に弱いので、すなわち、それらがいつ横たわるか、無活動のX染色体では、M27‐ベータは、活性の、そして、無活動のX染色体の間に分化するために、中古であり得ます。5人の家族において、それらは、3が家族における冒された男性における病気とは無関係に神経科医に現れた異型接合体を明らかにしているのを見ました。3現われている保因者のわずか1は、それることを示しました。しかし、9現われない保因者の2は、同じく行いました。

El-Deiry等。( 1997 ) 71人の女性 ( 系統分析によるX染色体・連関性の形質の絶対保因者であった ) において副腎機能障害の流行を研究しました、そして、血漿、非常に長鎖の脂肪酸レベルは、異型接合体状態と一致していました。それらの著者は、 ( ALD異型接合体において ) 副腎皮質機能不全症がめったに発展しないと結論を下しました。分離したミネラルコルチコイド不全は、これらの個人において発生するかもしれませんのだが。更に、それらは、ALD異型接合体が非ステロイドの抗炎症性の薬剤の使用に関係した低アルドステロン症の素因を与えられるかもしれないと推論しました。ホルモンテストをリリースする合成の羊のコルチコトロピンで測定されたグルココルチコイド貯蔵における潜在性の減少は、これらの女性の大多数に存在するかもしれません。それらの著者は、アルドステロンレベルが冒された女性におけるアディソン病を検出するために、行われた副腎皮質刺激ホルモン刺激テストに含まれることを提案しました。非ステロイドの抗炎症性の薬剤は、ALDのために異型接合女性における低アルドステロン症の発生のために危険因子であると考えられるべきです。

30オランダの家系の研究において、バンヘール等。( 1994 ) 77人の冒された男性をphenotypedしました、そして、35 ( 46% ) が副腎脊髄神経障害、及び、24 ( 31% ) を持っていたということが分かりました、小児期、または、青春期の大脳のALDを持ちました。これらのパーセンテージは、前のレポート ( 25 〜患者の28%がAMN、及び、53を57%開発された小児期、または、青春期の大脳のALDに発展させた ) と著しく異なりました。

南洋州、及び、スペインの研究において、カーク等。( 1998 ) 、そして、Ruiz等。( 1998 ) ( 各々 ) 、ALDの疫学、及び、ALD表現型の相対度数に関する新しい情報を提供しました。最初の研究は、前の15年の間南洋州でALD Referral Centerとして役立ったユニットから発しました。この期間の間に確認されたALDケースの数、及び、正常出産の数に基づき、それらが米国 ( Moser等、1995年 ) で僅かに同様の分析に関する100,000ベースにつき1.1を超える100,000の正常出産につき1.6の最小の発生率に達したそして、かなり十二分に、オランダ ( バンヘール等、1994年 ) の200,000人の男性につき1であると見積られます。カーク等によって研究された95人の冒された男性の。( 1998 ) 、51は、大脳の副腎白質ジストロフィーを持っており、24は、副腎脊髄神経障害を持っており、15は、アディソン疾患のみ持っており、そして、最後に調査されたとき、5は、無症候性状態を維持しました。60人の患者のうちで、48家系に属することは、Ruiz等によって研究しました。( 1998 ) , 33% had childhood cerebral ALD plus adolescent cerebral ALD, 16% had adult cerebral ALD, 27% had adrenomyeloneuropathy, 12% had Addison disease only, and 12% had presymptomatic ALD.Bezman、及び、Moser ( 1998年 ) は、遺伝子型、及び、表現型が知られていた米国、及び、カナダからの253同胞群から388人の患者における表現型の相対度数を再検討しました。

ALDは、24 〜 30の炭素の鎖長を持つ枝なしの飽和脂肪酸の蓄積、特に脳白質の、そして、副腎皮質におけるコレステロールエステル類における、そして、脳のあるスフィンゴ脂質におけるhexacosanoate ( C26 ) が特色です。同じく蓄積は、培養されたplasma皮膚線維芽細胞において発生し、そして、この事実は、診断 ( 出生前診断を含むこと ) のために、そして、疾患の基礎的機構 ( Moser等、1980年 ) の研究のために使われ得ます。コレステロールエステラーゼにおける欠陥がありそうもないいくらかの理由があります。その代りに、その欠陥がそれ自身で非常に長鎖の脂肪酸 ( VLCFA ; 603314 ) の異化作用にあるように思われます。食事の起源の脂肪酸がどちらの間酵素の不足のために蓄積されるかにおけるRefsum疾患 ( 266500 ) との平行、その異化作用は、発見によって示唆されます、蓄積されている長鎖の脂肪酸が少なくとも一部外因性の起源 ( Moser、1980年 ) であるということ。この発見、及び、相似は、食事の修正がALDで有益であるかもしれないことを示唆します。アディソン病以来、長く神経学発現に先行するかもしれません、そして、おそらく発生するかもしれません、単独で、注意が行われなければなりません、で、分離したX染色体・連関性アディソン疾患の解釈、〜同じくらい、個別の実体。もちろん、autopsyを‐確認した副腎低形成症 ( 300200 ) は、確立した実体です。Heffungs等。( 1980 ) 冒された少年の以前に健全な14歳の姉妹において大脳の硬化症、及び、アディソン疾患を観察しました。それらは、これが異型接合体における副腎白質ジストロフィーの最初に実証された例であることを提案しました。

C26脂肪酸の内容を使うことは、線維芽細胞、Migeon等を培養しました。( 1981 ) このようにX‐連鎖を確証する、そして、ALD座のX染色体不活性化を示す異型接合体において2タイプのクローンを示しました。大部分の異型接合体からの培養における更に多くの野生の‐タイプのより突然変異体クローンの存在は、突然変異体細胞の繁殖性の利点を示唆しました。この利点は、通用するように思われます、in vivo、大部分の異型接合体が現れたので、同じく、増加したレベルの血漿における脂肪酸、及び ( 1人の家族において ) 、ALDと、G6PDの両方のために異型接合女性は、現れました、A ( Bよりむしろ ) タイプ ( 突然変異遺伝子と結合することにあった ) のG6PD血球の過剰。( レッシュ・ナイハン症候群 ( 308000 ) においてそれは、異型接合体において赤血球におけるHPRTのレベルが正常であるように、選択有利性を楽しむ野生の‐タイプの赤血球先駆物質です。 ) ALD、及び、G6PDの近い連鎖は、18の機会における組換えの欠如によって示されました。これは、ALD座がXの長いアームのターミナルの区分にあることを意味します、すなわち、Xq28。その座が密接にXgと連結されないことは、Spira等によって行われました。( 1971 ) 。DXS52 ( シータ= 0.0の最大のlodスコア= 4.17 ) への近い連鎖は、バンOost等によって発見されました。( 1987 ) 。

Moser等。( 1981 ) peroxisomalなベータ酸化系において可能な欠陥を調査しました。オニール等。( 1982 ) 14人のメンバーが神経学、そして、副腎発現の変数結合に感動した家系を研究しました。異常は、教養がある皮膚線維芽細胞、及び、異常なC26/C22脂肪酸比率におけるC ( 26:0 ) 脂肪酸 ( セロチン酸 ) の内容の増加によって確認されました。後の比率は、疾患、期間の厳しさ、及び、神経学症候群のキャラクタと比例しませんでした。オニール等によって報告された家族において。( 1980年、1982年 ) 、臨床上、神経学併発なしの明白なアディソン疾患は、男性における副腎白質ジストロフィーの表現であり、そして、痙性対麻痺、及び、括約筋障害は、女性の保因者において発生しました。再び、若い男性におけるアディソン疾患は、内在する異常としてALDの考慮を促すべきです。同じくSadeghi-Nejad、及び、年長者 ( 1990年 ) を見ます。Laureti等。( 1996 ) 主要な特発性の副腎皮質不全になると以前に診断された14人の男性の患者 ( 診断で12-45年から変動する年齢 ) において非常に長鎖の脂肪酸の生化学の分析を行いました。14人の患者の5において、高いレベルのVLCFAは、血漿において発見されました;何も、副腎皮質の抗体を持っていませんでした。electrophysiologicな試験、及び、核磁気共鳴画像によって、2が大脳のALDを持っており、1が大脳の併発によって副腎脊髄神経障害を持っており、そして、2が症状発現前のAMNを持っていたということが決定されました。

食道アカラシア‐Addisonian症候群 ( 231550 ) ( 常染色体の劣性遺伝形質のように思われる ) は、結合された副腎、及び、神経学 ( 自治的な ) 併発の別の例です。

Kobayashi等。( 1986 ) 脊髄小脳変性症の示された2人の成人の男性の従兄弟は、進行性の外肢、及び、体幹性運動失調、不明瞭に発音されたスピーチ、及び、外肢の痙攣性によって現われました。脳CTスキャンは、橋、及び、小脳の萎縮を示しました。非常に長鎖の脂肪酸は、冒された患者の血漿、及び、赤血球膜に上げられ、そして、女性の保因者における中間のレベルに増加しました。オニール等。( 1985 ) 年齢40、及び、50年の開始の痙性対麻痺の2人の兄弟においてALDの生化学の特性を構築します。家族における更なる研究は、2人の甥 ( 典型的なX染色体・連関性系統パターンにおける無症候性保因者と同様に同じく影響を受けた ) を明らかにしました。何もには、アディソン病の徴候がありませんでした。Cotrufo等。( 1987 ) 完全に現れた人以外の年齢25、及び、10 ( 各々 ) で無症候性であったおじ、及び、甥の注目すべきケースであると報告されて、ALD半接合体と一致している血漿における非常に長鎖の脂肪酸のレベルが明示します。双方共が、賠償の高い副腎皮質刺激ホルモンリリースによって証明されたように、副腎皮質不全になることを発見されました。

脂肪酸のベータ酸化は、ミトコンドリアにおけるカルニチン‐依存の経路、及び、ペルオキシソームにおけるカルニチン‐非依存の経路を経て発生します。後の経路における3つの酵素のうちの1つは、ALDが欠けています。

色盲遺伝子の集まりへのALDの近い連鎖は、冒された男性における色盲の頻度の増加によって、そして、DNAプローブ ( Aubourg等、1988年 ) を用いた錐状体色素遺伝子の欠失のデモンストレーションによって示されます。Aubourg等。( 1988 ) 欠失、及び、遺伝子内組換えを含むALD、そして、示された頻繁な構造変化による8家系において赤い、そして緑の視色素遺伝子を研究しました。袋等。このように、 ( 1989 ) 副腎脊髄神経障害を持つ人において異常な色覚の頻度の増加であると考えられる、そして、ALD、及び、色盲座の非常に近い連鎖をサポートするとしてのこれらの発見物に向けられる、機会を接触している遺伝子に与えることは、離脱します。Aubourg等。( 1990 ) ALDを持つ多数の患者の上で研究であると報告されます。欠失は、あるプローブによって発見されませんでした、緑色顔料遺伝子の3‐全盛期。8のうちの1つは以前に報告した。ALD患者は、赤い色素遺伝子の長い欠失5‐全盛期、青炎monochromacyを引き起こす欠失を持ちますと。この発見、及び、表現型の色覚の45%頻度の前の発見は、Aubourgに提案されたAMNを持つ患者等において離脱します。( 1990 ) 、それ、ALD/AMN遺伝子、赤い色素遺伝子への偽り5‐全盛期、そして、頻繁な表現型の色覚異常が借りがあるということ、削除されたDNAへのそれらの起源、それは、色覚のために調節遺伝子を含みます。青炎monochromacyを同じく持ったALD患者の研究において、Feil等。( 1991 ) バンドXq28において複合的な染色体再編成の特性を示しました。遺伝子、または、1つがALDの場所を遺伝子の印をつけるであろう視色素から上流の46そして115 kbで、2 CpG島は、地図を作られました。袋等。( 1993 ) 染色体再編成の分子の分析を提出しました、Aubourg等によって報告された家系'O'。( 1988 ) 。Alpern等。( 1993 ) 色覚において生理的欠陥の特性を示しました。半接合男性におけるDNAは、有色顔料遺伝子集団の5‐首位のエンドから欠失伸びますことと互換性がある変更された制限断片サイズを示しました。DNA変化は、赤い色素遺伝子を除去し、そして、15‐kb DNA塩基配列を残っている色素遺伝子に並置しました。袋等。( 1993 ) ALD遺伝子による示された連鎖は、centromericを有色顔料遺伝子集団に設置しました;シータ= 0.0の最大のlod = 3.19。オンの生理的テスト、Alpern等。( 1993 ) 調色であると考えられて、それらは、異常な初歩の視色素の存在を示すとして通訳しました。それらは、これが組換え体視色素蛋白質の存在を反映するかもしれないことを提案した、もしくは、DNA変化のために残りの色素遺伝子の調節を変更しました:色素遺伝子集団への長波色素遺伝子、そして、再編成された配列5‐全盛期の欠失。

ALDを持ついくらかの大きな家族において、バンOost等。( 1991 ) DXS52へのALDの連鎖を提供されます、そして、最高のlodスコアに達しました ( 1 cMの22.5のうちで ) 。同じくそれらは、ALDのタイトな連鎖をF8Cに発見し、そして、ALDと、F8Cの両方がDXS52に中心から遠いことを示しました。Xqterにおけるメジャーな構造上の再編成は、観察されませんでした;特に、色覚遺伝子に異常がありませんでした。ALDそしてまたエメリー‐Dreifuss筋ジストロフィ ( 310300 ) が存在すると考えられていたいくらかのケースの発生は、これらの座が密接に位置する ( Moser、1987年 ) ことを示唆しました;しかしながら、ALDの診断は、これらの患者において確認されず、そして、EMDを持つ追加の患者のテストにおいて、何も、ALD ( Moser、1989年 ) を持つことを発見されませんでした。使用して、St14 ( DXS52 ) 、Boue等を精査します。( 1985 ) 、そして、Aubourg等。( 1987 ) トータルのlodであると考えられて、シータ= 0の13.766のそれらの結合された家族において得点します。59 ALD家系、サック、及び、発見されたMorrell ( 1993年 ) の分析において、プローブを使う正常な雑種形成は、有色顔料遺伝子にcentromericな30 kbを置きました。しかしながら、プローブの位置した100 kbの更なるcentromericを使って、それらは、2が2人の患者において欠失とオーバーラップしているのを発見しました。追加の研究は、2欠失のtelomericな終りが離れて8 kbであることを示しました。このように、ALD遺伝子の場所は、有色顔料遺伝子の約150 kb centromericと定義されたように思われました。

Hashmiの仕事等。( 1986 ) 、そして、シン等のうちで。( 1988 ) 提案されて、基礎的なものがX染色体・連関性のALDで離脱することがlignoceroyl-CoAリガーゼの欠陥のある活動です。シン等。( 1988 ) 、そして、Lazo等。( 1988 ) ALDにおける非常に長鎖の脂肪酸の蓄積が欠陥のあるperoxisomalなlignoceroyl-CoAリガーゼ活動の結果であることを論証するデータを提示しました。以前に同じリガーゼがC16:0 ( パルミチン酸 ) 、及び、C24:0 ( lignocericな酸 ) の活性化の原因となったと考えられていました。後のデータは、それらが個別の酵素であることを示しました。歩き回ります、等。( 1987年、1988年 ) 、X染色体・連関性のALDにおける基礎的な欠陥があることを示すとしてそれらの結果を解釈しました、で、peroxisomalな、非常に長鎖の脂肪酸アシル‐CoAシンセターゼ。この酵素は、ペルオキシソームばかりではなくミクロソームに存在します。

Kolodny ( 1987年 ) は、副腎脊髄神経障害遺伝子を持つ無症候性個人がこの異常、及び、異型接合体を持つ患者と同様に結合されたオレイン酸、VLCFAに制限された食餌で利益を得るかもしれないと結論を下しました。

Aubourg等。( 1990 ) 受け取った8歳の少年において早期の、神経学、そしてneuroradiologicな特徴の反転を達成しました、彼の二卵性双生児兄弟からの骨髄移植 ( BMT ) 。マルム等。( 1997 ) ALDを持つ3人の子供で骨髄移植による経験を述べました。適当なドナーが利用可能であるならば、それらは、MRIでの脱髄の徴候を持つではあるが症状なしの子供においてさえもBMTが非常に早く考察されなければならないと結論を下しました。

クルーズ等。( 1994 ) 系統的に考え抜かれた、副腎白質ジストロフィーを持つ25人の患者。マルチ‐スライスプロトン磁気共鳴分光学を用いて、それらは、N‐アセチル基アスパラギン酸塩における減少、コリン、及び、時折乳酸塩における増加における増加を示しました。それらは、核磁気共鳴画像、ひいては、治療アプローチが判断されるであろう脱髄の更に多くの有益なゲージであるより磁気共鳴の分光器の構図が早期の神経学併発の更に敏感な指標であると結論を下しました。

情況証拠のために、その免疫学の因子は、ALD、Naidu等におけるCNS病巣の病原に貢献します。( 1988 ) 成人を大脳の状態にして小児期ALDを持つ4人の患者に、そして、1人の患者に5 〜 11日の間シクロホスファミドを与えられて、生じます。小児期疾患を持つ4人の患者における神経学進歩のレートは、以前に調査された小児期疾患によって167人の扱われない患者におけるそれと異なりませんでした。フェデリコ等。( 1988 ) CNS白質脱髄を持つ53歳の人の記載によるALDの病原、及び、自己免疫甲状腺炎、反‐胃の粘膜抗体、及び、反‐滑らかな筋抗体を含むマルチシステムの免疫学の異常に関する証拠における自己免疫因子に関する証拠に加えられます。脳脊髄液は、IgGインデックスの著しい増加、及び、アルカリ性の等電点を持ついくらかのoligoclonalなバンドを示しました。Cappa等。( 1994 ) 、既にオンであった副腎白質ジストロフィーを持つ6人の患者に、静脈内の高い‐服用量免疫グロブリンを与えました、グリセリンtrioleate/エルカ酸で補われた非常に長鎖の脂肪酸食餌を制限しました。それらが6でしたのと同じレートのこの集団において悪化させられたMRI、及び、症状は、immunoglobulins.Bergを受け取らなかった同じ制限する/補われた食餌等上で患者を抑制します。( 1989 ) 362‐メンバー家系の表現型の特徴が6世代を測ると述べました。それらは、系統の個々の同胞群の中で表現型が群がりますことを観察しました。Maestri、及び、ビーティ ( 1992年 ) は、ALDで異質性を説明するために、2‐座モデルの含意を調査しました、すなわち、厳しい小児期フォーム ( ALD ) の発生、及び、更に穏やかな成人‐開始は、同じ家族、または、同じ同胞群においてさえも生じます ( AMN ) 。それらは、2つのモデルを考察しました。優性上位性のモデルの下で、このように更に穏やかなAMN表現型につながって、常染色体の修飾要因座のシングルのM対立遺伝子は、疾患対立遺伝子の最も厳しい効果を改善します;遺伝子型mmを持つ男性のみが、ALDを持っているでしょう。退行の上位性のモデルの下で、2部のM対立遺伝子は、更に穏やかなAMN表現型を持つために必要でしょう。Maestri、及び、ビーティ ( 1992年 ) は、第2の冒された男性のための再発危険率がこの修飾要因座の防御性のある対立遺伝子の頻度によって決まることを示しました。それらは、多形DNA標識、及び、可能な修飾遺伝子の間の連鎖を検出するための戦略としての一致しない冒された同胞ペアの見本をとることを提案しました。

ポジション‐的なクローニング、Mosser等を使います。( 1993 ) 副腎白質ジストロフィーを持つ85人の無関係の患者の6で部分的に削除された遺伝子を確認しました。家族性のケースにおいて、それらの欠失は、疾患によって分かれました。特に、同じ欠失は、検出されました、で、ALDの異なる臨床の表現型を持つ2人の兄弟。genomicな配列のコンピュータ分析によって確認された候補者エクソンは、相補的DNA図書館のエクソン‐接続、及び、スクリーニングによってcDNAsを分離するために使われました。予測された蛋白質配列は、ペルオキシソーム生物発生に関連している70-kD ( 170995 ) peroxisomalな膜タンパク質に、有意の相同を示しました。副腎白質ジストロフィー蛋白質 ( ALDP ) と称されて、それは、運送者 ( 例えば、170260、170261 ) のATPを‐結び付ける上科に属します。高い程度のPMP70の関係のあること、及び、既知のperoxisomalな膜場所、及び、ALDにおける生化学の異常の性質のために、最近発見された蛋白質、ALDPがperoxisomalな膜タンパク質 ( Valle、及び、Gartner、1993年 ) であると結論を下すことは、魅力的でしょう。しかしながら、Mosser等によって供給されたノーザンブロットデータ。豊富なペルオキシソーム ( 肝臓、及び、腎臓 ) を持ついくらかの組織がペルオキシソーム ( 強心剤、及び、骨格筋 ) によって低いレベルのALDP写し、一方、他方組織をほとんど持っていることを ( 1993 ) 示されて、高いレベルを持ちます。Valle、及び、Gartner ( 1993年 ) は、それがALDPが活動が欠陥のあるlignoceroyl-CoAシンセターゼであるperoxisomalな酵素の輸入に直接関連しているperoxisomalな膜運送者であると考えるために、しかしながら訴えているのを発見しました ( そしてその上 ) 脂肪酸‐CoA、シンセターゼ、van den、et al. , 1992、として。シンセターゼ、 ) 。Aubourg等。( 1993 ) ` ALD蛋白質'が輸入、または、VLCFA-CoAシンセターゼが固着しますことに関連しているperoxisomalな運送者蛋白質であるという証拠を含む分子の情報のレビューを行いました。その遺伝子は、2,235のベースのオープンリーディングフレーム ( PMP70蛋白質 ( 170995 ) への38.5%アミノ酸同一性、そして、78.9%類似によって745‐アミノ酸蛋白質をコード化する ) を持っています。長鎖のアシルCoAシンテターゼのためのネズミ遺伝子に相同を持たないということが分かりました。カルティエ等。( 1993 ) 写しを持つものを含む6人の患者における推定上のALD遺伝子において異常を発見しました、コントロールからのサイズで区別できないが、ミスセンス変異を持ちました、ALD蛋白質の保存された地域でglu291-to-lys代用を予測します;300100.0001を見ます。

Moser ( 1993年 ) は、フィルム'Lorenzo Oilのレビュー、ロレンツォOdoneと指定された少年を苦しめる ( この場合 ) ALDの処置の家族の探索の小説化された会計を行いました。Moser ( 1993年 ) は、それがオイルによって成し遂げられ得る成功を大げさに言うと結論を下し、親、及び、医学界の間の対立を発明し、そして、United Leukodystrophy Foundationについての不正確で、悪意のある描写を提示しました。博士。Peter UstinovによってフィルムにおいてプレイされたNicolaiは、注目すべき精度と共にMoserの外観、及び、スピーチをコピーしました、In、副腎脊髄神経障害、5人の徴候を示す異型接合女性、及び、症状発現前の副腎脊髄神経障害、Aubourg et alを持つ5人の少年 ( 年齢、13年を意味する ) のある14人の人における公開裁判。( 1993 ) 食事の処置から臨床上適切な利益に関する証拠を発見しないでしょう、に関して、オレイン酸の、そして、エルカ酸 ( グリセリルtrierucate、及び、3‐オレイン酸塩オイル;ロレンツォのオイル ) 。無症候性の血小板減少症は、6人の患者において注目に値されました。Poulos等。( 1994 ) 副腎白質ジストロフィー患者 ( 9ヶ月の間ロレンツォのオイルを受け取った ) から検死脳、及び、肝臓の脂肪酸組成を省みました。脳ではなく血漿、及び、肝臓の脂肪酸組成に改善がありました。これは、エルカ酸が血液脳関門をほとんど横切らないことを示しました。ロレンツォのオイルによる食事の補足ががある著者に提案されたこれらの調査結果は、副腎白質ジストロフィーを持つ患者の脳において浸透したちょうどその長鎖の脂肪酸の累算を訂正することにおける価値を制限しました。

Sarde等。( 1994 ) マウスALD相補的DNA、そして、データ提案することの配列であると報告されて、その相同の配列がS. cerevisiae、及び、C. elegansを含む種の広いレンジに存在します。Shani等。( 1995 ) PXA1、サッカロミセス属cerevisiae ( 配列、及び、機能における類似のために、それらは、ALD遺伝子のorthologであるために、提案しました ) の遺伝子をクローン化して、特性を示しました。

ケネディ等。マウスAld遺伝子がX染色体のバンドBにおける22 kb、動原体からの47 cMについて10のエクソン、及び、スパンを含むことを ( 1996 ) 示しました。

コケ収集家等。( 1994 ) 75-kDバンドを検出したALD蛋白質に抗して単クローン抗体を上昇させました。この蛋白質は、副腎白質ジストロフィーを持ついくらかの患者になかった。免疫蛍光、そして、immunoelectron顕微鏡検査は、ALDPがperoxisomalな膜と結合していることを示しました。それは、peroxisomalな膜への非常に長鎖の脂肪酸CoAシンターゼの輸入に関連しているかもしれません。Sarde等。( 1994 ) ALD遺伝子が21 kb間に及び、そして、10のエクソンから成ると報告しました。突然変異の検出を促進するために、それらは、3‐首位の翻訳されない領域の、そして、即座の5‐首位のプロモーター領域の配列と同様に、エクソンの側面に位置するイントロン‐的な配列を決定しました。配列は、ヒトゲノムにおける追加の配列に強く末梢のエクソンクロス‐交雑したことに現れます。パルス化された野外調査図上で、それらは、ALD遺伝子を有色顔料遺伝子から上流の650 kbに関するDXS15、及び、L1CAM遺伝子 ( 308840 ) の間に配置しました。色覚遺伝子からALDを分離する距離のために、Sarde等。副腎脊髄神経障害 ( ALDの成人‐開始フォーム ) を持つ患者における色覚異常の頻繁な発生がALD、及び、接触している遺伝子症候群ではないの二次性の発現 ( すなわち、大脳の併発の結果 ) を表すかもしれないことを ( 1994 ) 提案しました。

灌流後症候群は、体外循環によって心臓切開手術の後に続く普通でない出来事です。それは、60分より手術 ( 1年未満 ) 、及び、バイパスの若い年齢の永続的なことと更に長く結合しています。Luciani等。( 1997 ) 18歳において症候群のに気付かれて、50分の心肺バイパスによって心室中隔欠損症のトランス‐肺の貼剤修復を受けた人に要員を配置します。Preoperatively、その患者は、わずかな歩行異常、及び、目立たないEEG、及び、検査所見を示しました。手術の12時間後に、彼は、低血圧、及び、循環虚脱になりました。これは、首尾よく扱われました。しかし、放出の10日後に、その患者は、アディソン疾患を提案する調査結果によって認められました。運動失調、及び、EEG異常に関して、彼は、歩行の悪化している障害を示しました。副腎白質ジストロフィーの診断は、ヘッドのMRIによってサポートされ、そして、増加した血漿レベルの非常に長鎖の飽和脂肪酸によって確認されました。このように、Luciani等。( 1997 ) それであると判断されて、これが以前に認識されないAMDを持つ患者における手術によって促進されたアジソン病発症のケースでした。

nucleotide-bindingと称されて、突然変異がATPを‐結び付ける領域において発生するかどうかを決定するために、ALD蛋白質のうちでFanen等を折ります ( NBF ) 。エクソン6を分析するための ( 1994 ) の中古の変性している勾配ゲル電気泳動 ( DGGE ) 、及び、8。それは、50 ALD患者におけるこの領域をコード化する。それらは、4アミノ酸置換、未熟終結シグナルに通じる3フレームシフト突然変異、及び、1つの接続突然変異を確認しました。これらのアミノ酸置換は、他のATPを‐結び付けるカセット ( ABC ) 蛋白質に非常に保存される残基で発生しました。更に、エクソン4において発生して、それらは、ALD遺伝子においてナンセンス突然変異の最初の観測を報告しました。

Kobayashi等。( 1994 ) ALD遺伝子の相補的DNAから推論され、そして使われた合成のC末端ペプチドに抗して抗体を上昇させました、それ、ALD伝令RNAが誰であったかに、それは、コントロール線維芽細胞において80-kDバンド蛋白質を示すために、ALDを持つ患者になかった、サザーンブロット分析に関してundetectableな。immunocytologicな研究において、抗体との染色は、正常な線維芽細胞における点頭パターンにありました、一方、点頭染色は、ALD患者からの小室で見られませんでした。これらのデータは、ALD遺伝子が80 kDの膜タンパク質をコード化することを示すと解釈されました。

Ligtenberg等。( 1995 ) 分析された全ての28の無関係の家系において直接的配列、及び、示された突然変異を従えているRT-PCRを使うALD遺伝子のオープンリーディングフレームの組織的な分析を行いました。全体の遺伝子欠失、または、抜本的なプロモーター突然変異は、検出されませんでした。わずか1において、家系は、突然変異をしました、多発性のエクソンを包含します。他の突然変異は、ミスセンス ( 28の13 ) に通じる小さな変化であった、もしくは、ナンセンス突然変異、1つのアミノ酸欠失、フレームシフト突然変異、または、接続アクセプター‐部位は、離脱します。ALDにおける遺伝子突然変異体は、peroxisomalな膜に位置しているATPを‐結び付ける運送者をコード化します。シングルのアミノ酸に影響を及ぼす突然変異は、第3のそして第4の推定上の膜内外領域の間の地域に、そして、ATPを‐結び付ける領域に集中しました。ブラウン等。( 1995 ) 異なる臨床の表現型を持つ患者におけるALD遺伝子において突然変異を決定しました。

ほう、等。( 1995 ) 予測されて、その破壊的な細胞膜構造、及び、機能への非常に長鎖の飽和脂肪酸蓄積の影響がALD患者の神経学発現を説明するかもしれません。特に、26‐炭素酸、セロチン酸は、包含されます。それらは、hexacosonoicな酸の特質を典型的な食事の脂肪酸のそれらと比較するために、radiolabell‐されたセロチン酸とNMRスペクトロスコピーによるモデル膜、そして、ウシ血清アルブミンとの相互作用を研究しました。膜からのセロチン酸の脱着は、更に短い‐鎖脂肪酸のそれより遅い桁であり、そして、血清アルブミンに拘束力があるのは、効果がありませんでした。`ロレンツォのオイル'による処置は、4週間以内に血漿におけるVLCFAのレベルを正常化します。この前途有望な生化学の効果にも拘らず、それらのオイルが徴候を示す患者 ( Aubourg等、1993年 ) に与えられたとき、臨床の結果は、期待はずれでした。Moser等。( 1994 ) 神経学症状が存在する前に、治療が始められた患者において陽性の結果であると報告されて、その脂肪酸異常を提案することが病原性の意味です。しかしながら、Restucciaによる8人の患者の体性感覚‐誘発電位、及び、モータ‐誘発電位による3年間の追跡調査等。( 1999 ) 食事の処置の利益に関する証拠を全く示されないで、炎症性の病巣の外観の前に疾患の初めに開始されたとき、均等です。

ALDを持つ112人の患者の4において、Kok等。( 1995 ) ALD遺伝子のカルボキシル末端部分の大きな欠失を検出しました。ALD発端者 ( それらのALD遺伝子がサザーンブロット分析によって正常であるように思われた ) の25において、それらは、22で一本鎖適合多形 ( SSCP ) 分析に関する変異株を発見しました;SSCP変異株は、正常な個人からの60のX染色体のうちの何もないことで発見されました。突然変異は、ALD発端者の全てにおいて検出されました。それらの突然変異は、遺伝子の至る所で分配され、そして、表現型と関連がありませんでした。約半分は、64%がCpG 2‐ヌクレオチドにおいて発生した非再発性のミスセンス変異でした。7の無関係の発端者における同じAG欠失を含めて、エクソン5の小さな地域にフレームシフト突然変異の小さな集まりがありました。データは、推定上のALD遺伝子における突然変異が疾患に帰着するという仮定を圧倒的にサポートしました。

20家系からの副腎白質ジストロフィー/副腎脊髄神経障害を持つ患者のスクリーニングにおいて、Krasemann et al。( 1996 ) 19の突然変異を確認しました:11ミスセンス、及び、2ナンセンス突然変異、5欠失、及び、1つの挿入。4つの突然変異は、de novoであることを示されるでしょう。突然変異のタイプ、及び、表現型の厳しさの間の相互関係は、R401Q突然変異を除いては決定されないでしょう。Krasemann等。全ての突然変異がほんの1度検出されたことを ( 1996 ) 表明しました。R617は、突然変異のホットスポットのように思われました ( それらが他のものによって以前に示された突然変異に加えて2つの突然変異 ( R617G、及び、R617C ) を発見したので ) 。

Seneca、及び、Lissens ( 1995年 ) は、X染色体・連関性の副腎白質ジストロフィーのDNA診断を再検討し、そして、 ( 既知の突然変異に基づいて ) 戦略が突然変異分析のために開発されるであろうと結論を下しました。それらは、エクソン1 ( 最も大きなエクソン ) のそのPCR増幅、及び、分析を仮定し、そして、5は、家族の50%より多くで突然変異を確認するでしょう。双方のエクソンは、イントロン‐的なプライマーを使うgenomicなDNAから増幅され得ます。突然変異がエクソン1、及び、5で発見されないとき、エクソン2、3、4、及び、6は、genomicなDNAからの分析されたスタートであり得ます。Seneca、及び、Lissens ( 1995年 ) は、ALD遺伝子のエクソン7-10領域によってgenomicなDNAが高い相同 ( 最高90% ) を持つ配列を含むので、エクソン7-10が最も良いことが、伝令RNA ( 例えば、教養がある線維芽細胞から ) 、そして、相補的DNA分析によって研究することを強調しました。それらは、遺伝子型、及び、表現型の間の簡単な相互関係がないことに注目しました;しかしながら、いったん、突然変異が家族において発見されたならば、それは、非常に長鎖の脂肪酸分析の必要性なしのその家族の全ての落ちこぼれの恐れのある個人において追跡され得ます。

ドッド等。ALD遺伝子における110の突然変異が確認されたということ、そして、約50%がミスセンス変異であったということを ( 1997 ) 表明しました。遺伝子型、及び、表現型の間のシンプルな相互関係は、確立されませんでした。

Takano等。( 1999 ) どちらのAMNでも、小児期ALD、または、成人‐開始ALDを持つ29の日本語のALD遺伝子において突然変異を再検討しました。3は、大きな再編成を持っていました。その他のうちで、21は、ミスセンス変異を持っていました ( それらの12が新奇であった ) 。表現型との相互関係は、明白ではありませんでした。

Eichler等。( 1997 ) エクソン7 〜 ALD遺伝子 ( それが染色体2p11、10p11、16p11、及び、22q11のpericentromericな領域の近くで特効性の場所に複写した ) の10を包囲する9.7‐kb区分を確認しました。比較配列分析は、92を常染色体のALD paralogsが更に高い霊長類進化の経過の間に比較的最近起こったことを示す、96%ヌクレオチド同一性に明らかにします、すなわち、5 〜 1000万年前に。重複領域の側面に位置する配列の分析は、異常なGCTTTTTGC反復 ( pericentromericに向けられた転位のプロセスのための配列‐特効性の統合サイトであるかもしれない ) を確認しました。breakpoint配列、及び、系統発生的分析は、2ステップ転位モデル ( Xq28からpericentromericな2p11までの複写が発生した ) を予測しました、1度、急速なpericentromericな領域の間における更に大きなデュプリコンカセットの分布によって後続しました。Eichler等。この複写された区分の知識がALD患者の間で効果的な突然変異検出を促進し、そして、更なる洞察を非相同の染色体間交換のためにpericentromericに向けられた機構の基礎となる分子のベースに供給するべきであることを ( 1997 ) 表明しました。

ALD蛋白質をコード化する人間のcDNAs、及び、その最も近い親類、ALDR ( 601081 ) 蛋白質、Netik等の一過性、そして安定した過度の‐表現を用いること。( 1999 ) ALD患者の線維芽細胞において損なわれたperoxisomalなベータ酸化を回復するでしょう。非常に長鎖の脂肪酸の特徴的な蓄積は、不滅にされたALD小室のALDR蛋白質の過度の‐表現によって同じく妨げられるでしょう。免疫蛍光分析は、ALDR蛋白質によるALD蛋白質の機能的な置換えが変化させられたALD蛋白質そのものの安定化が原因ではないことを論証しました。更に、Netik等。( 1999 ) Aldrの刺激、及び、ペルオキシソーム増殖するものfenofibrateによる食事の処置によるPmp70遺伝子発現によるAld‐欠陥のあるマウスの肝臓においてperoxisomalなベータ酸化欠陥を回復するでしょう。これらの結果は、ALDにおける生化学の欠陥の修正がALDR遺伝子の薬品によって誘発された過度の‐表現、または、異所性の表現によって可能であろうことを示唆しました。

Moser、及び、Moser ( 1999年 ) は、X染色体・連関性のALDの出生前診断の権威ある討論をしました。それらは、注意が適切な中脈において継代培養のパフォーマンスによる偽陰性結果の危険を最小限にするように払われるならば、教養があるamniocytes、及び、絨毛膜絨毛細胞 ( 最も頻繁に使われた手続き ) におけるVLCFAレベルの測定が信頼できると結論を下しました。その手続きは、VLCFA酸化の、そして、ある情況の下の分析、ALDPの表現のためのimmunocytochemicalな分析によって補足され得ます。突然変異分析は、最も信頼できる診断法です ( 落ちこぼれの恐れのある家族における突然変異の性質が知られているとき ) 。

Lachtermacher等。( 2000 ) 注目に値されて、非常に小さな割合の冒された男性 ( 0.1% ) が血漿C26:0 ( 国境線上の標準、及び、絶対の女性の保因者の15%であるレベルが正常にする ) を持っていたことが生じます。これらの家族における効果的な突然変異検出は、従って遺伝的状態の曖昧でない決定に不可欠です。特別な関係の、X-ALD突然変異を分離する家系の女性のメンバーです、 ( なぜなら、正常なVLCFAレベルは、保因者状態の欠如を保証しませんからだ ) 。Lachtermacher等。( 2000 ) X-ALD突然変異の検出のために速い方法を記述しました。その方法は、配列順序決定反応を従えているネストしたPCR破片のSSCP分析に基づいていました。この方法を使って、以前に報告されない15を含んで、それらは、30家系においてX-ALD突然変異を発見しました。

Dvorakova等。( 2001 ) ABCD1遺伝子に相補的DNA、または、genomicなPCR生成物の直接的な配列によるX染色体・連関性ALDを持つ11の無関係のチェコ語、及び、スロバキア人の家族からの発端者の試験をしました。10人の家族において、10の異なる突然変異がありました ( それらの8が新奇であった ) 。同じくそれらは、ABCD1遺伝子におけるアミノ酸交換、thrへのasn13を引き起こす最初の多形を確認しました。

Unterrainer等。( 2000 ) X-ALD線維芽細胞においてベータ酸化のその回復であることを示されて、正常なALDを持つ一過性トランスフェクションの後で、相補的DNAが正常な量の変化させられたALDPを表す線維芽細胞と比較するとALDP‐欠陥のある線維芽細胞に更に効果的です。HeLaティートン系を利用して、それらは、一定のレベルの内因性のALDP、及び、ドキシサイクリン‐誘導性レベルの変化させられたALDPを表す安定したヒーラー細胞ラインを建設しました。変化させられたALDPが投薬‐依存の方法において6倍により更に増加したが、ALDP ( 変化しました、そして、正常な ) の総計は、おおよそ残りました ( ちょうど、ウェスタンブロット、及び、流れcytometricな分析によって示されたように ) 。増加した量の変化させられたALDPは、非常に長鎖の脂肪酸の減少したperoxisomalなベータ酸化、及び、蓄積に帰着しました。それらの著者は、変化させられたそれという仮説を立て、そして、正常なALDPは、peroxisomalな膜における部位の限られた数に統合のために競うかもしれません。

ケンプ等。( 2001 ) X染色体・連関性の副腎白質ジストロフィーにおいてABCD1突然変異を再検討しました。遺伝子型、及び、表現型の間の相互関係は、明白ではありませんでした。15 〜絶対異型接合体の20%において、高いレベルの血漿におけるVLCFAのための試験の結果は、偽陰性でした。従って、突然変異分析は、異型接合体の同定のための唯一の信頼できる方法です。ケンプ等。( 2001 ) オンラインX染色体・連関性副腎白質ジストロフィー突然変異データベース、及び、報告された47の新奇な突然変異に含まれる406の突然変異を再検討しました。




動物モデル
Forss-Petter等。( 1997 ) ターゲットにされた混乱によってALDPが欠けたマウスを発生させました。Aldp‐欠陥のあるマウスにおける運動機能は、予定どおりに発展し、そして、思いがけなく、成獣は、生後6ヶ月まで神経学症状に影響されないように思われました。生化学の分析は、CNS、及び、腎臓における非常に長い鎖脂肪酸の突然変異体線維芽細胞、及び、異常な蓄積において損なわれたベータ酸化を示しました。生後6ヶ月の突然変異体において、副腎皮質セルは、増された形態学、及び、針‐ライクな脂質含有物を示しました ( 精巣、及び、卵巣において同じく発見されて ) 。しかしながら、CNSの脂質包含、そして、demyelinatingしている病巣は、特徴ではありませんでした。



病歴
Moser ( 1997年 ) は、X-ALDを持つ最初の患者がHaberfeld、及び、Spieler ( 1910年 ) によって描写されることを提案しました。以前に正常な少年は、6年の年齢の眼の動き、及び、視覚において障害を開発し、無感動になり、そして、学業の悪化を示しました。4ヶ月後に、彼の歩行は、痙攣性の状態になり、そして、これは、歩くことができないことに前進しました。彼は、7歳で入院しました。ダークスキンは、注目に値されました。8ヶ月後に彼は、死にました。兄は、8.5年の同様の病気で死にました。検死脳は、Schilder ( 1913年 ) によって考え抜かれており、そして、`び漫性軸索周囲性脳炎'と同じくらい彼が言及した3つのケースの第2を報告しました。ミエリンの深刻な損失 ( 軸索の相対的な保存のために多発性硬化症と類似した ) を持つ子供における大脳半球のび慢性併発、及び、リンパ球、脂肪を‐積む食細胞、及び、グリア細胞の蓄積が特色であって。副腎における調査結果は、報告されませんでした。副腎の併発は、Siemerling、及び、Creutzfeldt ( 1923年 ) によって報告されました。名前副腎白質ジストロフィーは、Blaw ( 1970年 ) によって鋳造されました。VLCFAsの地位を下げる能力における欠陥としての脂質‐蓄積症としてのX-ALD、及び、peroxisomalな異常としての特徴付けの同定は、Moser ( 1997年 ) によって再検討されました。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、GLU291LYS ]
副腎白質ジストロフィーを持つ患者からの線維芽細胞において、カルティエ等。ノーザンブロット分析によって、正常な線維芽細胞と同様に、 ( 1993 ) 4.2‐kb写しを構築します。しかしながら、ALD遺伝子の5‐首位のエンドからのプローブは、エクソン1における新奇なTaqI制限部位を指し示す異常な1.9‐kb TaqI制限DNA破片を検出しました。更なる研究は、冒された患者のALD対立遺伝子における、そして、グルタミン酸を残基291のリジンに変える彼の母の1対立遺伝子におけるベース1258のG-to-A推移を明らかにしました。
.0002副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、PRO484ARG ]
バーガー等。青春期のALDと共に患者からのALD相補的DNAの破片を増幅するための ( 1994 ) の中古のPCR。全体のコーディングALD遺伝子の双方向性の配列は、エクソン5においてヌクレオチド1451でC-to-G転換を明らかにしました ( アルギニンによってプロリン‐484の代用に帰着して ) 。概して、9同胞の5は、突然変異を持っていました:青春期のALDを持つ発端者、大脳のALDを持つ2、副腎脊髄神経障害を持つ1、及び、アディソン疾患のみを持つ1。5全ては、徴候を示す母と同様に非常に長鎖の脂肪酸の蓄積を示しました。その突然変異は、5人の無関係のALD患者における家族の誠実なメンバーにおいて、及び、20のコントロールにおいて発見されませんでした。母は、ゆっくりと進行性の痙攣性の不全対麻痺にかかっていました。このように、5つの異なる表現型は、家族の6つの冒されたメンバーにおいて観察されました。
.0003副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、IVS6AS、A-G、-2、FS546TER ]
ALDを持つ患者において、ケンプ等。( 1995 ) イントロン6の3‐首位のエンドの接続アクセプター部位のポジション-2でA-to-G推移を構築します。患者の母において、標準と、突然変異体対立遺伝子の両方は、存在しました。ALD遺伝子のエクソン7は、隠性のスプライス部位として役立つことができる配列を含みます。この部位のスプライシングは、34 bpが削除される伝令RNAを作成します、そして、それは、アミノ酸arg545のフレームシフト突然変異につながる ( 即座に停止コドンを従えていて ) 。
.0004副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、IVS8AS、G-A、-10、8-BP INS、FS638TER ]
ALDを持つ患者において、ケンプ等。( 1995 ) ALD遺伝子のエクソン9の最初に8 bpの挿入を構築します。149-bpイントロン8を含むgenomicな破片の配列は、エクソン9の3‐首位の接続アクセプター部位の-10がA. This突然変異によって代用にされた立場のGが上流の新奇な接続アクセプター場所を造ることを明らかにしました。8-bp挿入は、下流でポジションarg622、及び、未熟停止コドン16アミノ酸でフレームシフト突然変異につながりました。
.0005副腎脊髄神経障害[ ABCD1、ARG389GLY ]
副腎脊髄神経障害を持つ1人の冒された男性と一緒の家族において、Krasemann等。( 1996 ) ALD遺伝子のエクソン3においてde novo突然変異を確認しました:arg389-to-gly代用に帰着するヌクレオチド1551のC-to-G転換。
.0006副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、ASN148SER ]
Fuchs等。( 1994 ) 副腎白質ジストロフィーによって10人の無関係のドイツの患者を研究しました、そして、アスパラギン‐148をセリンに変えるALD遺伝子のエクソン1においてヌクレオチド829でA-to-G推移を確認しました。
.0007副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、TYR174ASP ]
Fuchs等。( 1994 ) 副腎白質ジストロフィーによって10人の無関係のドイツの患者を研究しました、そして、チロシン‐174をアスパラギン酸に変えるALD遺伝子のエクソン1においてヌクレオチド906でT-to-G推移を確認しました。その突然変異は、新しいTaqI制限場所を造ります。
.0008副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、GLY266ARG ]
Fuchs等。( 1994 ) 副腎白質ジストロフィーによって10人の無関係のドイツの患者を研究しました、そして、グリシン‐266をアルギニンに変えるALD遺伝子のエクソン1においてヌクレオチド1182でG-to-A推移を確認しました。
.0009副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、ARG401GLN ]
Fuchs等。( 1994 ) 副腎白質ジストロフィーによって10人の無関係のドイツの患者を研究しました、そして、アルギニン‐401をグルタミンに変えるALD遺伝子のエクソン3においてヌクレオチド1588でG-to-A推移を確認しました。
.0010副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、ARG418TRP ]
Fuchs等。( 1994 ) 副腎白質ジストロフィーによって10人の無関係のドイツの患者を研究しました、そして、アルギニン‐418をトリプトファンに改宗させるALD遺伝子のエクソン4においてヌクレオチド1638でC-to-T推移を確認しました。患者の母は、同じヌクレオチド代用を異型接合フォームに運びました。
.0011副腎脊髄神経障害[ ABCD1、ARG464TER ]
年齢10年のアディソン疾患、及び、年齢15年の副腎脊髄神経障害に対して忍耐強い1において、Fanen等。( 1994 ) アルギニンを残基464の未熟終止コドンに変える、ALD遺伝子のエクソン4においてヌクレオチド1776でC-to-T推移を確認しました。その突然変異は、新しいBglII制限場所を造ります。
.0012副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、2-BP DEL、FS、TER ]
古典的な小児期形の副腎白質ジストロフィーを持つ3人の無関係の患者において、Barcelo等。( 1994 ) 、そして、Fuchs等。( 1994 ) 最初の471のアミノ酸、及び、未熟終止コドン後のフレームシフト突然変異につながる、エクソン5においてヌクレオチド1801-1802で2-bp ( AG ) 欠失を確認しました。双方のアデノシン三リン酸結合部を失って、予測された変化させられた蛋白質は、553のアミノ酸 ( 正常な蛋白質未満の192残基 ) を持っているでしょう。
.0013副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、GLU477TER ]
Fuchs等。( 1994 ) 副腎白質ジストロフィーによって10人の無関係のドイツの患者を研究しました、そして、グルタミン酸を残基477の未熟終止コドンに変える、ALD遺伝子のエクソン5においてヌクレオチド1815でG-to-T推移を確認しました。
.0014副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、SER515PHE ]
Fuchs等。( 1994 ) 副腎白質ジストロフィーによって10人の無関係のドイツの患者を研究しました、そして、セリン‐515をフェニルアラニンに変えるALD遺伝子のエクソン6においてヌクレオチド1930年でC-to-T推移を確認しました。
.0015副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、1-BP DEL、1937C、FS557TER ]
Fanen等。( 1994 ) エクソン6、及び、先端を切られた蛋白質におけるポジション557の終止コドンに通じる、ALD遺伝子のヌクレオチド1937年で1-bp欠失を確認しました。その突然変異は、大脳の副腎白質ジストロフィーから年齢13年に死んだ少年の異型接合母において検出されました。
.0016副腎脊髄神経障害[ ABCD1、ARG518TRP ]
成人患者 ( 年齢27年に副腎脊髄神経障害を開発した ) において、Fanen等。( 1994 ) アルギニン‐518をトリプトファンに改宗させるALD遺伝子のエクソン6においてヌクレオチド1938年でC-to-T推移を確認しました。
.0017副腎脊髄神経障害[ ABCD1、IVS6DS、G-A、+1 ]
Fanen等。( 1994 ) ポジション2020でG-to-A代用を確認しました ( ALD遺伝子のイントロン6のドナースプライス部位の最初のヌクレオチドである ) 。その突然変異は、年齢28年に副腎脊髄神経障害を開発し、そして、大脳の併発から年齢43年に死んだ成人において検出されました。この家族は、副腎白質ジストロフィーの著しい臨床の変化を例証します:2つの乳児の大脳のケース、1つの純粋な副腎脊髄神経障害ケース、及び、1アディソン疾患ケースは、この患者の兄弟、または、甥の間で診断されました。
.0018副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、2-BP DEL、FS599TER ]
2人の兄弟が大脳の副腎白質ジストロフィーを持っていた家族、年齢7年のもの、及び、年齢9年の他方において、Fanen等。( 1994 ) エクソン8、及び、先端を切られた蛋白質におけるポジション599の終止コドンに通じる、ALD遺伝子のヌクレオチド2177で2-bp ( TA ) 欠失を確認しました。
.0019アディソン疾患[ ABCD1、SER606LEU ]
20歳で神経学併発なしのアディソン疾患を持った患者において、Fanen等。( 1994 ) セリン‐606をロイシンに変えるALD遺伝子のエクソン8においてヌクレオチド2203でC-to-T推移を確認しました。
.0020アディソン疾患[ ABCD1、1-BP DEL、2204G、FS635TER ]
冒された発端者がどちらでアディソン疾患を分離したかにおける家族において、21年、Fanen等を古びさせます。( 1994 ) エクソン8、及び、先端を切られた蛋白質におけるポジション635の終止コドンに通じる、ALD遺伝子のヌクレオチド2204で1-bp ( G ) 欠失を確認しました。
.0021副腎脊髄神経障害[ ABCD1、ARG617HIS ]
年齢33年に大脳の併発による副腎脊髄神経障害を開発した患者において、Fanen等。( 1994 ) アルギニン‐617をヒスチジンに変えるALD遺伝子のエクソン8においてヌクレオチド2236でG-to-A推移を確認しました。その突然変異は、Walker Bモチーフの最初のアミノ酸の保守的な変化につながります。その突然変異は、患者の母 ( 正常な血漿VLCFAレベル ( 非保因者状態を予測すること ) を持った ) からDNAになかった。従って、この患者によって提示されたarg617-to-his突然変異は、de novo突然変異でありそうです。
.0022副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、ARG617CYS ]
Fanen等。( 1994 ) アルギニン‐617をシステインに改宗させるALD遺伝子のエクソン8においてヌクレオチド2235でC-to-T推移を確認しました。その突然変異は、発端者が年齢9年に大脳の副腎白質ジストロフィーで死んだ家族において発見されました。この患者からのDNAは、研究に利用可能ではありませんでした。しかし、その突然変異は、彼の正常な兄弟、姉妹、及び、おばに彼の異型接合母、及び、姉妹に存在する、そして、不在であると示されました。
.0023副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、3-BP DEL、1258GAG、GLU291DEL ]
ALD遺伝子 ( 300100.0001 ) のglu291-to-lys突然変異は、副腎白質ジストロフィーの認識された原因です。カノ等。( 1998 ) 冒された個人における様々な表現型を持つ日本の家族においてコドン291 ( GAG ) の欠失を示しました。その発端者が珍しい中間のタイプのALDの成人の大脳の、そして、cerebello‐脳幹フォームを持つとして分類されたのに対して、彼の弟、及び、甥は、ALDの小児期タイプを持っていました。別の甥は、青春期のフォームを持つとして分類されました。47歳で、その発端者は、抑制、人格変化、健忘症、及び、不注意を開発しました。彼は、厳しくamotivationalで、無感動で、怒りっぼいのに気づかれました。これらの行動の異常は、年齢48の職業、そして社会妥協、及び、入院に帰着しました。皮膚色素沈着は、注目に値されませんでした。発端者の脳脊髄液におけるタウ ( 157140 ) のレベルは、アルツハイマー病 ( 104300 ) を持つ患者のそれと同じくらい高かった。彼の脳磁気共鳴イメージは、大脳の白質ではなく小脳半球、及び、脳幹において双方の異常を示しました。そこで、脳血流量、及び、酸素代謝の著しい減少は、陽電子放射断層撮影法によって明瞭に示されました。発端者の弟は、精神的悪化、無活動、損なわれた視覚、スピーチを不明瞭に発音しますこと、及び、年齢8の歩行障害を発展させました。彼は、呼吸不全で1年後に死にました。剖検は、彼の場合に、そして、甥 ( 年齢7で症状の開始を持ち、そして、年齢9で死んだ ) のうちの1人のそれにおいて遂行されました。双方共における剖検は、大脳の白質の大規模な脱髄を示しました、しかし、小児期ALDと互換性があるU‐繊維を惜しむ。
.0024副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、IVS8DS、G-A、+1 ]
Guimaraes等。( 2001 ) ウェスタンブロット分析によってABCD1遺伝子 ( 少量の正しく接合された伝令RNA分子、及び、検出された少量のALD蛋白質の生産と関連していた ) においてスプライス部位突然変異を発見しました。患者の異型、そして比較的穏やかな早期の経過は、いくらかの正常なALDPの存在に起因しました。その患者は、彼がアディソン疾患と診断されたとき、9年の年齢まで通常成長した23歳の人でした。その時、神経学併発は、観察されないでしょう。5年後に、彼は、生化学的にALDと診断されました;VLCFAレベルは、血漿と、皮膚線維芽細胞の両方において増加することを発見されました。21年の年齢で、歩行における筋肉の弱さ、及び、困難は、彼を新しい臨床の評価に導きました;変更されたせき髄MRIに関するneurophysiologicな異常を持つ痙攣性の不全対麻痺、及び、正常な大脳のMRIは、発見されました。18ヶ月後に、その患者は、冒された小脳と関連していた大脳のAMNサブ‐表現型を示しました。彼は、レポートの時の植物状態にありました。
.0025副腎白質ジストロフィー[ ABCD1、IVS1DS、G-A、-1 ]
Guimaraes等。( 2001 ) 異型ALDを持つ患者で`漏る'スプライシング突然変異を述べました。その変化は、エクソン1のドナースプライス部位の-1ポジションにありました。その突然変異は、イントロン1の中の隠性の5‐首位のスプライス部位の利用に帰着しました。それでもなお、この変化は、いくらかの正しいスプライシングを考慮しました。ウェスタンブロット分析は、正常な‐移住するALD蛋白質の存在を示しました。しかしながら、予期されたように、この蛋白質のレベルは、非常に減少しました。その患者は、X-ALDのAMNの純粋なサブ‐表現型を示した44歳の人でした。彼は、22年の年齢のアディソン疾患と診断されました。10年後に、痙攣性の不全対麻痺は、明らかにされ、そして、生化学の診断 ( 血漿、及び、線維芽細胞における増加したVLCFAレベル ) は、彼をX-ALD患者として落ち着かせました。