#300068アンドロゲン不感性症候群;AIS

精巣性女性化症候群;TFM
雄性物質レセプター不足
アール不足
ジヒドロテストステロンレセプター不足
DHTR不足

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、その異常は、雄性物質レセプター ( AR ; 313700 ) のための遺伝子における突然変異によって引き起こされますからだ。
Adachi等。別の形のアンドロゲン不感性症候群が雄性物質レセプターの機能にとって決定的な生理学的に欠くことのできないAF-1-specific共同‐活性化体がないために引き起こされるかもしれないことを ( 2000 ) 提案しました;300274を見ます。




記載
アンドロゲン不感性症候群は、X染色体・連関性の退行の異常 ( 冒された男性が女性の外性器を持っている ) 、女性の胸部発生、盲目の腟、放心した子宮、及び、女性の付属器、及び、腹の、もしくは、鼠径の精巣です。正常な男性の ( 2A + XY ) 核型にもかかわらず。部分的雄性物質無感覚は、女性型乳房 ( Reifenstein症候群; 312300 ) を持つ尿道下裂、及び、小陰茎症に帰着します。



命名法
睾丸性女性化症 ( TFM ) として、人間と、マウスの両方において、アンドロゲン不感性症候群は、早くに参照されました。指定雄性物質無感覚は、基礎的病態生理学を更に正確に反映し、そして、明瞭に更に患者、及び、それらの家族にとって満足です。



臨床の特徴
アンドロゲン不感性症候群の患者は、仮定された鼠径ヘルニアのために治療にしばしば至ります。多数は、放心した、恥丘の、そして腋生の毛 ( はげの疑似‐女性 ) を持っています。ヘッドの毛は、繁茂しています、ずに、側頭の、はげかかった。その表現型は、しばしば酒色にふけって女らしいです:ネッター等。( 1958 ) 有名な写真のモデルにおけるこの異常、マーシャル、及び、航空会社スチュワーデスとして働いた冒された一卵性双生児であると報告されたハーダー ( 1958年 ) 、及び、Polaillonを ( 1891 ) であると伝えました、冒された人で売春を述べました。
ウィルキンズ ( 1957年 ) によって研究された患者において、解剖的に正常であるが、腋生の、そして恥丘のエリアの毛包は、雄性物質の地元の、もしくは、腸管外の投与に反応がなく、そして、あごひげ、声、及び、陰核は、同様に反応がありませんでした。これは、はげの疑似‐女性のタイプの場合の基礎的な欠陥が雄性物質への末端器官反応がない状態、腎原性尿崩症、及び、偽上皮小体機能低下症に匹敵する状況であることの最初の論証でした。( これらのコンディションは、Sebright Bantam雄鳥 ( 力強さの明白なデモンストレーションにもかかわらず女性のくし形構造を持つ ) において状況に類似しています。オルブライト等。( 1942 ) それらの古典的品物において` Sebright 'のつづりを間違いました、 ) 、1を超える明白な実体が精巣性女性化症候群に含まれることは、有り得ます。ウィルキンズは、表明しました:` `男性偽半陰陽のケースの約3分の1 'において'、女性のタイプのうちで、`性毛は、完全に欠けていました'

モーリス ( 1962年 ) は、下記に対する注意をGayral等のケースと呼びました。( 1960 ) :女性 ( 姉妹、母、及び、冒された男性の祖母であった ) は、胸部、ボディ毛、及び、陰門の発生において非相称を示しました。正しい胸部は、左より小さく、そして、正中線の右側に陰毛がありませんでした。彼女は、月経の不規則を常に持っていました。しかし、3人の子供、冒された男性、保因者娘、及び、3人の誠実な息子の母であった娘を持ちました。それらの調査結果は、X染色体・連関性の退行の ( 〜もしくは不完全に後退する ) 遺伝子 ( その効果が組織を男性ホルモン、ライオン現象を表す異型接合女性の斑状の変更に耐性がある状態にすることである ) によって最もよく説明されるかもしれません。

ウィルソン ( 1976年 ) によれば、モーリス ( 1953年 ) は、最初に不完全な睾丸性女性化症について述べ、そして、完全で、不完全なフォームが同じ家族において決して発生しないと結論を下しました。不完全な症候群は、女性の表現型、双方の精巣、及び、46に関しての完全なフォーム、XY核型 ( 春機発動期の誕生、及び、男性化からのclitoralな拡大によって異なる ) と類似します。外性器の異常は、特徴を示します;陰唇陰嚢隆起の融解は、背側部分の約半分のために発生します。外性器男性化の程度が変数であるが、大部分の患者は、女性として育てられます。Lubs等によって示された家族において。( 1959 ) 、いくらかの精子形成は、発見されました。この形の異常に部分的敏感さが雄性物質 ( Winterborn等、1970年 ) にあります。

臨床上不完全な精巣性女性化症候群を疑似‐腟の会陰縫嚢の尿道下裂 ( 264600 ) ( 常染色体の劣性遺伝形質である ) と区別することは、難しいかもしれません。オーピッツ等。( 1972 ) 終わって、血族の家族がフィリップ、及び、Trolle ( 1965年 ) によって報告したことが疑似‐腟の会陰縫嚢の低形成症を持っていました。Boczkowski、及び、Teter ( 1965年 ) は、2人の姉妹の子供の間で不完全な睾丸性女性化症の3場合を描写しました。ウィルソン ( 1981年 ) は、4つの形の雄性物質無感覚の1と共に35人の家族を研究しました:睾丸性女性化症、不完全な睾丸性女性化症、Reifenstein症候群、または、不毛の男性の症候群。家族の31において、彼は、雄性物質レセプターの異常を発見しました:異常な義務的な質的に異常な、レセプター、もしくは、減少した量のレセプター。他の4において、レセプターの異常は、示されないでしょう。Bals-Pratsch等。( 1990 ) プリ‐ペニスの陰嚢 ( 陰茎の先天性転位 ) 、二分の陰嚢、陰嚢の尿道下裂、及び、双方の下られない精巣を持つ3人の兄弟において雄性物質レセプターの質的で、量的な異常を構築します。会陰の尿道下裂を持つ2人の兄弟において、Batch等。( 1993 ) AR遺伝子 ( 313700.0020 ) において欠陥、及び、点突然変異を結び付ける質的な雄性物質を鋳造します;それらは、家族性の尿道下裂が部分的雄性物質感受性の表現型のスペクトルの一部であることを提案しました。

Kaufman等。( 1984 ) 誕生の曖昧な生殖器、及び、春機発動期の胸部発生を持つXY患者を研究しました。その教養がある線維芽細胞は、更に高い親和性の状態へのこれらの複合体の低い‐親和性雄性物質‐レセプター複合体、しかし、欠陥のある形質転換の正常な最初の形成を示しました。それらは、その欠陥が雄性物質レセプターのためのX染色体・連関性の構造遺伝子にあると思いました。雄性物質レセプターの質的な欠陥は、示されました ( Kovacs等、1984年 ) ;その義務的な特質が正常であったが、それは、しょ糖密度勾配遠心分離に関して不安定でした。

ヒューズ、及び、エバンズ ( 1986年 ) は、古典的な完全なアンドロゲン不感性症候群で2同胞を描写しました。しかし、生殖の皮膚線維芽細胞において雄性物質レセプター集中を増加しました。ステロイド‐レセプター複合体は、核に通常トランス‐位置しているように思われました。それらは、`雄性物質レセプターのための遺伝子暗号づけが完全で、そして、雄性物質無感覚の原因とならない'と結論を下しました、Butは、それです、ない、可能な、その突然変異がレセプターの部分にあるということ、それは、DNAへのその影響に関係します?Pinsky等。( 1987 ) proposita、及び、彼女のおばが以前に示されたそれらからタイプの部分的雄性物質耐性を異なる状態にした家族を描写しました。正常な最大の結合能力があったが、ジヒドロテストステロン、及び、2の合成の雄性物質によって増加した明白な平衡解離定数がありました。

Grino等。( 1988 ) X染色体・連関性の劣性遺伝形質と一致している系統パターンにおいて女性型乳房、及び、アンダー‐男性化が5人の人 ( 4が子供の父となった ) において発生した家族を描写しました、遺伝。それらの人々の2からの生殖の皮膚から培養された線維芽細胞において、雄性物質レセプターのレベル、及び、ジヒドロテストステロンのためのレセプターの親和性は、正常でした。しかしながら、線維芽細胞単層において拘束力がある雄性物質は、熱不安定のであり、レセプターレベルのupregulationは、ジヒドロテストステロン、及び、methyltrienoloneによる長期の潜伏期以降発生せず、そして、摂氏37度の解離レートは、合成の雄性物質miboleroneと共に増加しました。更に、細胞質ゾル調整において、雄性物質受容体タンパクは、不安定でした。Grino等。( 1988 ) 提案されて、これの調子が狂うことは、正常な男性の表現型の発生によって、そして、稔性を持ついくらかの冒された人においてそれが互換性があったので、今までのところ特色であるレセプターであると雄性物質の最も微かな機能的な異常を表明します。

デイビーズ等。( 1997 ) 完全なアンドロゲン不感性症候群 ( CAIS ) 、及び、精神薄弱を持つ示された2人の患者は、AR遺伝子の超顕微鏡的欠失と提携しました。それらは、結合したCAISに対して忍耐強い別のもの、及び、MRに関するレポートを指し示しました。それらは、AR遺伝子に加えて非特異的MRに巻き込まれる1以上の近隣の遺伝子をその欠失が包含すると仮定しました。

Holterhus等。( 2000 ) 著しく異なる外性器を展示する4人の冒された個人、3兄弟 ( B1-3 ) 、及び、それらのおじと共に家族であると報告されます:B1、曖昧な;B2、重い小陰茎症;B3、わずかな小陰茎症;そして、おじ、小陰茎症、及び、陰茎陰嚢尿道下裂。全ては、男性の性を割り当てられました。それらは、各主題においてAR遺伝子 ( 313700.0050 ) における同じ突然変異を検出しました。Holterhus等。突然変異体ARが変わるであろうことを ( 2000 ) 論証しました、その機能、から、普通以下の、に、テストステロンの生理的濃度レンジの中で正常な。これは、B1、B2、及び、おじにおけるテストステロン療法に対する優れた反応によって反映されました。よく実証された個人を考慮して、それらの著者がそれを終えました、そして、早く胎児の発生におけるテストステロン濃度における時間依存変化、例証されたそれらの観測、潜在的なAISにおける表現型の変異性の明白なケースのために配位子集中を変えることの衝撃。

臨床の特徴に関する追加の短縮された情報は、臨床の概要において利用可能です。




生化学の特徴
Amrhein等。( 1976 ) 証拠を2つのタイプの睾丸性女性化症に提示しました:1つにおいて、ジヒドロテストステロン ( DHT ) のためのレセプターは、欠けていました;他方において、レセプター ( 雄性物質レセプターAR ; 313700 ) は、明らかに存在しました。しかし、受容器‐DHT複合体は、どういうわけか効果がありませんでした。第2のタイプ、'receptor-positive'ケースは、McKusick ( 1964年 ) によって描かれた3同胞を含みました。それらは、いくらかの陰毛を示しました。最初のタイプは、McKusick ( 1964年 ) によって同じく描かれた` hairless female '表現型に患者を入れました。全ては、Lawsonウィルキンズ博士の長年の患者であり、そして、彼が反応がない状態を局所的に投与された雄性物質に示したことは、最後の患者にありました。
睾丸性女性化症のいくらかのケースにおいて、グリフィン ( 1979年 ) は、thermolabilityによって明らかにされた雄性物質レセプターの質的な異常を発見しました。束縛は、26度C. Itで正常範囲とオーバーラップしました、20%より37度以下で半分‐正常でした、の、42度で正常な。Gerli等。( 1979 ) 47を持つ人、XXY核型で完全な精巣性女性化症候群のケースを述べました。明らかに、非分離は、保因者母 ( 40歳であった ) において発生しました。2同胞、及び、同じく患者の各々の2人の姉妹の娘は、睾丸性女性化症にかかっていました。通常のケースと異なり、その患者は、低い血漿テストステロン、及び、高いゴナドトロピンを持っていました。ドイツ語、及び、Vesell ( 1966年 ) は、一卵性双生児においてこの状況を報告しました。Kaufman等。( 1979 ) 完全な雄性物質無感覚の2 'receptor-positive'ケースを報告しました。これらのうちの1つは、3つの代々の冒された親類を母らしく関係づけました。

Kaufman等。雄性物質レセプターの構造上の領域に影響を及ぼす突然変異の1つのクラスが増加した不‐群度、及び、欠陥のあるupregulation ( それらがでっちあげたターム ) を授与するのに対して、1秒がupregulationのみ損なうことを ( 1981 ) 提案しました。

雄性物質とIGF系との相互作用を調査するために、Elmlinger等。( 2001 ) 10人の通常virilizedされた男性からの生殖の皮膚線維芽細胞におけるそれを持つ完全な雄性物質無感覚の症候群の9人の患者からの教養がある生殖の皮膚線維芽細胞におけるIGFs、及び、IGFBPsの表現を比較しました。生殖の皮膚線維芽細胞緊張をコントロールするより完全なAISの生殖の皮膚線維芽細胞緊張が著しく低いIGF2 ( 147470 ) 、及び、IGF2伝令RNAを生じさせた。IGFBP2 ( 146731 ) の生産は、完全なAISの生殖の皮膚線維芽細胞において同じく減少しました、一方、IGFBP3 ( 146732 ) のそれは、異なりませんでした。それらの著者は、IGF1 ( 147440 ) 、IGF2、及び、IGFBP2の内分泌の行動に加えてそれらが雄性物質作用の調停、及び、生殖の組織の成長における地元の成長因子として同じく包含されると結論を下しました。




遺伝
X染色体・連関性の遺伝を確立する方法は、連鎖のデモンストレーションを異型接合女性におけるX染色体不活性化のデモンストレーション、及び、新しい突然変異ケースの割合が3分の1であることの論証X染色体標識、よりむしろ2分の1に入れます ( 常染色体の優性に要求される ) 。マイアー等。( 1975 ) 異型接合女性における線維芽細胞の2つのクローン、androgen-bindingを持つもの、及び、1つを発見しました、ずに、このようにこの異常のX‐連鎖に決着をつけます。



細胞遺伝学
ミュラー等。( 1990 ) 睾丸性女性化症、及び、47を持つほとんど12歳の黒人の女性、XXY Klinefelter症候群を描写しました。DNA標識を使って、それらは、定員外のX染色体が減数分裂IIの間の母体の非分離に起因することを論証しました。このステージの間違いは、雄性物質レセプター座の突然変異の同型接合性の基盤を築きました。



マッピング
完全な雄性物質無感覚によって知られている最も広く影響を受けた家系において、ドミニカ共和国、Imperato-McGinley等における1つの生活。( 1990 ) 連鎖をXq11、及び、Xq13の間でエリアへのAR遺伝子を局限するDXS1、及び、PGK1に構築します。DXS1、及び、ARの間の連鎖は、シータ= 0.06で3.2のピークlodスコアを示しました。組換えは、PGK1、及び、ARの間で発見されませんでした;ピークlodスコアは、シータ= 0.0で2.9でした。ARと、PGK1の両方がDXS1に中心から遠いが、2の配列を決定することは、可能ではありませんでした。AR遺伝子の様々な部分を測る3相補的DNAプローブを使って、それらは、制限断片パターンにおいて異常を示さないでしょう ( 遺伝子欠陥が欠失ではなく、むしろ点突然変異、及び、小さな挿入/欠失であることを提案して ) 。
雄性物質レセプター ( AR ; 313700 ) の下でマッピングセクションを同じく見ます。




分子遺伝学
雄性物質レセプター ( AR ; 313700 ) を見ます。



病原
フランス語等。( 1966 ) テストステロンが窒素、リン、及び、クエン酸の尿排泄に影響を及ぼすことができなかったということが分かりました、投薬において与えられたとき、非常に十二分に、もの、3つ全てのコントロール排泄の減少において。血漿エストロゲンレベルは、正常な女性において観察したので、同じでした。エストロゲン生産へのライディッヒ細胞刺激は、おそらくテストステロンに反応がない状態を分配する下垂体のフィードバック抑制の失敗のために発生します。この異常における南の、そして、Saito ( 1961年 ) 示された正常なテストステロンレベル。



臨床の管理
Ong等。( 1999 ) 46におけるAR遺伝子、女性の‐現れる生殖器を持つ幼児のXYにおいてmet807-to-thr突然変異 ( 313700.0044 ) を確認しました。AR、組み立てる、COS-7、及び、ヒーラー細胞において表されたとき、met807-to-thr突然変異を持ちます、同じ濃度でほとんど正常なレベルへの3 nM/L、しかし、限度ジヒドロテストステロンのその上の生理的レンジのテストステロンをその自然の配位子に結び付けませんでした。レセプターのトランス‐活性化関数は、ホルモンの生理的服用量の標準の15%まで減少しました。しかしながら、androgenを‐縛る分析との平行において、DHTは、テストステロンより更に能率的に10倍にレセプタートランス‐活動を引き起こすことができました。血清テストステロンレベルを高めているけれども、depo‐テストステロンのますます高い服用量の筋肉注射は、乳児の男性の外性器の有意の発生に帰着しませんでした。5週間の間、1日に3回時事問題についてperiscrotalな領域に適用されて、続いて、彼は、DHTゲルで治療されました。血清DHTは、1.8 nmol/Lから8.8 nmol/Lに上昇し、そして、改良された男性の生殖の発生に帰着しました。それらの著者は、in vitroの機能的分析が患者のサブセットをかなり雄性物質療法に反応するであろう曖昧な生殖器と同一視するのに役立つことができると結論を下しました ( それらにそれらの染色体性に従って育てられるオプションを提供して ) 。
Wisniewski等。アンケート、及び、診察によって ( 2000 ) 評価されます、14人の女性の物理的、そして性心理の状態、に関して、完全なアンドロゲン不感性症候群 ( CAIS ) を実証しました。それらは、医学の、そして外科の処置の意見と同様に、CAISの参加者知識を決定しました。全体として、参加者と、医者の両方で判断されたように、これらの女性の二次性の性的発生は、満足でした。概して、大部分の女性は、それらの精神・性的発達、及び、性的機能に満足していました。参加した女性の全ては、女性、及び、何も性の配置転換を望んだので、上げられたことに満足していました。それが完璧ではないが、CAISを持つ女性のための医学の、外科の、そして性心理の結果は、満足でした;しかしながら、この人口の長期の処置を向上させるための特効性の道は、確認されました。




集団遺伝学
女性における鼠径ヘルニアの頻度に関してデータを主として使って、Jagiello、及び、Atwell ( 1962年 ) は、65,000人の男性において約1であるとして睾丸性女性化症の頻度を見積りました。
エドワード等。( 1992 ) 示されて、CAGの数の分布がAR遺伝子のエクソン1において繰り返すことが非ヒスパニックの白いものにおいて中間の、そしてアジア人において最も高いアフリカ系アメリカ人において最も低かった。対立遺伝子サイズの分布は、アフリカ系アメリカ人に、そして、アフリカ系アメリカ人にのみ複蜂性のでした、そこにありました、ハーディ-ヴァインベルク平衡からの逸脱。Irvine等。( 1995 ) アフリカ系アメリカ人、非ヒスパニックの白いもの、及び、アジア人 ( 日本語、及び、中国語 ) におけるAR遺伝子のエクソン1におけるCAG、及び、GC反復 ( マイクロ‐衛星 ) の分布を研究しました、そして、エドワード等の調査結果を確認しました。( 1992 ) 。3つの人種のグループにおける前立腺癌 ( 176807 ) の頻度は、逆に反復の長さと比例します。AR遺伝子の製品の限界機能のうちの1つは、ターゲット遺伝子の表現を活性化することです。このトランス‐活性化活動は、多形反復を含むエクソン1においてコード化される蛋白質のN‐ターミナル領域にあります。CAG反復の更に小さなサイズは、更に高いレベルのレセプタートランス‐活性化機能と関連しています、それによって、恐らくは前立腺癌の更に高い危険に帰着します。Irvine等。( 1995 ) そのSchoenberg等に注目しました。( 1994 ) 24から腺癌前立腺における18までCAG反復の収縮に帰着する体細胞突然変異、及び、更に短い対立遺伝子の効果が腫瘍の発生に巻き込まれたことに気付きました。




動物モデル
リヨン、及び、Hawkes ( 1970年 ) は、マウスで相同の表現型を述べ、そして、それが遺伝的であることを示しました、X染色体の中程に位置するTfm座。Ohno、及び、リヨン ( 1970年 ) は、マウス腎臓のこれらのマウスのある酵素においてそれを示しました、<例>、アルコール脱水素酸素、現状のままの通常可能な限りのテストステロンによって誘導性ではありません。それらは、Tfm座が多くのテストステロン誘導酵素を制御する抑圧的な規定の座であると仮定しました。冒された半接合体において、全てのこれらの酵素は、非誘導性状態になります。それらの提案によれば、ジェイコブ、及び、Monod ( 1963年 ) によって解明されたように、これは、大腸菌のラクトースレプレッサー座における非誘導性の突然変異のような調節遺伝子突然変異です。Bardin等。( 1970 ) の疑似‐両性具有のものの示された研究は、ネズミをつかまえます ( 睾丸性女性化症に類似している異常を持つように思われる ) 。雄性物質‐依存の分化は、ないです。ジヒドロテストステロンの欠陥のある形成は、明らかにその説明ではありませんでした。Goldstein、及び、ウィルソン ( 1972年 ) は、Tfmマウスを観察し、そして、ジヒドロテストステロンを妊娠した母に与えることによって胚に雄性物質に調停された性分化に対する抵抗があることを示しました。マウスの成人Tfm精巣におけるテストステロンの低い血清テストステロン、及び、低い生産量は、人におけるそれらと異なる特徴でした。しかし、それらによって分化における欠陥に二次的なものとして考察されました。それらは、これらの成人Tfm動物の下あご腺の核においてテストステロンの欠陥のある束縛を示しました。しかし、再び、これは、雄性物質‐敏感な細胞系統の不完全な分化の結果であるかもしれません。
ブロック、及び、Bardin ( 1972年 ) は、雄性物質‐結合タンパク質がTfmネズミの包皮腺の細胞質ゾル、そして、Tfmマウスの腎臓にはないと結論を下しました。睾丸性女性化症ネズミは、女性の外部の性的発生にもかかわらず男性的性行動、及び、女性の性行動をほとんど示します。Tfmマウスにおいて、Charest等。( 1991 ) フレームシフト突然変異に帰着する雄性物質レセプターのN‐ターミナル領域において単独ベース欠失を示しました。Gaspar等。( 1991 ) 、独立して示された同じ異常、それらは、一連のRNA分解酵素‐保護分析によってメッセンジャーのコーディング地域で構造上の異常を発見しませんでした。しかしながら、エクソン1のenzymatically増幅されたオーバーラップしている区分からのRNA書き写されたin vitroの細胞‐意訳は、先端を切られた受容体タンパクを示しました。配列分析は、ポジション1235-1237の未熟終止コドンの前にメッセンジャーの読み枠を変更する、そして、41ミスセンスアミノ酸を紹介するポジション1107-1112でヘキサ‐シチジン伸張におけるシングルのヌクレオチドの欠失を示しました。

Tfm遺伝子のために異型接合雌のマウスにおいて、Takeda等。( 1987 ) このようにX染色体・連関性の遺伝を実証するステロイドオートラジオグラフィー的技術によって2雄性物質ターゲット組織においてモザイク現象を示しました。同じくTakeda等を見ます。( 1987 ) 。




病歴
このエントリーにおいて示された性の異常の種類は、遺伝学者に比較的長い関心でした。主としてPettersson、及び、ボニエ ( 1937年 ) ( 冒された人が遺伝的男性であると結論を下した ) の発表によって。Dieffenbach ( 1912年 ) 、米国の遺伝学者は、遺伝性のパターンを指摘しました。古典的論文におけるモーリス ( 1953年 ) は、最初にターム睾丸性女性化症を使いました。
ミラー ( 1961年 ) は、Lubs等によって示されたタイプの`女性化しているくちびるの精巣'を考察しました。( 1959 ) 、個別の形の男性偽半陰陽であるために。しかしながら、ウィルソン等。( 1984 ) Lubs症候群 ( Lubs等、1959年 ) が古典的睾丸性女性化症のように雄性物質レセプターにおける突然変異が原因であることを示した良く‐考え抜かれた場合を描写しました。それらの患者は、従兄弟でした;それらの母は、姉妹でした。