*278000 WOLMAN疾患
LYSOSOMALな酸性のリパーゼ不足
LIPA不足
LALな不足
酸性のコレステリルエステル加水分解酵素不足、WOLMANタイプ
コレステロールエステル加水分解酵素不足
コレステロールエステル蓄積症;CESD
コレステリルエステル蓄積症
酸性のコレステリルエステル加水分解酵素不足、タイプ2
リパーゼA、含まれるLYSOSOMALな酸;含まれるLIPA
含まれるコレステロールエステル加水分解酵素
テキスト
他の場合は酸性のコレステリルエステル加水分解酵素として知られているLysosomalの酸性のリパーゼ ( LIPA、または、LAL ) は、コード化されます、のために、染色体10上の遺伝子 ( LIPA ) によって。2つのメジャーな異常、厳しい幼時の‐開始Wolman疾患、及び、更に穏やかな遅れる‐開始コレステリルエステル蓄積症 ( CESD ) は、LIPA遺伝子の異なる部分における突然変異によって表面上引き起こされます。
Wolman等。( 1961 ) 示された3同胞 ( 内臓の併発が重要な特徴、及び、死であった ) は、約3ヶ月の年齢で発生しました。黄色腫性の変化は、肝臓、副腎、脾臓、リンパ節、骨髄、小腸、肺、及び、胸腺において観察され、そして、わずかな変化は、皮膚、網膜、及び、中枢神経系統において発見されました。それらの副腎は、石灰化させられました。死は、腸管の併発に起因する腸の吸収不良が原因であると考えられていました。親、ペルシアのユダヤ人は、いとこでした。血漿における脂質は、正常であった、もしくは、適度に上げられました。いくらかの特徴は、その実体が高コレステロール血症、及び、高脂血症 ( q.v ) と異なることを示唆しました。3つのケース、米国からの第1は、クロッカー等によって報告されました。( 1965 ) 、民族的特徴に関する情報を与えなかった。比較的非特異的臨床像は、貧しい体重増加、嘔吐、腹の隆起と共に肝脾腫大症を増加する下痢、及び、生後2 〜 4ヶ月までの栄養の不全による死を含みます。ニーマンピック症 ( 257200 ) と同様に、泡沫細胞は、末梢血における骨髄、及び、空胞があるリンパ球において発見されます。副腎のび慢性点頭石灰化は、典型的です。広められた泡沫細胞浸潤は、多くの器官において発見されます。コレステロールにおける大きい増加は、器官において発見されます。
Konno等。( 1966 ) 3の冒された同胞と共に日本の家族を報告しました。スピーゲル‐アドルフ等。( 1966 ) 米国の家族において3の冒された同胞を報告しました。パトリック、及び、レイク ( 1969年 ) は、明らかに冒された人の組織におけるリソソームにおけるトリグリセリド、及び、コレステロールエステル類の進行性の蓄積という結果を生む酸性のリパーゼ ( コレステリルエステル加水分解酵素; EC 3.1.1.13 ) の不足を示しました。湖等。( 1970 ) 石灰化させられた副腎が誰の上で示されたかにおいてギリシアの先祖の冒された乳児を描写しました、ライフの第5日。若い、そして、パトリック ( 1970年 ) 論評されたオン ( 同じものを生化学の、そして組織学的状態にしてケースの存在がしかし、後の開始、及び、大してあまり突然爆発しない経過に関しては急性の乳児のフォームと同様に変える ) 。それらのケースのうちの1つは、生きており、そして、かなり年齢では、臨床の異常を示さない8年は、肝腫を決して緩和しません。同じ酵素は、全てのこれらのケースが欠けています。従って、それらは、全集団のためにタームの`酸性のリパーゼ不足'を提案しました ( 急性の乳児のフォームのための指定としてのWolman疾患に関して ) 。
バートン、及び、リード ( 1981年 ) は、Wolman疾患を持つ3人の患者、及び、コレステロールエステル蓄積症の3の線維芽細胞における酸性のリパーゼへ抗体によってcrossreactingする材料を示しました。交さ反応物質のQuantitationは、双方の細胞タイプにおいて正常なレベルを示しました。酵素活性は、Wolman疾患線維芽細胞、及び、50において200倍に周囲で減少しました、に、コレステロールエステル蓄積症小室で100倍の。おそらく、コレステロールエステル蓄積症は、Wolman疾患 ( Assmann、及び、Fredrickson、1983年 ) に対立遺伝子の異常です。しかし、これを事実として確立するために細胞融合研究のような実験が私の知る限りでは行われませんでした。Wolman、及び、コレステリルエステル蓄積症の対立遺伝子の性質をサポートするのは、可能な遺伝的化合物の発生です、すなわち、中間の厳しさ ( Schmitz、及び、Assmann、1989年 ) のケース。Wolman疾患と、コレステリルエステル蓄積症の両方において、Chatterjee等。( 1986 ) 示されて、尿に流された腎臓の管状の細胞がコレステリルエステル、及び、トリアシルグリセロール、及び、そのLIPAによって積まれることがこれらの細胞が欠けています。Yoshida、及び、Kuriyama ( 1990年 ) は、ネズミのlysosomalな酸性のリパーゼ不足を示しました。
Roytta等。( 1992 ) Aland Islandsで冒された生後1ヶ月の少女のケースであると報告されて、第1がWolman疾患のスカンジナビアの例を公表しました。皮膚生検は、2 Aland Islander同胞 ( 1950年代の間約3ヶ月の年齢で死んだ ) においてそれらと同じである細胞質の蓄積が有名なことを示しました。Genealogic分析は、2人の家族には17世紀の間の共通の祖先と同様に、同じ立ち入り禁止区域から先祖がいることを示しました。2の冒された同胞の親は、小さな島で生まれ、そして、`多くの異なる方法で'お互いに関係されました。
Schiff等。( 1968 ) 10代の兄弟における肝臓の示されたコレステロールエステル蓄積症、及び、肝臓がオレンジであった姉妹は、色づきます。4更に若い同胞は、更に穏やかな変化を示しました。親が関係があるということが知られていませんでした。コレステロールエステル類、及び、トリグリセリドの組織蓄積は、この疾患と、Wolman疾患の両方において発生します。化学、そして酵素的な異常は、類似しています。形質発現における著しい差異は、説明されません。しかし、Hurler、及び、シャイエ症候群、遅い乳児の、及び、異染性白質萎縮の成体形、及び、古典的な、そして内臓の形のニーマンピック症 ( そして、B ) の間の差異に匹敵します。これらの各々は、おそらく一組の対立遺伝子の異常です。Wolman疾患と対照的に、コレステロールエステル蓄積症は、比較的親切です;しかしながら、1同胞群において、3人の姉妹は、7、9、及び、17年 ( Beaudet等、1977年 ) の年齢の急性肝不全で死にました。中性脂肪の蓄積、及び、動脈におけるコレステロールエステル類は、冒された人にアテローム性動脈硬化症の素因を与えます。高コレステロール血症は、一般的です。重度の肝腫、及び、肝線維症は、食道静脈瘤につながるかもしれません。Lysosomalの酸性のリパーゼA、Wolman疾患と、この異常の両方が欠けた酵素は、3つの酸性のリパーゼアイソザイムのうちの1つです。リパーゼB、及び、Cの役割は、知られていません。Besley等。( 1984 ) 第1であると報告されて、患者がアイルランドで観察しました。肝腫のその時老齢39、及び、骨髄における海‐青組織球、その患者は、全身倦怠の再発している期間、及び、年齢21以来の下痢に苦しみました。Desai等。( 1987 ) これの出生前診断にされて、落ちこぼれの恐れのある胎児からの教養があるamniocytesにおける欠陥のあるlysosomalな酸性のリパーゼ活動のデモンストレーションによって調子が狂います。17週間の冒された胎児における調査結果は、示されました。大規模なlysosomalなコレステロール、及び、脂質蓄積は、胎児の肝細胞、副腎細胞、及び、合胞栄養芽層において示されました。詳細のうちで、覚書は、胎児の副腎における広い壊死の発見でした。副腎の壊死は、これらの患者においてより新しいのに気付かれた石灰化に先行するかもしれません。Cagle等。( 1986 ) 終わって、CESDを持つその患者が肺高血圧症の発生の危機にさらされています。そのようなものは、年齢18で死んだ15歳の患者において認識されました。Diビシェリエ等。( 1990 ) 12ヶ月後の血清リポタンパク質集中、及び、肝臓組織病理学、及び、lovastatin、コレステロールを‐下げる薬剤によるもっと多くの処置において著しい変化を示さないでしょう。Yokoyama、及び、マッコイ ( 1992年 ) は、結合されたコレスチラミン、及び、lovastatin療法によっていくらかの改善を観察しました。
Koch等。( 1979年、1981年 ) 、人間の‐チャイニーズハムスター体細胞雑種による染色体10への割り当てられたlysosomalな酸性のリパーゼA。GOT1 ( 138180 ) による近い双生児間一致から判断すると、これらの座は、10の長いアームに共に近いかもしれません。リパーゼAは、マウス ( Koch等、1981年 ) における染色体19によってコード化されます。可溶性グルタミン酸塩oxaloacetateトランスアミナーゼ ( 138180 ) は、同じく人における染色体10q、及び、マウスにおける19にあります。螢光in situハイブリダイゼーションによって、アンダーソン等。( 1993 ) 10q23.2-q.23.3にLIPA座をマップしました。それは、明瞭に10q26.1で膵リパーゼ ( 246600 ) のための座と異なりました。
アンダーソン、及び、Sando ( 1991年 ) は、2.6‐kb相補的DNAヌクレオチド配列から推論されたLALのアミノ酸配列が人間の胃のリパーゼ ( 摂取されたトリグリセリドの前‐十二指腸の故障に関連している ) のそれと同じである58%であると報告しました。Aslanidis等。( 1994 ) LIPA遺伝子のエクソン構造 ( 各エクソンに雑種を生むgenomicなEcoRI、及び、SacI破片のサイズと共に10のエクソンから成る ) を要約しました。推定上のプロモーター領域のDNA塩基配列は、提示されました。アンダーソン等。( 1994 ) LIPAのために遺伝子を分離して、sequencedしました。それらは、それがgenomicなDNAの36 kbに広げられるということが分かりました。領域の側面に位置する5‐全盛期は、GC‐豊かで、そして、`ハウスキーピング'遺伝子プロモーターの特性を持ちます。
Aslanidis等。( 1996 ) Wolman疾患の著しく更に厳しいコースが酵素活性を残余に残さないLALの遺伝的欠陥によって引き起こされるという証拠を提供しました。CESD患者において、エクソン8つの接続ドナー部位のポジション-1のG-to-A推移は、この対立遺伝子から発する伝令RNAの97%におけるエクソン8のスキッピングに帰着しました。一方、3%は、正しく接合されました。 ( 等身大のLAL酵素に帰着して。 )
Pagani等。( 1996 ) 3人の患者でCESDの分子のベースを述べました。それらは、LAL相補的DNA、及び、genomicなDNAの配列分析によって突然変異を確認しました。疾患の直接的な原因としての突然変異の役割は、LAL突然変異体と共にtransfectedされる細胞からの抽出のLAL酵素力を測定することによって強められました。3 CESD患者は、複合した異型接合体であると考えられました。Pagani等。( 1996 ) 3の異なるミスセンス変異、2スプライシング欠陥、及び、無効の対立遺伝子を確認しました。
動物モデル
Du等。( 1998 ) マウスをもたらされて、無効の突然変異によるlysosomalな酸性のリパーゼ不足のモデルがマウス遺伝子の混乱をターゲットにすることによって生産しました。同型接合のノックアウト・マウスは、Lip1伝令RNA、蛋白質、または、酵素活性を作りませんでした。同型接合の欠陥のあるマウスは、mendelian比率で生まれ、誕生の正常な現れることであり、そして、成年期まで正常な発生の後に続きました。しかしながら、トリグリセリド、及び、コレステリルエステルの大幅な蓄積は、いくらかの器官において発生しました。21日、肝臓は、黄色の‐オレンジカラーを発展させ、そして、正常であるより最高2倍大きかった。蓄積されたコレステリルエステル、及び、トリグリセリドは、標準を超えるおおよそ30倍でした。異型接合マウスは、正常な酵素活性の約50%を持っており、そして、脂質蓄積を示しませんでした。雄の、そして雌の同型接合の欠陥のあるマウスは、稔性のであり、そして、子孫を生み出すように育てられるでしょう。このマウスモデルは、人間のCESDの表現型のモデル、及び、人間のWolman疾患の生化学の、そしてhistopathologicなものまね屋です。
Du等。( 2001 ) Pichia pastoris ( phLAL ) においてマンノースに終結させられた人間のLALを表しました、そして、テール血管注射によってそれをlalな-/-マウスに投与しました。マンノースレセプターの ( 153618 ) ‐依存の取り込み、及び、phLALのlysosomalなターゲットにすることは、マンノースの受容器‐陽性のJ774E細胞、マウスの単核細胞/マクロファージライン、免疫蛍光、及び、西の汚れを持つ競合アッセイを用いて活発に証明された元配偶者でした。IV注射の後で ( 丸薬 ) 、phLALは、クッパー細胞、肺マクロファージ、及び、lalな-/-マウスにおける腸のマクロファージにおいて検出されました。30日 ( 10の服用量 ) の間3日に1度phLAL注射を受けた生後2ヶ月のlalな-/-マウスは、肝臓の黄色の着色のほぼ完全な消散、及び、肝臓のウエイトの36%減少を示しました。phLALに扱われたマウスからの多数の組織の組織学的分析は、マクロファージ脂質貯蔵の減少を示しました。トリグリセリド、及び、コレステロールレベルは、肝臓、脾臓における69%、及び、小腸における50%において50%減少しました。それらの著者は、組換え体LAL酵素置換えを使う人間のWD、及び、CESDのための治療が実行可能であることを提案しました。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001コレステリルエステル蓄積症[ LIPA、LEU179PRO ]
2を持つ家族において、発見されたCESD、Maslen、及び、Illingworth ( 1993年 ) に感動した子供は、異型接合性を混合して父から遺伝した対立遺伝子においてアミノ酸254-277と一致する72-bp欠失を作ります、そして、ポジション639のT-to-C推移、それは、ポジションのロイシンのためのプロリンの代用に帰着しました、対立遺伝子における179は、母から継承しました。
.0006 WOLMAN疾患[ LIPA、TYR22TER ]
Wolman疾患に対して忍耐強い日本人において、Fujiyama等。( 1996 ) LIPA遺伝子のtyr22-to-ter突然変異を確認しました。女性の患者は、誕生でへその緒ヘルニア形成を持っていました。誕生後の約30日で、彼女は、下痢、及び、嘔吐の肝脾腫大症、及び、頻繁なエピソードによって腹の膨張を示しました。腹の計算された断層撮影法は、石灰化と共に副腎の重度の肝脾腫大症、及び、拡大を明らかにしました。急速に前進させられた貧血、及び、肝不全、及び、彼女は、年齢114日に死にました。親は、従兄弟でした。姉は、誕生の80日後に同様の症状によって死にました。
