#277900ウィルソン疾患
WND ;WD
肝レンズ核変性
テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、ウィルソン疾患は、ATP7B遺伝子 ( 606882 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。
記載
ウィルソン疾患は、次の、肝臓の、そして神経学異常を持つ細胞内の肝臓の銅の劇的な強化が特色である常染色体の退行の異常です。
臨床の特徴
ウィルソン疾患、基底核、及び、肝臓において、各々、神経学発現で自分を表現する変化、及び、硬変の徴候を受けます。銅代謝における障害は、何らかの方法で機構に関連しています。低いセルロプラスミン ( 117700 ) は、血清において発見されます。Shokeir、及び、Shreffler ( 1969年 ) は、セルロプラスミンがチトクロームオキシターゼのような銅‐含まれる酵素に銅の酵素的な移動において機能するという仮説を提示しました。仮説をサポートするのは、著しく減少したレベルのウィルソン疾患におけるチトクロームオキシターゼ、及び、異型接合体の穏やかな減少活動の発見でした。
カイザー・フライシャー輪は、ウィルソン疾患において頻繁に発見され、そして、銅デポジットを表すと考えられている角膜の周囲の深い銅を‐彩色した輪です。ベアルン、及び、McKusick ( 1958年 ) 、及び、Whelton、及び、ローマ法王 ( 1968年 ) は、ウィルソン疾患によって患者における爪の空色の三日月形について述べました。これらは、おそらくカイザー・フライシャー輪と同じ意味であり、そして、恐らくは同じ機構によって起こります。高カルシウム尿症、及び、腎石灰症は、ウィルソン疾患を持つ患者において珍しくないです。この異常と関連していた高カルシウム尿症は、Litin等によって最初に報告されました。( 1959 ) 。Wiebers等。( 1979 ) ウィルソン疾患によって54人の患者の7で腎臓の石を観察しました。ペニシラミン療法は、3人の患者における正常値に尿のカルシウム排泄の減少を伴いました。しかし、高カルシウム尿症は、3を持続しました。Azizi等。( 1989 ) 現れるとしての示された高カルシウム尿症、及び、腎結石症は、ウィルソン疾患において署名し、そして、カルシウム再吸収において管状の欠陥を仮定しました。Hoppe等。( 1993 ) 高カルシウム尿症、腎石灰症、及び、腎結石症 ( ウィルソン疾患が最終的にあった ) の6年間の病歴によって17歳の男性を描写しました、診断されます。
ベアルン ( 1960年 ) は、開始の年齢がより新しく、その疾患が一般に穏やかで、そして、血清銅、及び、血清セルロプラスミンレベルが`特に正常な濃度である傾向があ'という点で、東欧からのユダヤ人のWND患者が患者の他のグループと異なることを提案しました、Bonne-Tamir等。( 1990 ) イスラエルでウィルソン疾患の十分な分析をしました。
28人のカナダの家族の研究から、コックス等。少なくとも3つの形のウィルソン疾患があることを ( 1972 ) 提案しました。珍しい`異型フォーム'において、それらの異型接合体は、正常なレベルのセルロプラスミンの約50%を示します。この遺伝子は、ドイツの‐メノー派教徒派生であったかもしれません。2つの典型的なフォームにおいて、異型接合体は、正常なセルロプラスミンレベルを持っています。それらは、放射性の銅の再現の減少によって血清、及び、セルロプラスミンに確認され得ますのだが。それらの著者は、2つの`典型的なフォーム'をスラブ語族、及び、年少者のタイプと言いました。スラブ民族のタイプは、開始の遅い年齢を持っており、そして、主として神経学疾患です。年少者のタイプ ( 西洋のヨーロッパ人、及び、いくらかの他の民族系グループにおいて発生する ) は、年齢16年以前に開始を持っており、そして、頻繁に肝臓病です。Czaja等。( 1987 ) ウィルソン疾患 ( コントロールの44% ) を持つ4人の患者において減少したセルロプラスミン遺伝子転写を示しました。低いレベルのセルロプラスミンは、新生児 ( Shokeir、1971年 ) における正常な調査結果です。
イスラエルにおいて、Passwell等。( 1977 ) それのに気付かれて、アラブの患者がユダヤ人の患者より開始、及び、更に厳しい経過の初期の年齢を示します。双方の民族系グループの家族の中で、開始の年齢、及び、疾患のタイプは、近い相互関係を示します。このように、それらの著者は、インター‐民族の差異が異なる突然変異を反映するかもしれないと結論を下しました。
フィッツジェラルド等。( 1975 ) それらがウィルソン疾患を表したと結論を下した肝臓病で57歳の人を描写しました。ロス等。( 1985 ) 年齢51の肝脾腫大症、52の開発された手振せんになることを発見され、そして、55で手の器用さにおける困難を経験していた患者を描写しました。ウィルソン疾患の診断が尿の血清に基づく年齢58、及び、肝臓の銅研究、及び、肝臓組織学で、そして、カイザー・フライシャー輪の欠如にもかかわらず行われました。ウィルソン疾患は、一般に肝臓病で、そして、神経学徴候なしで現れる30歳以上の患者において考察されません。Danks等。( 1990 ) そのような4つのケースを報告しました:2人の人、老齢43、及び、48、及び、2人の女性、老齢44、及び、58。58歳の女性は、わずか1週間の間病気であり、そして、36時間の急性hepatorenalな不全で死にました。彼女の姉妹は、年齢28の硬変、及び、肝不全で死にました。アルコール摂取は、最小であった、もしくは、全てにおいて完全に回避されました。既知の肝炎ウイルスのうちのいずれも、確認されず、そして、自己抗体は、検出されませんでした。
Kuan ( 1987年 ) は、ウィルソン疾患との心筋関与の発現を示しました。ウィルソン疾患における軟骨石灰化症、及び、骨関節炎の発生は、ヘモクロマトーゼ ( HFE ; 235200 ) ( Menerey等、1988年 ) の関節症と類似した銅蓄積が原因であるかもしれません。
Starosta-Rubinstein等。( 1987 ) 臨床の発現を脳の核磁気共鳴画像 ( MRI ) の調査結果と関連させました。バンWassenaer‐バンホール等。( 1995 ) 、WNDを研究するために、頭部MRIを同じく使いました、患者。それらのMRIスキャンに関する最も顕著な調査結果が一般化された脳萎縮症における基底核の異常であったが、同じくそれらは、いくらかのWND患者において微かな白質異常に注目しました ( 特にdentatorubrothalamicなpontocerebellar、及び、皮質脊髄路で ) 。
スロベニアから、Ferlan-Marolt、及び、Stepec ( 1999年 ) は、2、3週間でひどく溶血性貧血、及び、指導を伴った突然爆発するWilsonian肝炎で24歳の女性を報告しました。カイザー・フライシャー輪は、不在であったと言われており、そして、ライフの最後の数日間で肝不全のはためいている振せんの発生まで神経学異常がありませんでした。
ゲストとして招かれます、等。ウィルソン疾患肝臓組織における ( 2000 ) の考え抜かれたミトコンドリア機能、及び、アコニターゼ活動、そして、ウィルソン疾患なしの一連の健全なコントロール、及び、患者において結果をそれらと比較しました。ウィルソン疾患によって患者の肝臓に重いミトコンドリア機能障害に関する証拠がありました。酵素活性は、次のとおりに減少しました:複合的な、私、62%、52%による複合的なII+III、33%による複合的なIV、及び、71%によるアコニターゼによって。これらの欠陥は、ペニシラミン使用、胆汁分泌停止、または、貧しいhepatocellularの合成の機能にとって二次的であるように思われませんでした。ゲストとして招かれます、等。酵素欠損のパターンがおそらくミトコンドリア銅蓄積によって媒介された遊離基形成、及び、酸化損傷がウィルソン疾患病原において重要であるということ、そして、それらの結果がウィルソン疾患における酸化防止剤使用の研究に理論的基礎を提供するということを示唆することを ( 2000 ) 表明しました。
ウィルソン疾患と、鉄、及び、銅 ( 各々 ) の過剰の肝臓の沈着が特色であるヘモクロマトーゼ ( HFE ; 235200 ) の両方は、酸化的ストレスを生じさせ、そして、肝臓癌の危険を増大させます。p53の頻度が対立遺伝子を変化させたので、非腫瘍状のヒト組織における ( 191170 ) は、oxyradicalなダメージのバイオ‐標識であり、そして、増加した癌危険、フセイン等で個人を確認するかもしれません。( 2000 ) WND、及び、ヘモクロマトーゼ患者からの非腫瘍状の肝臓組織においてp53変化させられた対立遺伝子の頻度を決定しました。正常なコントロール、コドン249のT:A転換へのG:Cの更に高い頻度、及び、A:T転換へのC:G、及び、C:GからコドンのT:A推移までの肝臓サンプルと比較すると250がWNDケースからの肝臓組織、及び、コドンのT:A転換へのG:Cの更に高い頻度において発見されたとき、249は、ヘモクロマトーゼケースからの肝臓組織において同じく発見されました。WNDの60パーセント、及び、同じくヘモクロマトーゼケースの28%は、肝臓 ( 増加した酸化的ストレスのソースとして一酸化窒素を提案した ) において誘導性の一酸化窒素合成酵素の更に高い表現を示しました。結果は、ヘモクロマトーゼ、及び、WNDにおける鉄、及び、銅過負荷からの酸素/窒素種、及び、不飽和のアルデヒドの世代がp53がん抑制遺伝子において突然変異を引き起こすという仮説と一致していました。
診断
Chowrimootoo等。( 1998 ) セルロプラスミンisoformsをウィルソン疾患を持つ双方の健全な成人、及び、患者からの新生児臍帯血サンプル、及び、静脈血で測定することによってウィルソン疾患の新生児診断を調査しました。トータルのセルロプラスミンレベルは、全ての新生児標本において減少しました。しかしながら、血漿isoformは、著しく減少した、または、ウィルソン疾患を持つ患者にのみなかった、一方、胆汁性のisoformは、健全な新生児においてそしてまたウィルソン疾患を持つ患者において減少しました。本質的組織の損傷が発生する前に、それらの著者は、臍帯血、または、乾燥した血斑におけるセルロプラスミンisoformsの測定がこのコンディションの新生児診断を許可するかもしれないと論評しました。
麻薬等。( 2000 ) 1971年、及び、1998年の間の2つのオーストラリアのセンタで見られたウィルソン疾患の診断によって30人の患者のそれらの詳細な経験を報告しました。22人の患者は、慢性的疾患によって現れました;診断の年齢は、7 〜 58年から変動しました。これらの患者 ( 64% ) のわずか14は、カイザー・フライシャー輪を持っていました;これらの5は、低い血清セルロプラスミン集中、及び、正常な尿の銅排泄を持っており、2は、正常なセルロプラスミンレベル、及び、高い尿の銅排泄を持っており、そして、7は、低い血清セルロプラスミン、及び、高い尿の銅の古典的な結合を持っていました。8人の患者は、突然爆発する肝不全で現れました ( 11 〜 54年から変動する診断の年齢に関して ) ;これらのわずか6は、カイザー・フライシャー輪を持っており、7は、低い血清セルロプラスミンを持っており、そして、それらの4は、尿の銅排泄を上げました。その他は、無尿症のでした。これらの8人の患者の肝臓の検査は、剖検で或いはポスト‐移植で硬変、及び、高い銅分を示しました。麻薬等。( 2000 ) 論評されて、ウィルソン疾患の診断が異常な銅代謝に関する臨床の、そして、検査室証拠の評価によって決まったことが。しかしながら、シングルは、特徴にならない。単離において信頼できました。更に、それらの著者は、ウィルソン疾患が異常な肝臓、または、神経学異常によって現れるあらゆる年齢のあらゆる患者において考察されるべきであることを提案しました。
出生前診断
Cossu等。どのように1つがflankingしている標識を使うことができても、 ( 1992 ) 示されて、ここで連鎖主義による出生前診断をするために、調子が狂います。影響を受けた胎児の可能性は、与えられた例においてわずか0.007であると見積られました。
臨床の管理
ソコル等。( 1985 ) 、首尾よく13歳の少女を正所性肝臓移植体を持つ突然爆発するウィルソン疾患で治療しました。Polson等。( 1987 ) 3の期間にわたって、もしくは、正所性肝臓移植の4ヶ月後に神経学機能において劇的な改善を報告しました。しかしながら、Guarino等。( 1995 ) 正所性肝臓移植 ( 外科手術後の中央、橋の、そしてエクストラ‐橋のミエリン溶解を発展させ、その後、続けて肝臓移植体の19ヶ月後に新しい錐体外路の症状を強める ) で処理された人のケースを公表しました。
男根等。( 1987 ) 示されて、その神経学異常がある程度ウィルソン疾患を持つ子供において逆転され得ます。いくらかの患者において、後の薬剤の副作用のために3‐エチレンtetramine ( TETA ) をペニシラミンの代用にすることは、必要でした。ウィルソン疾患は、3つの薬剤、D‐ペニシラミン、trien、または、酢酸亜鉛 ( ビール醸造者等、1987年 ) のあらゆる1によって効果的に扱われます。ビール醸造者等。( 1994 ) 同胞のスクリーニングによって確認された13人の前‐徴候を示す患者の酢酸亜鉛によって首尾よい処置を示しました。亜鉛療法の数年に答えた肝臓の銅のレベルは、同じである状態を維持する、下がる、または、一時的に上がるかもしれません。これは、肝臓のメタロチオネインの亜鉛誘導 ( 非毒性のプールで銅を隔離する ) の反射です。肝臓の銅レベルは、治療を管理するために使われるべきでありません。肝臓機能は、亜鉛療法、及び、Brewer等によって相当に保護されます。( 1994 ) これらの13人の患者において亜鉛毒性を観察しませんでした。ビール醸造者等。( 1994 ) それであると報告されて、患者は、関係がある症状をウィルソン疾患に発展させませんでした。しかしながら、ラング等。( 1993 ) 30歳の患者 ( 亜鉛療法の最初の月の終りに悪化し、そして、肝性昏睡で死んだ ) を報告しました。Hoogenraad ( 1994年 ) は、ラング等によって報告された患者の悪化しているコンディションにおいて亜鉛が原因の役割を果たしたという疑惑を表明しました。( 1993 ) 。
Devesa等。( 1995 ) D‐ペニシラミンが使われたとき、ネフローゼの発生のために口の銅‐キレート剤trientine ( トリエチレンテトラアミン二塩化水素化物 ) にあったウィルソン疾患を持つ女性における健全な新生児の出産によって平穏無事な妊娠を示しました。Hartard、及び、Kunze ( 1994年 ) は、ウィルソン疾患を持つ患者における成功した豊富が妊娠の前に、そして、妊娠の間にD‐ペニシラミン、そして、硫酸亜鉛3年によって扱う、と報告しました。
ビール醸造者等。( 1998 ) ウィルソン疾患を持つ141人の徴候を示し、前‐徴候を示す患者の維持亜鉛処置の長期の追跡調査に関してデータを提示しました。これらのデータから、それらは、亜鉛が唯一の治療として効果的であるということ、そして、それが低い毒性を持っているということを結論を下しました。同じく著者は、ウィルソン疾患 ( 同じく効力、及び、低い毒性を示唆した ) を持つ子供、及び、妊婦の亜鉛処置に関して限られたデータを提示しました。
LeWitt ( 1999年 ) は、`ウィルソン氏病の管理が臨床の神経学の全てにおいていくらかの最も論理的処置戦略に従うのに対して、脳 ( そして、他の場所 ) から銅を除去する最高の方法が一致を成し遂げなかった'ことに気付きました、Walshe ( 1999年 ) ( ペニシラミンの用途を擁護した ) による、そして、Brewer ( 1999年 ) によるArticles、ペニシラミン ( 有益な第5十年の今 ) の役割がまだ大きい論争に関わる問題であることを示しました。ビール醸造者 ( 1999年 ) は、ペニシラミンがウィルソン疾患における最初の治療として使われるべきでないことを提案しました。彼は、ペニシラミンによって誘発された悪化しますことのいくつかの例を引合いに出しました。彼は、ウィルソン疾患、そして、言及された他の代替療法の維持療法のために酢酸亜鉛の使用を支持しました。
マッピング
2世代の冒された人に関する大きな生まれつきの家系において、Frydman等。( 1985 ) 27の常染色体の標識によってWNDの連鎖を調査しました。3.21のlod点数は、染色体13上のWND、及び、エステラーゼDの連鎖のためのシータ= 0.06で求められました。証拠において加えられた覚書において、それらは、それらがWNDと共に第2の無関係の10‐メンバー同胞群をタイプしたことを示しました;最大のlodスコアは、シータ= 0で1.48でした ( 0.04をシータ=の4.55の結合された最大のlodスコアに与えて ) 。女中‐Tamir等。( 1985年、1986年 ) 、別の生まれつきの集団、2の無関係のDruze家系の研究によるWND、そして、エステラーゼDの連鎖を確証しました。結合されたlodスコアは、シータ= 0.03で5.49でした。女中‐Tamir等。( 1986 ) 連鎖のデモンストレーションによってウィルソン疾患の局在を染色体13以下に関するDNA標識に確認しました。それらの研究は、WND座がESD座に中心から遠いことを示しました。Yuzbasiyan-Gurkan等。( 1988 ) 連鎖を最大のlodスコアを持つ染色体13上の標識に確認しました ( ウィルソン疾患の連鎖のためのシータ= 0.06の2.189 〜 D13S1のうちで ) 。1非常に有益な系統は、ヒスパニックのものでした。冒された人が正常な、もしくは、低い正常なレベルの血清セルロプラスミン ( 約WND患者のわずか15%における調査結果 ) を持った1系統は、陰性のlodスコアを示しました。その発端者は、経口避妊薬にいず、そして、既知のセルロプラスミンを誘発する因子プレゼントがありませんでした。家族は、ロシア語‐ユダヤ人の背景でした。遺伝的連鎖研究によって、Bowcock等。( 1988 ) WND座のアサインメントを13q14-q21に狭めました。Farrer等。保因者、normals、及び、前‐徴候を示す冒された人を確認するために、 ( 1988 ) 連鎖する遺伝マーカーの使用を探究しました。平均に関する有意の減少は、異型接合体における血清銅集中において発見されました。しかし、血清銅濃度における変化の他のソースは、はるかに大きく、そして、保因者検出のために血清銅の使用を排除しました。WND遺伝子型から独立した家族性の成分は、誠実な人の間でセルロプラスミンレベルにおける変化を説明する主な要因のように思われました。Figus等。( 1989 ) ESD、そして、発見された連鎖によって組換えをいくらかのRFLPsに建設しません。ESD、及び、1密接に連結されたRFLPに関して、それらは、保因者状態を定義する、もしくは、最も誠実な同胞において同型接合性を除外するでしょう。13q14のESDへのWND座の連鎖は、中東の起源の家族においてエステラーゼDのisozymicな多形を使う研究によって最初に示されました。ESD相補的DNA、Houwen等によって検出されたRFLPsを使います。( 1990 ) 17人の家族の分析においてこの報告された近い連鎖を確認しないでしょう、北西のヨーロッパの起源のうちで。しかしながら、交叉は、標識D13S12による連鎖のための有益な63の減数分裂において検出されませんでした ( 13q21に更に未梢に位置して ) 。データは、13q14-q21にWNDのアサインメントを裏付けました。しかしながら、その局在は、以前に報告されたより、ESDに更に中心から遠いように思われました。20人の家族の研究において、Scheffer等。( 1992 ) D13S31が最も近い近位の標識、及び、D13S55、及び、D13S26であったということが分かりました、最も近い末梢の標識。それらは、1人の家族、及び、WNDの間の交叉におけるWND、及び、D13S31、及び、別のものにおけるD13S55の間の交叉を確認しました。これらの交叉部位は、WND座の更に正確なマッピングのための新しい染色体13q14-q21標識のための基準点として使われるでしょう。染色体異常、Kooy等の螢光in situハイブリダイゼーション研究におけるD13S31、及び、D13S59 ( 最も近い、近位の、そして末梢の標識、各々、WND座のために ) を使います。ウィルソン疾患座がバンドq14.3、及び、q21.1の接合に位置していることを ( 1993 ) 決定しました。ウィルソン疾患を持つ51人の家族において、トーマス等。( 1994 ) CA 2‐ヌクレオチドの考え抜かれたDNAハプロタイプは、13q14.3地域で多形を繰り返します。それらは、3標識 ( D13S314、D13S133、及び、D13S316 ) がWND突然変異を導く染色体上で非ランダム分布を示すということが分かりました。同じくそれらは、これらの3標識のハプロタイプが北のヨーロッパの家族におけるWND、及び、正常なハプロタイプの間の非常に有意の差異を持っているということが分かりました。
分子遺伝学
雄牛等。( 1993 ) 2人の患者をATP7B遺伝子 ( 606882.0001 ) のコーディング領域内に7-bp欠失のために同型接合のであったウィルソン疾患と同一視しました。Tanzi等。( 1993 ) 無関係の人におけるATP7B遺伝子における4つの突然変異をウィルソン疾患と同一視しました:先端を切られた遺伝子産物 ( 606882.0004-606882.0005 ) に帰着する2ミスセンス変異 ( 606882.0002-606882.0003 ) 、及び、2フレームシフト突然変異。それらの突然変異は、米国から主として得られた50人の無関係の家族、ロシアからの18人の無関係の家族、及び、シチリアからの5人のおそらく無関係の家族の間で発見されました。明瞭に、雄牛等。( 1993 ) 、そして、Tanzi等。( 1993 ) 同じ遺伝子 ( 納得させるようにウィルソン疾患における1人の突然変異体であった ) を独立して分離しました。
トーマス等。( 1995 ) ATP7B遺伝子において発見された突然変異を再検討しました。それらの調査結果は、以前よりおそらく更に広いウィルソン疾患開始の年齢において広いスパンを示唆します、典型的であると考えられます。遺伝子を完全に崩壊させる突然変異は、幼児期に肝臓病を生み出すことができます ( ウィルソン疾患が鑑別診断において考察されないかもしれない時に ) 。
Petrukhin等。( 1993 ) そこからウィルソン疾患領域、そして、得られたコスミッド共同‐鬼ごっこを測るYACsを確認しました。13マイクロ‐衛星標識は、コスミッドから発生し、そして、遺伝的平衡 ( 連鎖不平衡; LD ) の研究のために使われました。強いLDは、これらの標識、及び、田舎のロシアからの28人の家族、Sardiniaからの43人の家族、及び、主として北米の、そしてヨーロッパの降下の67人の家族におけるWND座の間で検出されました。それらのハプロタイプ、及び、突然変異分析から、Petrukhin等。( 1993 ) 予測されて、その全てのウィルソン疾患突然変異の約半分が米国の、そしてロシアの人口においてまれでしょう。
80を超えるgenomicなDNAのkbを測る遺伝子における突然変異を捜すことの困難を与えられて、ハプロタイプデータは、突然変異検出の手引として重要です。トーマス等。( 1995 ) 行いました、haplotypingします、58人の家族におけるウィルソン疾患遺伝子領域のうちで。3標識 ( D13S314、D13S316、及び、D13S301 ) を結合するこれらのハプロタイプは、各異なる突然変異のために通常特効性でした。ハプロタイプデータは、少なくとも20突然変異がまだ未確認であろうことを示唆しました;その時計25の病気‐させる突然変異は、確認されました。
集団遺伝学
ウィルソン疾患の世界的な流行が100万につきおよそ30であると算定されるのに対して、0.56%の遺伝子頻度、及び、90における1の保因者頻度に関して、更に高い流行は、Sardiniaに存在するように思われます、どこで1年当たり約10-12の新しいケースが確認されるか。Figus等。( 1995 ) 突然変異を分析しました、そして、ウィルソン疾患によって影響を受けた地中海の降下の127人の患者において染色体ハプロタイプを定義しました:39 Sardinians、49人のイタリア人、33人のトルコ人、及び、6人のアルバニア人。各々、Sardinians、イタリア人における3、及び、トルコ人 ( 85%、32%を占めた ) における2、及び、ウィルソン疾患染色体の30%に5の一般のハプロタイプがありました。それらは、16の新奇な突然変異を確認しました:8つのフレームシフト突然変異、7ミスセンス変異、及び、1スプライシングは、離脱します。更に、それらは、5つの以前に示された突然変異を検出しました、<例>、his1070-to-gln ( 606882.0006 ) ( 非‐Sardinianの地中海の人口においてWND染色体における突然変異の13%を占めた ) 。
Sardinian人口において、1ハプロタイプは、WD染色体 ( Figus等、1995年 ) の55%を占めます。Loudianos等。( 1999 ) WD遺伝子の推定上のプロモーター、及び、5‐首位の翻訳されない領域の特性を示しました、そして、最も一般のハプロタイプを持つSardinian WD患者におけるこの地域で突然変異分析を実行しました。それらは、この一般のハプロタイプを持つ全ての染色体における15‐ヌクレオチド欠失 ( 606882.0010 ) に起因する1つの突然変異を検出しました。この突然変異の追加に関して、分子の欠陥は、SardiniansにおけるWD染色体の92%で発見されました。
Loudianos等。( 1998 ) 地中海の起源の59人の患者におけるWND遺伝子上で突然変異スクリーンを遂行しました:26ヨーロッパ大陸のイタリア人、22 Sardinians、9つのトルコ語、及び、2人のアルバニア人。それらは、31の小説、及び、3つの既知の突然変異を発見しました。大部分の患者は、複合した異型接合体でした。多数の原因となる突然変異、症状発現前の、及び、ウィルソンの出生前診断があるので、疾患は、突然変異、及び、連鎖解析の結合によって外に導かれるべきです。
キム等。( 1998 ) ウィルソン疾患を持つ韓国の患者におけるATP7B遺伝子において3つの新奇な突然変異を確認しました。37.5%の対立遺伝子頻度を与えて、これらのうちの1つ、レウ ( 606882.0009 ) までのarg778は、8人の無関係の患者の6で発見されました。
Ha-Hao等。( 1998 ) 33のドイツ語、及び、10人のキューバの無関係のウィルソン疾患患者において突然変異分析を行いました。一般のhis1069-to-gln ( 606882.0006 ) 突然変異は、ドイツのシリーズにおいて全てのWND染色体の42%を占め、そして、ハプロタイプCは、この突然変異のために非常に予測する‐的であることを発見されました。6以前に示されないWND遺伝子突然変異は、確認されました。15人のドイツのWNDインデックス患者、及び、3同胞において、双方のWND突然変異は、決定されるであろう、そして、遺伝子型‐表現型相互関係は、試みられました。his1069-to-gln突然変異のために同型接合の患者は、ほとんど臨床の提示の完全なレンジを示しました;このように、この研究において、his1069-to-gln突然変異は、遅い神経学提示と関連していませんでした。
Okada等。( 2000 ) 47人の患者を含む41人の無関係の日本のウィルソン疾患家族においてATP7B遺伝子を分析しました。それらは、21の突然変異を確認しました ( それらの9が新奇であった ) 。
Olivarez等。米国のコーカサス地方の人口においてウィルソン疾患の頻度を見積ることを ( 2001 ) 引き受けました。それらは、米国のコーカサス地方のウィルソン疾患患者におけるウィルソン疾患突然変異の約3分の1がhis1069-to-gln ( 606882.0006 ) であることを決定するために4つの研究からのデータを使いました。それらは、0.285%であるために、それから2,601の米国のコーカサス地方の新生児から任意のDNAサンプルにおけるこの突然変異の頻度を決定しました。3増加することは、0.855%の概算のウィルソン疾患異型接合体頻度、及び、0.428%の対立遺伝子頻度、または、0.00428を与えました。これらのデータは、55,000の誕生において約1のウィルソン疾患頻度を示しました。700,000の誕生において18,000における約1から1まで変動して、95%信頼間隔は、いくぶん広かった。
動物モデル
Li等。( 1991 ) ロング‐エバンズCinnamon ( LEC ) がネズミをつかまえることを提案するという発見された生化学の、そして形態論の証拠は、ウィルソン疾患の本物のモデルです。イヌの銅中毒、常染色体の退行の異常は、ウィルソン疾患の本物のモデルであると考えられています。Yuzbasiyan-Gurkan等。しかしながら、 ( 1993 ) 発見されます、犬においてその異常が網膜芽腫座 ( 180200 ) に、及び ( 5%の組換えの中で ) 、エステラーゼD座 ( 133280 ) に連結されない ( 13%の組換えの中で ) ということ。更に、きつくマウスと、ヒトゲノムの両方において連結されたエステラーゼD、及び、網膜芽腫は、密接にイヌのゲノムにおいて連結されることを発見されませんでした。
それらと類似した臨床の特徴が人間の電撃性肝炎において見る状態で、LECネズミにおいて、急性肝炎は、約、誕生の4ヶ月後に自然に生じます、時折、ウィルソン疾患の特徴。このしばしば‐致命的発病の生存者は、慢性肝炎になり、そして、年齢12月以上に肝細胞癌に通常なり続けます。銅は、LECネズミの肝臓において異常に高く、そして、肝炎は、D‐ペニシラミンのような銅‐キレート剤による処置によって防止され得ます。ウー等。( 1994 ) 人間のウィルソン疾患遺伝子に相同のネズミ遺伝子 ( Atp7b ; 606882 ) のためにcDNAsをクローン化しました、そして、LECネズミにおける遺伝子において部分的欠失を確認するためにそれらを使いました。決定的なATPを‐結び付ける領域を含んでいる、そして拡張される、その欠失は、少なくとも900コーディング領域のbasepairsを3‐首位の端に除去しました、下流で、遺伝子のうちで。ウィルソン疾患のために、そして、銅輸送の経路、及び、他の重金属との可能な相互作用を研究するために治療を開発するための肝臓病態生理学を研究することのモデルの有用性は、注目に値されました。
Theophilos等。( 1996 ) WND遺伝子 ( ATP7B ) のマウスの同族体をクローン化して、sequencedしました。それらは、` toxic milk ( tx ) 'マウスWd遺伝子において点突然変異を示しました。tx WND遺伝子からのコーディング配列は、DLマウスから配列まで突然変異体結果の単独ベース変更 ( A4066G ) を除いて同じでした。Theophilos等。( 1996 ) それであると報告されて、このベース変化がATP7B蛋白質の提案された第8の膜内外領域内のmet1356-to-valアミノ酸置換につながりました。Theophilos等。( 1996 ) txマウスにおいて異常の病態生理学を再検討しました。それらは、txが第3の出生後週からの銅の肝臓の蓄積につながる常染色体の劣性突然変異であることに注目しました。それらの子犬は、明白な銅不足を持って生まれ、そして、突然変異体母のミルクは、銅が欠けています ( 子犬の継続的銅不足につながって ) 。それらの著者は、欠陥のあるマウスの肝臓において観察された病理学がウィルソン疾患において観察された肝臓病理学との有意の差異を示すことに注目しました。Huang、及び、Gitschier ( 1997年 ) は、tx ( 突然変異体種雌のミルクが宿命的に銅が欠けている ) が突然変異体種雌のミルクが宿命的に亜鉛が欠けている`致死のミルク ( lm ) 'に平行を持っていることを指摘しました。ウィルソン疾患における母乳の銅不足、持つ、それ、思われる、ではなく、調査されます。マウスの`致死のミルク'における突然変異体である遺伝子は、亜鉛運送者‐4 ( 602095 ) です。
各々、Menkesのためのマウスhomologs、及び、ウィルソン疾患遺伝子は、まだらにされた ( Atp7a ; 300011 ) 、そして毒性のミルク ( Atp7b ) 遺伝子です。これらの遺伝子は、同様の銅‐輸送するP形ATPアーゼをコード化します。それらは、疾患発現を反映するパターンにおける異なる成人組織において表されます。RNA in situハイブリダイゼーション、Kuo等を使います。( 1997 ) マウス胚発育の間にまだらにされた、そして毒性のミルク写しの分布を決定しました。まだらにされた遺伝子は、胚形成の至る所の全ての組織において表され、そして、脳の脈絡集網において特に強かった。成人における放心した、もしくは、非常に低い表現の前の観測に反して、まだらにされた肝臓は、胎児の肝臓において表されました。毒性のミルク遺伝子の表現は、著しく更に境界を定められました ( 中枢神経系統、心臓、及び、肝臓における早期の表現に関して ) 。妊娠の後の方で、鼻咽腔、気管、及び、気管支を含んで、毒性のミルク写しは、肝臓、腸、胸腺、及び、気道上皮において明瞭に見られました。肺において、毒性のミルク表現は、気管支に制限されました、一方、まだらにされた表現は、び慢性でした。双方共の肝臓の表現、毒性のミルク、そして、まだらにされます、血球と対照した柔組織にありました。これらの結果は、まだらにされた遺伝子産物が主として細胞銅レベルのhomeostaticな維持において機能する、一方、毒性のミルク遺伝子産物が明確に異なる組織における明白なcuproproteinsの生合成に関連しているかもしれないことを示唆しました。
Atp7b遺伝子、Buiakova等の正常な翻訳を崩壊させるために相同的組み換えを使います。( 1999 ) ウィルソン疾患遺伝子のための同型接合の無効の突然変異体であったマウスの緊張を引き起こしました。Atp7bの無効のマウスは、肝臓の銅 ( 生後5ヶ月標準を超える60倍にレベルに増加した ) の漸進的な蓄積を示しました。銅濃度の増加は、腎臓、脳、胎盤、及び、同型接合の突然変異体の乳を分泌している乳腺において同じく観察されました、 ( 突然変異体腺からのミルクが銅であったが、欠けた ) 。硬変と類似する形態論の異常は、生後7ヶ月より老練な大部分の動物において発展しました。同型接合の突然変異体女性の子孫は、銅不足に特有の神経学異常、及び、成長遅延を開発しました。新生児の同型接合の無効の突然変異体の肝臓における銅集中は、非常に減少しました。このように、それらの著者は、マウスのAtp7b遺伝子の不活性化が硬変の肝臓病 ( 人間におけるウィルソン疾患、及び、マウスにおける` toxic milk '表現型と類似する ) のフォームを生み出すと結論を下しました。
Terada等。( 1998 ) LECへの紹介された人間のATP7B相補的DNAは、組換え体アデノウィルスに調停された遺伝子出産を用いてネズミをつかまえます。免疫蛍光研究、及び、サブ‐細胞の分割研究は、肝臓、及び、その局在において導入遺伝子表現をゴルジ装置に明らかにしました。更に、holoceruloplasminの合成がLECネズミにおいて妨害されるので、holoceruloplasmin、酸化酵素‐活性の、そして銅‐縛られたフォームの血漿レベルは、銅輸送に関してATP7B蛋白質の機能を評価するために、調査されました。Holoceruloplasminは、ATP7B相補的DNAを受け取ったLECネズミの血漿において発見されました。Terada等。( 1998 ) 紹介されたATP7B蛋白質がセルロプラスミンの合成と連結された銅輸送において機能するかもしれないということ、そして、その機能を明らかにするためにゴルジ装置がATP7B蛋白質のための有り得る場所であるということを結論を下しました。
一般の常染色体の劣性遺伝形質を調査することによって、Bedlingtonテリヤ、バンde Sluis等において中毒に銅をかぶせます。( 1999 ) 進行性の肝臓病に関連している新しい座を確認しました。ATP7B遺伝子がイヌの染色体22q11まで位置したのに対して、CO4107、親密な連鎖を銅中毒に示すマイクロ‐衛星標識は、イヌの染色体10q26まで位置しました。CO4107‐含まれるBACから確認された書き写された配列は、人の染色体2p16-p13、あらゆるポジション‐的な候補者遺伝子がない領域から表された遺伝子に相同のであることを発見されました。
病歴
S. A. Kinnier Wilson博士への貢物、及び、ウィルソン疾患の包括的なレビューは、1988年に公表されました;マースデン、及び、Fahn ( 1988年 ) 、Critchley ( 1988年 ) 、ウィルソン ( 1988年 ) 、及び、Walshe ( 1988年 ) を見ます。
は、BAL ( 実際問題を持った ) で始まる、そして、キレート剤EDTA ( 期待はずれであると証明された ) を続ける、そして、結局ペニシラミン ( Walshe、1956年 ) で終わるウィルソン疾患処置の歴史的背景のレビューをWalshe ( 1996年 ) 行いました。ほとんど一晩のウィルソン疾患は、効果的治療があったわずかの遺伝した代謝異常のうちの1つになりました。非常に成功する、これをしました、亜鉛塩が腸管から銅をブロックするであろう、そして、治療値であろうという事実が実質的に通過したことを証明します、顧みられない。Hoogenraad、及び、バン巣穴Hamer ( 1983年 ) は、その使用を示しました。二塩化水素化物 ( Trientine ) として、1970年代に開発された第3の`除銅剤'は、3‐エチレンtetramineでした。Walshe ( 1996年 ) は、それを表明しました、メジャーで、おそらく予期しない問題、処置を開始することが` reasonably accurate prognosis 'を与えることであるとき、Thisは、変化している臨床の症候群に帰着する異なる突然変異、及び、可能な複合した異型接合体の多い数、及び、処置に対する異なる反応に関係するかもしれません。彼は、処置を始めることがそれらを除去するボディの能力を超過した遊離基リリースが原因であるかもしれなくた後で、最初の悪化がいくらかの患者において見えるという疑問を上げました。彼は表明した。遊離基腐食者の同時の行政機関は、アルファ・トコフェロールのように問題を除去するのを助けるであろうと。
