#124200 DARIER‐ホワイト疾患;DAR
毛包性角化症
DARIER疾患;DD
DARIER疾患、含まれる先端の出血性のタイプ
DARIER疾患、体節の、含まれます、
テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Darier‐ホワイト疾患は、SERCA2 Ca ( 2+ ) ‐ATPアーゼ ( ATP2A2 ; 108740 ) をコード化する遺伝子における突然変異によって引き起こされ得ますからだ。
記載
大いにDarier‐白疾患は、特に`脂漏性のエリア'に位置するkeratoticな丘疹の形成が特色です、Histologic調査結果は、真皮における ( 1 ) の穏やかな非特異的血管周囲浸潤です;真皮に突き出る ( 2 ) の皮膚の絨毛;acantholyticな細胞を含むラキューナの形成につながる背骨の層の ( 3 ) suprabasalな剥離;表皮細胞 ( 円形体 ) 、最も特徴がある特徴の周辺にdyskeratoticな更に表面の真皮における ( 4 ) ;そして、角質層における ( 5 ) 、hyperkeratoticな角質層に埋め込まれたparakeratoticな細胞と類似する`粒'。超‐構造上の、そして免疫学の研究は、接着斑‐ケラチン微細繊維の複合的指導における異常から細胞粘着における故障まで疾患結果を示唆します。
臨床の特徴
ヒッチ等。( 1941 ) 5世代の冒されたメンバーと共に家族であると報告されます。そのコンディションで表現型のオーバラップの討論のための疣贅状肢端角化症 ( 101900 ) を見ます。水疱性の病巣が存在するとき、そのコンディションは、親切な家族性の天疱瘡 ( Hailey-Hailey疾患; 169600 ) と区別しにくいです。実に、Niordson、及び、Sylvest ( 1965年 ) は、家族性の親切な天疱瘡が単にDarier‐ホワイト毛包性角化症の水疱性の変異株であるということ、そして、双方共が疣贅状肢端角化症の変異株であるかもしれないということを提案しました。それらは、1つが全ての3つの実体の臨床の、そしてhistopathologicな特徴に対して忍耐強いのに気付きました。父、兄弟、姉妹、及び、息子は、疣贅状肢端角化症にかかっていました。少なくとも70のケースは、ベック等によって1家系において観察されました。( 1977 ) 。Burge、及び、ウィルキンソン ( 1992年 ) は、Darier疾患がいくらかの家族における軽度精神遅滞によって、更に、てんかんの流行の増加によって随伴されることを提案しました。他の精神病は、精神病、及び、感情障害のようにDarier疾患に関連して報告されました。
Darier疾患、先端の出血性のタイプ
Ruiz-Perez等。( 1999 ) 4 Darier疾患家族におけるATP2A2におけるasn767-to-ser ( 108740.0004 ) 、及び、cys268-to-phe ( 108740.0004 ) 突然変異を確認しました。これらの家族における冒されたメンバーは、先端の出血性タイプのDarier疾患 ( 指の手掌、そして、背側側面に関するacantholyticな小胞への出血が黒い斑点を引き起こす ) を示しました。これらの調査結果は、ケラチノサイトにおけるばかりではなく血管性内皮小室のATP2A2機能にある突然変異が明確に破壊的であるかもしれないということ、もしくは、突然変異体蛋白質が血管に副次的効果を持っているということを示唆しました。
体節のDarier疾患
acantholyticなdyskeratoticな母斑を持つ患者が太陽被曝、及び、病巣がDarier疾患の典型である状態になってから、悪化することの経歴をしばしば与えるので、多数の著者は、これらの患者が体節のDarier疾患を持っていることを提案しました。Sakuntabhai等。( 2000 ) 2人の患者においてBlaschko行の後に続くacantholyticなdyskeratoticな母斑においてATP2A2の併発を調査しました。それらは、最初の患者におけるナンセンス突然変異 ( ter ; 108740.0009へのtyr894 ) 、及び、もう一方の患者におけるコドン769 ( 108740.0010 ) の非保守的なglycine-to-arginine突然変異を確認しました。これらの突然変異は、冒された皮膚に存在し、そして、誠実な皮膚において、及び、白血球において検出されませんでした。Sakuntabhai等。( 2000 ) acantholyticなdyskeratoticな母斑がATP2A2における体細胞突然変異から生じ得て、そして、ターム` acantholyticなdyskeratoticな母斑'が` `ポスト‐接合モザイク現象によって引き起こされた体節のDarier疾患'と交換されるであろうことを示唆したと結論を下しました
マッピング
2の大きな英国の家系の連鎖研究において、Munro等。( 1992 ) 連鎖の提案を1q21-q22のダフィ式血液型座 ( FY ; 110700 ) に構築します。家族Bは、シータ= 0.0で0.807の最大のlodを示しました。この標識のためのlodスコアが家族Aで陰性であった、と同時に、コンピュータプログラムは、家族、及び、まだlodが得点する ( シータ= 0.20の最大のlod = 0.218 ) と確信したことを示された共同出資されたデータの間でスコアにおける有意の異質性を示しませんでした。
英国の家族の2つの個別の研究において、Bashir等。( 1993 ) 、そして、Craddock等。( 1993 ) 連鎖を12q23-q24.1地域の標識に示しました。Craddock等。( 1993 ) シータ= 0.0の標識D12S84と共に4.29の最大の2ポイントlodスコアを構築します。Parfitt等。( 1994 ) 疾患、すなわちD12S78、及び、D12S79のためにflankingしている標識を定義しました ( 離れて12 cMである ) 。更に、Parfitt等。( 1994 ) シータ= 0.0でD12S86を持つlod点数を6.11まで増加しました。ヨーロッパの、そして中東の先祖の追加の10人の家族において、Ikeda等。( 1994 ) DAR遺伝子を12q23-q24.1地域の5-cM領域にサブ‐局限しました。結合されたlodスコアは、20を超過していました。角質化のこの異常の染色体12上の部位は、12q11-q13 ( Buxton、1993年 ) でタイプIIケラチン遺伝子集団のそれに中心から遠いです。
4の大きな英国の系統の研究において、カーター等。( 1994 ) 供給されて、全ての4人の家族の有意の連鎖をD12S105、及び、D12S129標識の間の12q23-q24.1の4-cM領域に統計上示すことによって座等質性に関する証拠を促進します。6人のカナダの家族において、ケネディ等。( 1995 ) 、同様に連鎖を12qまで発見しました;マルチ‐ポイント分析に関するピークlodスコアは、D12S58、及び、D12S84の間の間隔に5.5でした。カナダの家族は、多様なヨーロッパの先祖でした。
マイクロ‐衛星標識、Wakem等を使います。( 1996 ) 間に2-cM間隔までDAR遺伝子を局限しました、D12S234、及び、D12S129。一酸化窒素合成酵素‐1 ( 163731 ) のために多形イントロン‐的な標識を使って、それらは、Darier疾患遺伝子としてその遺伝子を除外しました。
修道僧等。( 1998 ) キー組換え出来事が4人の家族においてそれであることを示す提示された連鎖解析は、DAR座の場所を12q24.1における1未満のcMの領域に洗練し、そして、高解像度PACを構成しました。
Ikeda等。( 1998 ) Darier疾患座を染色体12上の約3.3 Mbの間隔に狭めました。
Craddock等。( 1993 ) Darier疾患、及び、メジャーな感情障害が共同で分かれた家族を報告しました。その系統は、Darier疾患遺伝子、及び、感情障害のための推定上のメジャーな優性感受性の座の間の連鎖に2.1の最大のlodスコアを提供しました。
分子遺伝学
修道僧等。( 1998 ) 2.4-Mb、12q23-q24.1上でDAR候補者領域を測るP1に得られた人工染色体共同‐鬼ごっこを組み立てました。ESTデータベースの鋭い相補的DNA選択の結合、及び、共同‐鬼ごっこ、Sakuntabhai等の細菌性クローンの配列分析を使います。( 1999 ) この間隔に12の遺伝子を確認しました。これらの遺伝子のうちのいくつかをスクリーニングした後で、それらは、ATP2A2遺伝子 ( 108740 ) において突然変異を確認しました ( sarco/小胞体Ca ( 2+ ) ‐ATPアーゼタイプ2 isoform ( SERCA2 ) をコード化します、そして、ケラチノサイトにおいて非常に表されます ) 。フレームシフトの欠失、不フレーム欠失、または、挿入、スプライス部位突然変異、及び、機能的領域における非保守的なミスセンス変異を含んで、13の突然変異は、確認されました。結果は、ATP2A2における突然変異がDarier疾患を引き起こすことを論証し、そして、Ca ( 2+ ) ‐合図する経路 ( 真皮のcell-to-cell接着、及び、分化を調整する ) においてSERCA2ポンプのための役割を明らかにしました。
Peacocke、及び、Christiano ( 1999年 ) は、Sakuntabhai等の調査結果の意味について論じました。( 1999 ) 。前年に、構造上の完全性に貢献する多くの遺伝子における突然変異は、皮膚の遺伝障害の基礎となると示されました。様々なケラチンをコード化する遺伝子は、単純型先天性表皮水疱症、表皮剥離性角化症、シーメンスの魚鱗癬bullosa、palmoplantar keratodermia、及び、先天性爪肥厚症に関して責任があることを発見されました。LOR遺伝子 ( 152445 ) における突然変異 ( loricrin ( 角化する細胞外被の主要コンポーネント ) をコード化する ) は、2ケラチン状になっている遺伝性皮膚症、及び、酵素に巻き込まれました、そのクロスリンク、角化する細胞外被、トランスグルタミナーゼ、私、病原に巻き込まれました、の、退行的に遺伝します、層状魚鱗癬。Plakophilin ( PKP1 ; 601975 ) 、plectin ( PLEC1 ; 601282 ) 、及び、desmoplakin ( DSP ; 125647 ) は、皮膚病原因に巻き込まれました。突然変異がDarier疾患の基礎となっており、そして、関連の異常、Hailey-Hailey疾患 ( 169600 ) が構造部材に影響を及ぼすであろうことが有り得るように思われた、と同時に、双方の異常は、あらゆる既知の候補者遺伝子がない染色体領域にマップされました。Darier疾患遺伝子が表面化された皮膚の` bricks and mortar 'に直接関係しないであろうという最初のヒント、最も思いがけなく、コネクシン‐31の遺伝子 ( GJB3 ; 603324 ) における突然変異は、発見されました ( 原因紅斑角皮症variabilisに ) 。コネクシン‐26の遺伝子 ( GJB2 ; 121011 ) における突然変異が難聴によってpalmoplantar keratodermiaを引き起こすという発見と結合されて、この発見は、細胞間コミュニケーションが表皮分化にとって決定的であることを示唆しました。
Sakuntabhai等。追加の24は、 ( 1999 ) 19 DD家族、及び、6つの散発性のケースの間でATP2A2遺伝子において突然変異であると報告しました。突然変異の少なくとも50%は、著者をhaploinsufficiencyがDDのための一般の分子の機構であることを提案するよう導く、未熟終止コドンに通じました。しかしながら、付加的な要因が臨床の表現型に貢献するかもしれないことを提案して、疾患の著しい埋葬する‐、及び、intrafamilialな表現型の変異性は、観察されました。
