#118450 ALAGILLE症候群;AGS

ALAGILLE‐ワトソン症候群;AWS
周囲の肺動脈弁狭窄症の胆汁分泌停止
ARTERIOHEPATICな異形成;AHD
肝臓のDUCTULAR低形成症、SYNDROMATIC

テキスト
番号記号 ( # ) は、その異常がネズミJagged-1 ( JAG1 ; 601920 ) の人間の同族体における突然変異によって引き起こされるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。
新生児黄疸に加えて、この症候群の特徴は、以下を含みます。眼において、後部胎生環、及び、網膜の顔料の変化;心臓において、周囲の動脈の狭窄と同様に、肺の弁の狭窄;骨において、腰椎の脊柱における椎弓根間の距離における異常な脊椎 ( `蝶'脊椎 ) 、及び、減少;神経系において、深い腱反射、及び、貧しい学校パフォーマンスを休ませます;概形において、広い前頭は、鼻の、そして、指における下顎、及び、球根の先端を指し示しました。遠近法で描く ( ワトソン、及び、ミラー、1973年; Alagille等、1975年; Rosenfield等、1980年 ) の程度を変えて。肝内の胆管は、ほとんど肝臓の組織学によって論証できません。Henriksen等。( 1977 ) 冒された父、及び、娘、Riely等を報告しました。( 1979 ) 、そして、Rosenfield等。( 1980 ) 報告された父、及び、息子、及び、LaBrecque、及び、Mitros ( 1982年 ) は、1家系の4世代にコンディションを描写しました。3において、ケースは、バーマン等によって研究しました。( 1981 ) 胆汁分泌停止は、進行性ではありませんでした、そして、SGPTが慢性的に上げられた ( 1リットル当たり122-520ユニット ) が、肝細胞不全の特徴は、発展しませんでした。Riely等。( 1979 ) 以下を家族性の内胆汁鬱滞の有益な鑑別診断に与えました。ツェルヴェーガー症候群 ( 214100 ) 、胆汁分泌停止‐リンパ水腫症候群 ( 214900 ) 、バイラー病 ( 211600 ) 、及び、コール酸 ( 214950 ) の欠陥のある形成による胆汁分泌停止。Alpha-1-antitrypsin不足は、肝内の胆管の不足による新生児胆汁分泌停止として現れるかもしれません。ミューラー等。5人の家族、及び、再検討された62の報告されたケースにおける ( 1981 ) の考え抜かれた7人の患者。69のケースのうちで、心臓血管の、もしくは、肝臓の合併症による死は、16で年齢5年までに発生しました。縦の研究において、Dahms等。( 1982 ) arteriohepaticな異形成の病理学的品質証明を説明しようと試みました、肝内の胆管の不足、または、欠如。生後6ヶ月示された内胆汁鬱滞、及び、門炎症の下の、そして、5ケース巨大細胞形質転換の2における肝生検。何も、小葉間胆管の先天性の欠如を示しませんでした;5の3は、小葉間胆管の正常数を持っており、そして、5の2には、不足がありました。5の3つは、小葉間胆管の巣状の破壊的な炎症を示しました。後で ( 年齢3 〜 20年 ) 行われた全ての生検は、特徴的不足、または、欠如を示しました。この時期までに、胆汁分泌停止、及び、炎症は、大いに解決しました。しかし、いくらかの線維症は、持続しました。恐らくは管上皮の破壊的な炎症による獲得された胆管不足は、提案されました。この異常は、胆汁分泌停止を持つ全ての乳児において考察されるべきです。組織学的診断は、新生児期に難しいかもしれない、もしくは、不可能であるかもしれません。その年齢層における診断は、syndromaticな特徴になければなりません。

ミューラー等。( 1984 ) 56の再検討された表現型の特徴は、それら自身のAlagille症候群、及び、7のケースを報告しました。それらは、顕著な前頭を持つ特徴的な概形、及び、根深い眼、及び、眼変化を持つ顎を強調しました、通常無症候性:前室異常 ( 風変わりな、もしくは、異所性の瞳孔と関連しているかもしれない ) 、及び、脈絡網膜の、萎縮、そして、色素群がりますことの網膜の変化。Shulman等。( 1984 ) 3世代で5人の冒された人に関する家系を述べました。厳しさは、広く変化しました。2人の姉妹、新生児黄疸、周囲の肺の狭窄、及び、広い前頭を含む特徴的な概形において、根深い眼、高い鼻、及び、鋭い顎は、特徴でした。1つは、18ヶ月のうっ血性心不全の門脈圧亢進症、及び、他方を持つ硬変の年齢5年に死にました。それらの無症候性の母、及び、母方の叔母は、同様の顔の外観、肺の狭窄、骨格異常、及び、双方の後部胎生環を持っていました。評価を拒絶した母方の祖父は、同様の外観、肝臓病の病歴、及び、心雑音を持っていました。Rosenfield等。( 1980 ) 椎体、及び、短い末梢の指骨の形、及び、卵割で異常を述べました。LaBrecque等。( 1982 ) 4世代で15人の冒された人を述べました。それらは、いくらかにおいて腎臓の異形成、腎動脈狭窄、及び、高血圧症を示しました。胎生環のデモンストレーションによる隅角鏡検査法は、おだやかに影響を受けた人 ( Romanchuk等、1981年 ) において診断する価値のある方法です。レイモンド等。( 1989 ) Alagille症候群の他の徴候を持つ24歳の黒人の人でAxenfeld異常を述べました:先天性の肝内の胆道閉鎖症、収縮期駆出性雑音、短い身長、T-10の蝶脊椎、及び、手は、変わります ( 短い尺骨、短い舟状骨、及び、短い末梢の指骨 ) 。Alagille症候群の典型的な特徴を持つ生後36日の男性において、ロドリゲス等。( 1991 ) 結合した尾方異形成配列を建設します:無孔肛門、直腸尿道の異常導管、腰仙叢異常、及び、異形成の正しい腎臓。肝細胞癌は、Alagille症候群 ( Ong等、1986年; Kaufman等、1987年; Rabinovitz等、1989年 ) の子供において、そして、硬変 ( アダムズ、1986年 ) なしのAlagille症候群の成人において報告されました。Legius等。( 1990 ) 内在する慢性的肝臓病よりむしろ細胞周期‐調整した遺伝子のための異型接合性の損失が肝臓癌腫の説明であるかもしれないと推測しました。Alagilleを持つ19歳の女性において、症候群は、8年、Kato等の年齢で診断しました。( 1994 ) 多発性肺転移によって乳頭の甲状腺の癌腫を示しました。それらは、肝細胞癌の12の報告されたケースを再調査しました。癌腫の発生は、年齢2年としての早くと同様に、そして、48年としての遅くまでと同様にのようにありました。Bucuvalas等。( 1993 ) それであると判断されて、Alagille症候群の成長を‐遅らせた子供が成長ホルモンに無感覚です。彼らは、成長障害、そして、代謝性の欠陥がGHに答えてIGF-I集中を増加することに関する不履行が一部原因であるかもしれないと考えました ( そのような患者がIGF-I処置で利益を得るかもしれないと意味して ) 。

AGSは、メジャーな形の厳しいり病率を持つ小児期の慢性的な肝臓病、及び、10 〜 20%の死亡率のうちの1つです。新しい突然変異のレートを決定し、そして、基準を開発するために、異常を検出するために、親、Elmslie等において。( 1995 ) 、冒された子供と一緒の14人の家族において親を系統的に調査しました。臨床の検査は、肝機能検査、心エコー検査、脊柱、及び、前腕のX線撮影検査、眼科学の評価、及び、染色体分析によって補われました。常染色体の優性遺伝の存在を示して、6人の親は、2以上の系に典型的異常を持っていました。3つのケースにおいて、父は、冒された親であり、そして、3において、母は、影響を受けました。わずか1つにおいて、ケースは、冒された親を以前にそれであると思われた状態にしました、彼は、影響を受けました。全ての冒された親は、後部胎生環、及び、少なくとも1つの他のメジャーな症候性の特徴を持っていました。5には、脊柱、及び、眼の異常がありました。3において、ヒューズ付の蝶脊椎を表して、脊椎骨の終板上の正中線ノッチは、存在しました。同じく4つは、短い尺骨を持っていました。2は、変則的な目のディスク、及び、色素性網膜症を持っていました。1人の家族、及び、父における母は、新生児期に説明されない黄疸の経歴をすぐに持っており、そして、自然に回復しました。この研究において定義された特徴のための親の組織的なスクリーニングは、遺伝的カウンセリングの精度を向上させるべきです。

Alagille症候群の22人の子供の研究、及び、それらの両親の23から、Hingorani等。( 1999 ) Alagille症候群が特徴的な一群の明白な重大な機能的意味なしの眼の調査結果と関連しており、そして、脂溶性ビタミン不足におそらく無関係であると結論を下しました。新生児胆汁うっ滞性黄疸、及び、それらの両親のある子供のシンプルな目の検査は、Alagille症候群の早期の診断を許すべきです ( 広く、侵略的な調査の必要性を除去して ) 。患者における最も一般の眼の異常は、後部胎生環 ( 95% ) 、虹彩異常 ( 45% ) でした、底低色素沈着 ( 57%、以前に報告されない調査結果 ) を放散します、斑点をつける、網膜の色素上皮 ( 33% ) 、及び、目のディスク異常 ( 76% ) のうちで。小角膜は、大きな屈折異常と関連していず、そして、視力は、著しくこれらの眼の変化によって影響を受けませんでした。後部胎生環、虹彩異常、及び、目のディスク、または、底の顔料の変化を含む眼の異常は、ケースの36%における1人の親において検出されました。

マーティン等。( 1996 ) 一方的なマルチ‐胞嚢性の異形成の腎臓が誰によって検出されたかの2におけるAlagille症候群を出産前状態にして3人の子供を描写しました、超音波;他方において、一人の皮質性の包嚢は、小児期により新しいのを発見されました。全ては、正常な腎臓の機能、成長、及び、肝臓の合成の機能を持っていました。しかし、胆汁分泌停止の臨床の、そして生化学の徴候があり続けました。このように、それらの著者は、Alagille症候群が胆汁うっ滞の肝臓病と関連していた嚢胞腎異常の鑑別診断に含まれるべきであると結論を下しました。

Woolfenden等。( 1999 ) 散発性Alagille症候群の示された2人の子供は、moyamoya ( 252350 ) と提携しました。それらは、Alagille症候群がvasculopathyであることを示すとこの発見を解釈しました。

ほう、等。( 2000 ) Alagille症候群 ( 口の黄色腫を含む重い一般化された黄色腫を持ち、そして、歯数不足症を示した ) で3歳のアジアの少年について述べました。

バーン等。( 1986 ) 20p11.2の欠失を持った幼児のsmall-for-gestational年齢の白人の女性でarteriohepaticな異形成を述べました。その子供は、多発性マイナーな異常を持っており、そして、2における調査結果と類似した厳しい空腸狭窄は、以前に20p11.2欠失の場合を報告しました。更に、穏やかな周囲の肺の狭窄、骨格異常、及び、肝内の胆管の不足による胆汁分泌停止は、観察されました。染色体20上のこの部位のarteriohepaticな異形成のための遺伝子の可能性は、著者によって高まりました。ミューラー ( 1987年 ) は、レビューを提示しました。Schnittger等。( 1989 ) 典型的徴候を持つ20歳の女性において染色体20の介在欠失を建設します。20p欠失によって9つの更なるケースの臨床の類似を考察することは、文学、Schnittger等において報告しました。( 1989 ) 提案されて、そのAWSがエリア20p12.1-p11.23に一時的に位置する`接触している遺伝子症候群'です。Mujica等。( 1989 ) 明らかにバランスのとれた転座t ( 4 14 ) ( q21 ; q21 ) に関連してAlagille症候群を示しました。arteriohepaticな異形成の8歳の少年において、Zhang等。( 1990 ) 20p12.3-p11.23の欠失を示しました。Legius等。( 1990 ) この症候群の患者において20p11.2の欠失を建設します。それらは、頭頂のボシング、及び、小さな先が上を向いた鼻によって特殊な顔面を強調しました。Anad等。( 1990 ) 既に知られている10に20p欠失の5つのケースを加えました。4には、Alagille症候群の特徴がありました。更に、それらは、母、及び、息子において20pの介在欠失を観察しました ( 双方共にはAlagille症候群の特徴があった ) 。Teebi等。( 1992 ) 染色体20以下のde novo欠失と関連していたこの症候群でアラブの少年について述べました。46、XY、del ( 20 ) ( p11.2 ) 。高解像度バンディング技術、非放射性のin situハイブリダイゼーション、及び、対立遺伝子の損失のための分子の研究によって、Desmaze等。( 1992 ) Alagille症候群の14人の患者において染色体20のマイクロ‐欠失に関する証拠を構築しません。染色体20の短いアームにおけるマイクロ‐欠失を包囲してAGSのケースを研究することは、p12.3 〜 p11.23、Deleuze等を縛ります。3つの遺伝子が欠失の外にあり、そして、候補者遺伝子として除外されたことを ( 1994 ) 示しました:ペアにされたbox-1‐ ( PAX1 ; 167411 ) 、cystatin C ( CST3 ; 604312 ) 、及び、肝臓の核第3因子‐ベータ ( HNF3B ; 600288 ) 。

減少した表現率を持つ常染色体の優性遺伝が家族の限られた数の分析によって示唆されたが、統計の分析は、Dhorne-Polletによって行われたそれ等の前に行われませんでした。( 1994 ) 。それらは、43発端者を通じて集められた33人の家族を分析しました。それらは、常染色体の優性遺伝を確証し、そして、表現率が94%であるということ、そして、ケースの15%が散発性であるということを結論を下しました。表現度は、変数でした;26人の人 ( 15人の人、及び、11同胞 ) は、疾患のマイナーなフォームを表すとして確認されました。個々の発現が一般住民においてまれであるので、Dhorne-Pollet等。( 1994 ) 仮定されて、わずか1の存在が特徴になる ( 除外された概形 ) ことが家族メンバーがAGSに感動すると考えることに十分でした。蝶‐ライクな脊椎の頻度は、知られていません。しかし、まれでなければなりません。8 〜 10%に影響を及ぼして、胎生環は、一般住民において最も頻繁なAGSの徴候です。33人の家族の間で、母は、12人の家族において影響を受け、そして、父は、わずか3で影響を受けました。

スピナー等。( 1994 ) Alagille症候群の2‐世代家族で細胞学的にバランスのとれたt ( 2 ; 20 ) を述べました。家族は、異常の診断のための臨床の基準の5全てを持つ発端者を通じて確認されました;家族の臨床の評価は、あまり厳しくない疾患を持った2人の他の冒された個人を確認しました。臨床の異常を持つ転座の共同‐分離は、cytogeneticな再編成がAGS座を包含することを示しました。スピナー等。( 1994 ) 患者の細胞系統からの、そして、これらを研究することによる組み立てられた雑種は、バンド20p12の中のD20S61、及び、D20S56から末端にかけて転座breakpointを局限することができました。15歳の発端者、及び、彼女のsubclinicallyに冒された父における特徴的な概形は、例証されました ( 顕著な前頭、三角形概形、根深い眼、及び、小さな前的に鋭い顎を示して ) 。発端者の姉妹は、新生児期に黄疸、及び、収縮期雑音なしの肝腫にかかっており、そして、同じ顔の特徴を持ちました。成長することに関する不履行は、生後6ヶ月に存在しました。2歳における生化学の評価は、おだやかに上げられたトランスアミナーゼ、及び、適度に上げられたアルカリ性ホスファターゼを示しました。眼検査は、後部胎生環を示しました。臨床上明白な肝臓病なし以外の高いトランスアミナーゼ、及び、高コレステロール血症を含んで、父は、生化学の肝臓異常を示しました。

Hol等。( 1995 ) AGSを持つ3‐世代家族において、そして、冒されたメンバーがどちらを持っていたかにおいて連鎖解析をしました、正常な核型。2.96のlodスコアは、組換えなしのD20S27と共に獲得されました。高くシングルへのD20S27、そして、D20S61を結合して、有益な座は、シータ= 0.0の3.56の最大のlodスコアに帰着しました。ハプロタイプ分析は、D20S59、及び、D20S65の間のAGS、約40 cMの間隔を定義する標識を配置しました。対立遺伝子の損失は、テストされた標識のために観察されず、そして、異常は、PAX1遺伝子 ( 167411 ) において検出されませんでした ( のために、20p11.2のその場所は、AGSのために候補者遺伝子であると考えられます ) 。

Li等。( 1996 ) Alagille症候群、及び、形成不全の脳梁によって6歳の少年について述べました。この患者は、母体のins ( 7 ; 20 ) ( q11.23 ; p11.23p12.2、または、p12.2p13 ) の分離のために20p12.2-p11.23 ( or 20p13-p12.2 ) 区分の介在欠失を持っていました。彼の兄 ( 肝不全、及び、ファローの四徴で死んだ ) は、cytogeneticallyに研究されませんでした。母体の表現型が正常であったので、Li等。( 1996 ) Alagille症候群のための遺伝子が挿入breakpointsによりむしろ欠失範囲内に位置しているであろうと結論を下しました。

Alagille地域のマイクロ‐衛星標識によって位置することによって、Deleuze等。( 1994 ) 、そして、ランド等。( 1995 ) 終わって、その超顕微鏡的欠失がめったにcytogeneticallyに正常な患者におけるAlagille症候群のベースではありません。

観測、Krantz等。( 1997 ) それを示されて、全ての冒された人が肝臓、強心剤、及び、顔の異常を持っています。脊椎骨の欠陥は、23%で腎臓に関する59%、及び、調査された患者の83%における接眼レンズにおいて発見されました。それらのグループにおける2人の人は、膵機能不全にかかっていました。20p12を包含する明白な欠陥は、比較的普通でないです。絶壁等。( 1997 ) 一群の56人の人におけるわずか2の可視の再編成 ( 1明らかにバランスのとれた転座、及び、1欠失 ) 、及び、わずか更に1であると報告されて、患者は、20p12の中に超顕微鏡的欠失を持つことを発見されました。欠失の低い発生率は、症候群の1つの遺伝子病因のために主張しました。絶壁等。( 1997 ) 母、及び、娘、及び、父、及び、娘を含む、5人の患者の推定上の特徴的な概形を描きました。AGSを持つ父、及び、娘における後部胎生環は、同じく描かれました。

Pollet等。そのスパン、 ( 1995 ) YAC共同‐鬼ごっこを確立しました、候補者遺伝子をクローン化し、そして、DNA多型を捜すことのために役に立つべきであるAGS領域は、異常によって分かれています。

オダ等。( 1997 ) 、そして、Li等。( 1997 ) 示されて、そのAlagille症候群がJagged-1 ( JAG1 ; 601920 ) ( NOTCH1 ( 190198 ) のために配位子をコード化する ) の人間の同族体における突然変異によって引き起こされます。オダ等。( 1997 ) 候補者領域を狭くするための超顕微鏡的欠失を持つ患者からわずか250 kbまでの細胞上のcytogeneticな欠失、及び、中古の螢光in situハイブリダイゼーションによって明らかにされた臨界領域のクローン化された共同‐鬼ごっこを生み出しました。この領域内で、それらは、JAG1、ネズミJagged-1の人間の同族体 ( NOTCH1レセプターのために配位子をコード化する ) を確認しました。細胞‐細胞Jagged/Notch相互作用が初期発生において細胞運命の決定にとって重要であるということが知られています ( 人間においてこれを発育障害のための魅力的な候補者遺伝子にして ) 。JAG1の完全なエクソン/イントロン構造を決定することによって彼らは非欠失AGS患者からDNAサンプルの詳細な突然変異‐的な分析を行うことが可能となりました ( 3フレームシフト突然変異、2つの接続ドナー部位突然変異、及び、変更された対立遺伝子からRNA表現を廃止する1つの突然変異を明らかにして ) 。それらは、AGSがJAG1のhaploinsufficiencyによって引き起こされると結論を下しました。

Li等。( 1997 ) それであると見積られて、Alagille症候群の患者の7%未満が20p12の欠失を持っています。それらは、20p12の中のAlagille症候群臨界領域に人間のJAG1遺伝子をマップし、そして、4 Alagille症候群家族においてJAG1において4つの明白な暗号づけ突然変異を示しました。Li等。( 1997 ) 顕著な前頭を含むAlagille症候群の描かれた臨床の特徴は、椎体の異常なcleftingのために顎、後の胎生環、及び、蝶脊椎を向けました。肝生検は、あらゆる付随の胆管なしの門路において肝動脈、及び、門静脈の多発性枝を示しました。

元等。( 1998 ) 8 Alagille症候群家族においてJAG1遺伝子を分析しました。突然変異の4つのカテゴリは、確認されました:( 1 ) エクソン9、22、24、及び、26における4フレームシフト突然変異は、各々4 AGS家族における冒された個人 ( JAG1の翻訳‐的なフレームを動かすことに帰着した ) に示されました;( 2 ) 1ナンセンス突然変異、EGF‐ライクな反復領域のエクソン5における1-bp代用は、2人の無関係のAGS家族 ( 止まるためにアルギニンからコドン235を変更した ) において検出されました;( 3 ) エクソン5における1アクセプタースプライス部位突然変異は、散発性の患者において発見されました;そして、1.3-Mb欠失 ( 全体のJAG1遺伝子を含んだ ) が別の患者において見つけられた ( 4 ) 。Alagille症候群の優性遺伝をサポートして、突然変異の全ては、異型接合フォームに存在しました。

Giannakudis等。( 2001 ) 4におけるJAG1突然変異 ( 601920 ) のために親のモザイク現象を検出しました、51人の家族のうちで、どこで突然変異がAGS患者において確認されたか、そして、どこで親のDNAが利用可能であったか。4人の家族の各々において、モザイク現象を持つ親は、AGSの他の特徴なし以外の胎生環後部によって、もしくは、AGSの他の特徴なし以外の胎生環後部なしで特徴的フェースのみ示しました。JAG1遺伝子の欠失のために体性のモザイク現象を反映して、モザイク現象が自分で患者に存在した所で、1つのケースは、観察されました。Giannakudis等。親のモザイク現象の高い流行が診断、遺伝的カウンセリング、及び、予後における会計に運ばれることを ( 2001 ) 提案しました、AGSで。同じくそれらは、AGS患者における突然変異検出における高い故障率が一部モザイク現象が原因であるかもしれないことを提案しました。

Lykavieris等。( 2001 ) 小児期に現れるAlagille症候群で163人のフランスの患者の臨床の結果を再検討しました。全ての患者は、5つのメジャーな臨床の特徴の少なくとも3を持っていました。総合的に、その予後は、新生児胆汁うっ滞性黄疸で現れる子供に更に悪いことを発見されました。厳しい合併症は、遅れる‐開始肝臓病の後でさえ可能でしたのだが。それらの著者は、近い終生の追跡調査に賛成であると主張しました。