#118200シャルコー・マリー・ツース病、タイプ1B ;CMT1B

CMT、タイプ1B
遺伝性の運動、及び、知覚ニューロパチー
HMSN1
遺伝性の運動、及び、知覚ニューロパチーIB
HMSN IB
シャルコー・マリー・ツース病、遅い神経伝導形
腓骨筋萎縮

テキスト



記載
番号記号 ( # ) は、原因となる突然変異がミエリン蛋白質ゼロの ( 159440 ) のための遺伝子に位置していることの論証のためにこのエントリーによって使われます。
シャルコー・マリー・ツース病は、sensorineuralな多発神経障害です。常染色体の優性の常染色体の、退行の、そしてX染色体・連関性のフォームは、認識されました。ここで示された特効性の常染色体の優性のフォームは、染色体1q22によってコード化されたミエリン蛋白質ゼロの遺伝子における突然変異によって決定された遅い神経伝導形です。同じ遺伝子における突然変異は、臨床上関係づけられたsensorineuralな多発神経障害、デジリーヌ・ソッタ病 ( 145900 ) を生み出すことができます。




命名法
McAlpine ( 1989年 ) は、非常に遅い神経伝導によるCMTのフォームが遺伝子記号CMT1A ( 118220 ) 、及び、CMT1B、染色体17上の遺伝子であるCMT1A、及び、染色体1上の遺伝子であるCMT1Bを与えられることを提案しました。後で、周囲のミエリン蛋白質22 ( 601097 ) における突然変異がCMT1Aにもたらした発見のために、遺伝子記号PMP22は、17p12座のために使われました。CMT2は、適度に遅い神経伝導形の疾患の原因となる常染色体の座の提案されたシンボルでした。X染色体・連関性の座は、象徴されたCMTX ( 302800 ) でした。遺伝的タイプCMT1A、CMT1B、及び、CMT2は、臨床のタイプ短縮されたHMSN1A、HMSN1B、及び、HMSN2に関係します。ワードの最初のレターで始まる遺伝子記号、のような、遺伝性、家族性、もしくは、遺伝的、受け入れられません。指定CMT2、または、HMSN II、かどうか、Harding ( 1989年 ) の見解において遺伝した軸索のニューロパチーに制限されます。



臨床の特徴
Verrillによって世俗のプレスにおいて第1であると報告され、そして、英国、及び、Denny‐ブラウン ( 1952年 ) によってフォローアップされたシャルコー・マリー・ツース病の家族において、メンバーは、古典的腓骨筋萎縮に加えて知覚、そして栄養に関する変化を持っていました。その異常がニューロパチーであるので、知覚欠陥、及び、これが驚かせていないいくらかを最も持ちます。実に、ケースは、遺伝性の多発神経障害としてシャルコー・マリー・ツース病のいくらかのフォームを参照するために作られ得ます。
Norstrand、及び、マルグリーズ ( 1958年 ) は、3世代に冒されたメンバーを観察しました。慢性的下痢、吐き気、及び、嘔吐の形式の胃腸の症状は、襲っていました。剖検は、せき髄の側角エリアで退行変性を示しました。荒れた ( 1958年 ) 、大きな冒された家系を示しました。我々は、高い脳脊髄液蛋白質、多汗症、及び、優性のフォームの場合の突き刺すような足潰瘍を観察しました。この異常は、脚、及び、アームの他の末梢の筋を包含するために、だまして腓骨筋の筋、及び、前進の萎縮、及び、弱さで始まります。深い腱反射は、減少される、もしくは、放心した、そして、足cavusは、一般に発見されます。

ブラッドリー、及び、Aguayo ( 1969年 ) は、3世代の人が慢性的なsensorineuralな多発神経障害にかかっていた家族を描写しました。Alajouanine等。( 1967 ) 64年の間La Salpetriere、パリの患者であった女性の自然現象のケースを報告しました。Charcotによってその診断が1891年に行われました。彼女は、年齢80年に死にました。視神経萎縮からのArgyll‐ロバートソン瞳孔、及び、盲目は、疾患の他の徴候開始の40 〜 50年後に始まりました。これが退行のフォームの他に類のないケースであったか否かに拘らず、それらの著者が支持した ( 214400 ) 、または、優性のフォームのための新しい突然変異体は、確信が持てませんでした。

Kloepfer、及び、Killian ( 1974年 ) は、66人の人が異型接合であると判断されたルイジアナで広い家系を示しました。異型接合体の間の2つの結婚は、同型接合のであると判断された5人の人を生み出しました。これらは、年齢10によって損うを明白な状態にして幼児期に症状の開始を持っていました。異型接合体は、通常それらの20年代、または、30年代まで無症候性でした。2つの生きている同型接合体は、顔面神経 ( Killian、及び、Kloepfer、1979年 ) の併発によって重い混合、知覚、そして、運動多発神経障害を持っていました。脊柱後側弯、末梢神経の肥大、及び、乙足は、打っていました。1つにおいて、脳脊髄液蛋白質は、著しく上げられ、そして、末梢神経生検は、Dejerine、及び、Sottasの肥大性間質性神経炎と一致していました。他の珍しい優性のコンディション ( 同型接合のフォームが観察された ) は、軟骨発育不全症 ( 100800 ) 、遺伝性毛細管拡張症 ( 187300 ) 、2つの形の短指症 ( 112600、114150 ) 、口唇状赤血球症 ( 185010 ) のフォーム、及び、末梢性ミオパシー ( 160500 ) を含みます。

Dyck、及び、Lambert ( 1968年 ) の観測は、臨床のグラウンドでの腓骨筋萎縮と診断されたケースが1を超える遺伝的実体を含むことを明らかにしました。いくらかの家族における冒された人は、著しく減少した周囲の神経伝導速度を示し、そして、神経生検は、神経線維鞘細胞 ( 肥大性のニューロパチー ) の同心の拡散と結合された広い体節の脱髄を示しました。冒された他の家族において、人は、神経生検に関して比較的正常な周囲の神経伝導速度、及び、変化なしを示しました。それらは、後の家族においてその異常が後根神経節における双方の前角セル、及び、セルに影響を及ぼすニューロンの退行変性であると結論を下しました。Dyck、及び、Lambert ( 1968年 ) は、少なくとも3つの実体の存在を提案しました:1 ) 神経伝導の著しい減少によって末梢神経における体節の脱髄を示す`肥大性'ニューロパチー;2 ) 軸索の、退行変性、しかし、正常な神経伝導による`ニューロンの'タイプ;3 ) 知覚異常なしの下肢における深い末梢の弱さ、及び、萎縮を持つ進行性`背骨の'フォーム。このように、常染色体の優性の常染色体の劣性遺伝形質、及び、X染色体・連関性形のシャルコー・マリー・ツース病に加えて、そして、アミロイドニューロパチシー ( 特にインディアナ、もしくは、Rukavinaタイプの ) 、及び、末梢の形のCMTと混同される背骨の筋萎縮に加えて、Dejerine-Sottasの肥大性ニューロパチーは、この表現型に関連して考察されなければなりません。本質的に、同じ結論は、トーマス等によって達されました。( 1974 ) 。それらは、1家系のメンバーにはどちらの腓骨筋萎縮でも、遺伝性肥大性ニューロパシー ( 145900 ) 、または、ルシー・レヴィ症候群 ( 180800 ) のラベルに通じる特徴があるであろうことを指摘しました。それらは、この異種のクラスのための十分な指定として`遺伝性の運動、及び、知覚多発神経障害'を提案しました。

15人の無関係の家族、バード、及び、クラフト ( 1978年 ) における優性CMTの危機にさらされている完成された同胞群から109人の人を研究することは、表現率 ( 身体検査、及び、神経伝導によって示されたように ) が最初の十年に完全で、第3十年の半ばまでに本質的に完全な28%であると結論を下しました。開始の平均年齢は、7.3の標準偏差によって12.2年でした。臨床の発現なしを伴ってはいるが危機にさらされている27歳以上の人は、遺伝子を継承したことの3%未満の可能性を持っています。Satya-Murti等。( 1979 ) 聴神経、及び、脊髄神経節が末梢神経をするのと同じ病理学的プロセスを受けることを提案する証拠を提示しました。それらは、コンディションを遺伝性モータ‐知覚ニューロパチーと言いました。

Harding、及び、トーマス ( 1980年 ) は、部門をタイプに確認しました、私、常伝導を持つ遅い伝導、及び、タイプIIによって ( 各々第10の瞬間につき下の正中神経において、もしくは、38メートルを越えて評価される ) 。それらは、228人の患者 ( 120発端者、及び、108人の冒された親類 ) を研究しました。タイプIケースは、173を数え、そして、II 55をタイプします;タイプの26、私、タイプIIケースのケース、及び、15は、散発性でした。私が4人のほぼ確実な常染色体の退行の家族以外の常染色体の優性遺伝 ( 39人の家族 ) であることを示したタイプの大部分のケースは、観察されました。X染色体・連関性の退行の家族は、発見されませんでした。双方のタイプにおいて、男性は、更に厳しく影響を受ける、一方、影響を受ける傾向がありました。しかし、無症候性家族メンバーは、更に一般に女性でした。タイプ、私、ケースは、症状開始のピーク年齢を持っていました、ライフの、そして、タイプIIと比較すると最初の十年には、現れる更に大きい傾向がありました、手、上しの振せん、及び、運動失調の弱さ、一般化された腱反射消失、及び、更に広い末梢の知覚損失、時折、acrodystrophicな変化によって。おそらく開始の若い頃のために、足、及び、背骨の変形は、更に頻繁でした。神経肥大は、タイプに制限されました、私、ケース。タイプIIケースにおいて、症状の開始は、最もしばしば第2十年にありました。大部分のタイプIIケースは、常染色体の優性でした。しかし、2つのほぼ確実な常染色体の劣性遺伝形質、及び、いくらかの散発性のケースは、発見されました。

Streib等。( 1984 ) 42年を経たproposita、及び、彼女の12歳の息子がどちらであったかにおいて家族を描写しました、典型的に影響を受けます、一方、propositaの父は、無症候性でした、そして、正常な神経学検査、及び、正常な足アーチを持ちました、しかし、腓骨筋の神経に制限された神経伝導速度の示された低下。標識テストは、父性を除外しないでしょう。デービス等。( 1978 ) 幾分同様の家族 ( それらの家系27 ) を報告しました;2人の姉妹は、臨床上厳しく影響を受け、そして、20 m/secの下方に神経伝導速度を持ちました。母は、正常で、そして、父は、無症候性でした。しかし、穏やかな乙足、わずかな腓骨筋の弱さ、及び、腓骨筋の勇気における遅い伝導 ( 12 m/sec ) を持ちました。伝導速度は、中央の、そして尺骨神経のために正常でした。これらは、各々のこれらの場合の父におけるモザイク現象の例であるかもしれません。

明らかに、シャルコー・マリー・ツース病 ( ホーガン‐Dann等、1984年 ) におけるビンクリスチンの高められた神経毒性は、急性間欠性ポルフィリン症におけるバルビツール酸塩の悪く効果に匹敵する薬理遺伝学の例として見られるでしょう。CMT症候群の患者は、特にビンクリスチン神経毒性 ( Weiden、及び、ライト、1972年; Griffiths等、1985年 ) に感染しやすいです。

Naumann等。( 2001 ) 再発性Hodgkinリンパ腫 ( 236000 ) 、そして、認識されないHMSN I ( ビンクリスチンの2 mgを含む処置の最初のサイクルの3週間後に厳しい運動ニューロパチーを開発した ) と共に31歳の女性を報告しました。事実の後で、その患者は、幼児期以来の双方の乙足変形、踝関節の収縮、及び、短くされたアキレス腱を持つことを発見されました。彼女の兄弟、及び、母は、反射消失にかかっており、そして、足変形を緩和します。HMSN IA ( 118220 ) の診断は、分子の分析によって裏付けられました。

タイプを持つ兄弟、及び、姉妹において、私、CMT疾患、及び、タイプII真性糖尿病、チャン等。兄弟において姉妹において厳しい、そして、穏やかであるために、 ( 1987 ) 横隔膜の障害を構築します。それらは、真性糖尿病が存在するとき、神経併発が臨床像の一部であるかもしれないことを提案しました。

Littler ( 1970年 ) は、腓骨筋萎縮が心臓ブロックと結合していた家族を描写しました。3世代の10のメンバーは、影響を受けました。3は、双方のコンディションを持っており、6には、単独で心臓の欠陥があり、そして、1は、神経学異常を持っていました。2人の患者は、完全な心臓ブロックを開発し、そして、これらのうちの1つは、人工ペースメーカを挿入された状態にしました。Littler ( 1970年 ) は、少なくとも3つの遺伝的説明を提案しました:2つの独立して分かれている優性の異常、2つの連鎖する遺伝子、及び、シングルの遺伝子の多面効果。ケイ等。( 1972 ) Littler ( 1970年 ) によって報告された家族の発端者から心筋生検標本を研究しました。超‐構造変化は、シンプルな心筋肥大、及び、肥大性の妨害する心筋症 ( 192600 ) において以前に示されたそれらと類似していました。これらは、ミトコンドリア、高められた微飲作用で満たされた心臓の`絨毛'の形成、及び、サブ‐筋細胞膜の細胞質の空胞化から成りました。仮定されたCMT1Bを持つ家系において、1q標識、Ionasescu等への連鎖のために。( 1992 ) propositaとの非常に早期の、開始 ( 年齢3年以前に ) 、そして、横隔神経関与、夜行性換気装置支持を必要とした39歳の女性を示しました。




遺伝
シャルコー・マリー・ツース病は、痙性対麻痺、及び、色素性網膜炎のようにいくらかの家族における常染色体の優性遺伝を示す実体のうちの1つ、他のものにおける常染色体の劣性遺伝、及び、X染色体・連関性の劣性遺伝です、で、まだ、他のもの ( アラン、1939年 ) 。更に、後で振り返られた連鎖研究は、1q、もしくは、17p ( 601097 ) 上の突然変異によって引き起こされた少なくとも2つの常染色体の優性のフォームの存在を示します。



マッピング
Heimler等。( 1978 ) 基底細胞母斑症候群 ( 109400 ) 、及び、シャルコー・マリー・ツース病がどちらの間ずっと共に送られたかにおいて家族を描写しました、3世代。
グリーン等。( 1980 ) 悪性黒色腫 ( 155600 ) によってCMT疾患の2つのケースを報告しました。1つは、明瞭に優性形のCMTでした。もう一方の患者、男性には、CMTと共に兄弟がいました。その関連が偶然に発生したかもしれないが、それらの著者は、共有された神経堤欠陥、または、遺伝的連鎖の可能性を高めました。

優性のシャルコー・マリー・ツース病 ( CMT1 ) の遅い神経伝導形は、ダフィ式血液型座 ( バード等、1980年; Guiloff等、1982年 ) と連結されると示されました。バード等。( 1982 ) 0.1の組換え率で2.297の最大のlodスコアを構築します。Guiloff等。( 1982 ) 発見されて、結合された男性の‐女性が0.1の組換え率で得点することが3.022でした。タイプII ( 118210 ) の1人の家族において、遺伝的明瞭さを提案して、それらは、Fy、及び、CMT2 ( 2つの機会から ) の間で2組換え体を発見しました。Stebbins、及び、Conneally ( 1982年 ) は、シータ0.10で累積的なlodスコアを6.06にもたらしました。

Dyck等。( 1983 ) タイプによって2家系を再び‐研究しました、私、遺伝性の運動、及び、知覚ニューロパチー。驚いたことに、ひどく頼りにされた1の大きな家系において、HMSN Iの定義のために基準を制定するために、Duffyへの近い連鎖は、発見されませんでした。第2の家系は、連鎖と一致している分離を示しました。それらは、Duffy-unlinkedフォームが呼ばれたHMSN IA、及び、Duffyに連結されたフォームがHMSN IBと呼ばれることであることを提案しました。それらは、連鎖する、そして、連結されないフォームの間の表現型の差異を示さないでしょう。Dyck等。( 1983 ) 同じく考え抜かれた、優性の痙性対麻痺、腓骨筋萎縮、及び、知覚損失 ( Dyckの数秘学におけるHMSN V ) を持つ家系における連鎖、そして、連鎖をDuffy、及び、ABOに発見しませんでした、しかし、低い陽性のlodは、Rh ( シータ0.20の最大のlod = 0.33 ) と共に得点します。バード等。( 1983 ) HMSN-1を持つ大きな3‐世代家族においてDuffyと共に連鎖を除外しました。それらは、Duffy ( HMSN1A、連鎖するフォームであるHMSN1Bをそれらで呼んだ ) と連結されなかったフォームが運動神経伝導のあまり厳しくない低下を持っているかもしれないことを提案し、そして、あまり突起したタマネギ球根は、ふくらはぎの神経生検に関して変わります。Leblhuber等。( 1986 ) HMSN Iを持つ家族におけるDuffy座によってタイトな連鎖を除外しました。

DNA標識を使う家系調査によって、チャンス等。( 1987 ) 座のほぼ確実な限界が1p22-q23であると結論を下しました。Ionasescu等の研究において。( 1987 ) 、Fy座の分離が連鎖のためにそれらを有益にしたCMT1を持つ13人の家族は、Duffyと共に連鎖を示すことができなかった。一方、9人の有益な家族、Ionasescu等に基づいて。( 1987 ) 約0.10のシータでCMT1、そして、GBA ( 606463 ) の連鎖と一致している共同‐分離を構築します。Ionasescu等。( 1987 ) 、CMT1の連鎖に関する証拠を約0.20のシータのAPOA2 ( 107670 ) に同じく発見しました。16 CMT1系統において、Griffiths等。( 1987年、1988年 ) 、連鎖をREN ( 179820 ) 、及び、NGFB ( 162030 ) に発見しませんでした。トータルのlodスコアが、使われる標識にのうちのどれでも、CMT1の近い連鎖を除外したが、個々の家族は、ほぼ確実な連鎖をDuffy、AT3、かつ、または、AMY1に示しました。結果は、CMT1遺伝子が1p21のAMY1、及び、1q23のAT3の間に位置しているということ、そして、少なくとも1つの他のCMT1遺伝子があるということを示しました。

チャンス等。( 1987 ) それであると考えられて、CMT1もダフィ式血液型も、きつくAT3と連結されませんでした。それらは、双方の座が染色体1の動原体に近くなければならないと結論を下しました。Middleton-Price等。( 1987 ) 、そして、Middleton-Price等。( 1989 ) 同じく失敗した、12人の家族においてFyと共に連鎖を発見するために。CMT1を持つ12人の家族において、Middleton-Price等。( 1987 ) 強く発見されて、陰性のlodがFyによる連鎖のために得点します。それらは、連鎖に関するレポートが連鎖を偶然に示す家族の選択に基づいているであろうかどうかについての疑問を生じさせました ( 他のものが遺伝的異質性のためではなく行うと主張して ) 。それらは、遺伝的異質性に賛成の議論としてのインター‐家族性変異性の使用が慎重に見られるべきであるように、intrafamilialな変異性が大きいことを指摘しました。

パテル等。( 1989 ) シャルコー・マリー・ツース病の患者において1q23-q25の介在欠失であると考えられて、発達上の遅延、短い身長、及び、dysmorphicが特徴になります。Lebo等。( 1989 ) 分類された染色体の即座の汚れ分析、染色体1欠失を持つ細胞系統の分析、連鎖解析、及び、in situハイブリダイゼーションによって1q21.1-q23.3にCMT1B遺伝子をマップしました。1つの広く影響を受けたインディアナ家系において、マルチ‐座連鎖解析は、Lebo等によって成し遂げました。( 1989 ) CMT1B遺伝子をFCG2、免疫グロブリンG Fc受容体II座 ( 146790 ) の領域に置きました。実に、組換え体は、17の有益な減数分裂 ( シータ= 0.00のlod = 5.1 ) において観察されませんでした。FCG2が自己免疫疾患に巻き込まれたので、そして、自己免疫疾患、Lebo等によって引き起こされた末梢神経障害において。( 1989 ) この遺伝子における異常がCMT1Bの`原因'であるかもしれないという可能性を高めました。それらは、FCG3遺伝子 ( 146740 ) を約200 FCG2遺伝子のkb以内にマップしました。2人のDuffyに連結された家族において、Lebo等。CMT1B遺伝子がAT3遺伝子 ( 107300 ) 、及び、Duffy/sodium‐カリウムATPアーゼ ( 182340 ) 座の間の18 cM領域に位置していることを ( 1991 ) 立証しました。Lebo等。( 1991 ) 即座の汚れ分析によって介在欠失がクローン化されたDNAsをサブ‐局限したものだったことを3相互転座、及び、1のbreakpointsに示す ( とりわけ ) 全体の染色体1の物理的、そして遺伝的地図を提示しました ( 分類された染色体のうちで ) 。O'Connellによる連鎖解析等。( 1989 ) 464 cMの連続的な染色体‐1性に平均された連鎖地図を確立しました。Lebo等。( 1991 ) FCG2遺伝子を方向付けるための中古のマルチ‐カラー螢光in situハイブリダイゼーション、及び、同じく匿名のは、バンド1q22に1054をクローン化します。2つのクローン化された破片は、パルス化されたフィールドゲル電気泳動によって検出された同じ部分的に消化された900‐kb MluI破片にありました。連鎖研究に関連して、結果は、更に18-cM間隔から6-cM間隔までCMT1Bの遺伝的場所を洗練し、そして、染色体1の15%から染色体1の3%まで物理的間隔を減少させました。

ミエリン蛋白質ゼロとして同じく知られているP ( 0 ) は、周囲のミエリンのメジャーな構造タンパク質です。Hayasaka等。( 1993 ) 、そして、Oakey等。( 1992 ) CMT1B座と同じ地域で1q22-q23にMPZ遺伝子をマップしました。これは、Hayasaka等を促しました。( 1993 ) 、2の冒された系統 ( 点突然変異のデモンストレーションにつながった ) における候補者遺伝子としてMPZを調査するために。




病歴
腓骨筋萎縮の最初の明瞭な記載は、Charcot、及び、Marie ( 1886 ) 、そして、Tooth ( 1886 ) によって同時に作られました。( Brody、そして、ウィルキンズ ( 1967年 ) 再び印刷されたCharcot記載 ) 錯乱は、肥大性のニューロパチーのDejerine、そして、Sottas ( 1893 ) の記載、及び、ルシー・レヴィ症候群の概念の羽化で始められました。特にDyck、及び、Lambert ( 1968年 ) によって、オーダの外観は、神経伝導の研究によって回復しました。