#114550肝細胞癌

HCC
癌、HEPATOCELLULAR
肝臓癌
肝細胞癌; LCC
ヘパトーマ

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、いくつかの異なる遺伝子における突然変異は、家族性の肝細胞癌、及び、散発性 ( 獲得される ) 肝細胞癌の基礎となるかもしれませんからだ。とりわけ、これらは、TP53 ( 191170 ) 、あわれた ( 164860 ) 、及び、CTNNB1 ( 116806 ) を含みます。
3人の兄弟における肝臓の主要な癌は、Kaplan、及び、コール ( 1965年 ) によって、そして、Hagstrom、及び、ベーカー ( 1968年 ) によって示されました。これらの患者において、認識された先在している肝臓病がありませんでした。Denison等。( 1971 ) 主要な肝細胞癌で死んだ2人の成人兄弟を描写しました。双方共が、亜急性進行性のウイルス性肝炎の特徴によってマイクロ‐結節状の硬変にかかっていました。オーストラリア抗原は、それが探索された兄弟において示されました。それらの父は、肝細胞癌で非常に前に死にました。肝臓癌の記載のための231100を新生児期の巨細胞性肝炎の複雑化と見なします。家族性のLCCは、alpha-1-antitrypsin不足 ( 107400 ) 、ヘモクロマトーゼ ( 235200 ) 、及び、チロシン血症 ( 276700 ) にその説明を同じく持っているでしょう。

Agarwal等。( 1998 ) 高いレベルの大きなfibrolamellar肝細胞癌におけるアロマターゼ表現 ( 非常に上げられた血清レベルのFSH ( FSH ) 、及び、黄体化ホルモン ( LH ) ( 1.3、及び、2.8 IU/L、各々 ) を抑制したエストロン ( 1200 pg/mL ) 、及び、エストラジオール‐17 ( 312 pg/mL ) をもたらした ) による17、及び、one-half-year-old少年において厳しい女性型乳房のケースを報告しました従って、テストステロン ( 1.53 ng/mL ) 。1.5-kg腫瘍の除去の後で、女性型乳房は、部分的に後退し、そして、正常なホルモンレベルは、回復しました。免疫組織化学によって、び慢性細胞質内アロマターゼ表現は、肝臓癌細胞において検出されました。ノーザンブロット分析は、隣接の肝臓ではなく、また、病気‐自由な成人肝臓サンプルにおいてhepatocellular癌からトータルのRNAにおいてP450アロマターゼ写しを示しました。プロモーターI.3、及び、IIは、癌におけるP450アロマターゼ転写のために使われました。

Schwienbacher等。( 2000 ) 37の有益なサンプルの51%における11p15に位置する遺伝子の52の人間のhepatocarcinomaサンプル、及び、発見された異常な刷り込みからDNA、及び、RNAを分析しました。最も頻繁に検出された異常は、刷り込みの増加 ( 母体の染色体上の遺伝子プレゼントの表現の損失につながった ) でした。マッチされた正常な肝臓組織と比較すると、肝細胞癌は、CDKN1C ( 600856 ) 、SLC22A1L ( 602631 ) 、及び、IGF2 ( 147470 ) 遺伝子の対立遺伝子のうちの1つの表現の消滅、または、有意の減少を示しました。hepatocarcinomaにおけるKvDMR1遺伝子 ( 192500 ) の母‐特効性のメチル化の損失は、CDKN1C、及び、IGF2の異常な表現と関連がありました ( 成人組織において活性のセンタを刻印する長期としてKvDMR1のために機能を提案して ) 。これらの結果は、人間の腫瘍における11p15の刻印された遺伝子表現の損失につながる表成の機構の役割を示しました。

Thorgeirsson、及び、グリシャム ( 2002年 ) は、HCCの分子の病原を再検討しました。悪性の表現型は、異種であり、そして、異なる規定の経路において機能するいくつかの遺伝子の混乱によって作られます ( HCCのいくらかの分子の変異株を生産して ) 。それらの著者は、B型肝炎ウイルス ( HBV ) 、肝炎Cウイルス ( HCV ) 、及び、AFB1 ( 共に人間においてHCCS全ての約80%に関して責任がある ) からの慢性肝炎、及び、異形成、及び、新形成の連続するステップを通る行為による細胞の出来事スタートのchronologicな配列を図解しました。それらは、9つの異なる染色体 ( 報告されたHCCの30%より多くで対立遺伝子の欠失を含むことを発見された ) において11の常染色体アームを図解しました。他の常染色体アームは、HCCの20%より多くで対立遺伝子の欠失を含みます。genomicな異常の異質性は、異なる原因物質の行動を反映するかもしれません。HCCsの特殊因に関係した遺伝子構造における異常の注目に値する例は、AFBに慢性的に向いていた患者の腫瘍におけるp53のser ( 191170.0006 ) への突然変異arg249の高周波です。Thorgeirsson、及び、グリシャム ( 2002年 ) は、異型接合性 ( LOH ) 、突然変異、または、HCCsの15%より多くにおける双方共の損失によって影響を受けた14の遺伝子を表にしました。

ベータ‐catenin ( CTNNB1 ; 116806 ) における突然変異による無翼奇形 ( Wnt ) 合図することの活性化は、HCC、及び、肝芽細胞腫 ( Taniguchi等によるレビュー、2002年 ) の進行に貢献します。追加のWnt経路分子のhepatocarcinogenesisへの貢献を探究するために、Taniguchi等。( 2002 ) AXIN1 ( 603816 ) におけるCTNNB1突然変異、及び、突然変異、及び、73 HCCs、及び、27 hepatoblastomasにおけるAXIN2 ( 604025 ) を調査しました。ベータ‐catenin突然変異は、19.2% ( 73の14 ) HCCs、及び、70.4% ( 27の19 ) hepatoblastomasにおいて検出されました。HCCsにおけるベータ‐catenin突然変異は、主として点突然変異でした、一方、hepatoblastomasの半分以上は、欠失を持っていました。AXIN1突然変異は、7 ( 9.6% ) HCCs、及び、2 ( 7.4% ) hepatoblastomasにおいて発生しました。AXIN1突然変異は、7ミスセンス変異、1-bp欠失、及び、12-bp挿入を含みました。AXIN1遺伝子において発見されたミスセンス変異の優勢は、以前に示された小さな欠失、または、ナンセンス突然変異と異なります。AXIN1のために腫瘍サプレッサー遺伝子機能を提案して、AXIN1座の異型接合性の損失は、AXIN1突然変異によって5の有益なHCCsの4に存在しました。AXIN2突然変異は、2 ( 2.7% ) HCCsで、そして、hepatoblastomasなしにおいて発見されました。2 HCCsは、AXIN1と、ベータ‐catenin突然変異の両方を持っており、そして、1 HCCは、AXIN2と、ベータ‐catenin突然変異の両方を持っていました。AXIN1、または、AXIN2突然変異を持つHCCsの約半分は、核、細胞質、または、膜においてベータ‐catenin蓄積を示しました。総合的に、データは、更にHCCsの約20%、及び、hepatocarcinogenesis、AXIN1、及び、AXIN2突然変異に貢献するベータ‐catenin突然変異によるhepatoblastomasの80%がHCCs、及び、hepatoblastomasの追加の10%で重要であるように思われることを示しました。

家族性の肝臓の腺腫のために142330を見ます ( 肝細胞癌と時折関連していて ) 。

B型肝炎感染
細胞のDNAへのHBVの統合は、人における長期の持続性感染の間に発生します。しばしばウイルスの保因者から分離された肝細胞癌は、clonallyに増殖させられたウィルス性のDNAを含みます。Shen等。( 1991 ) 証拠を遺伝した感受性の相互作用、及び、東中国の主要な肝細胞癌の場合のB型肝炎ウイルス感染に提示しました。490人の拡張家族の複合的な分離比分析は、おおよそ人口頻度によって退行の対立遺伝子の存在をサポートしました、生涯の結果が危険にさらす0.25、HBV感染と、遺伝的感受性の両方に直面したHCCのうちで、男性のための0.84、及び、女性のための0.46のうちで。そのモデルは、更に ( 遺伝的感受性がない時は ) HCCの生涯の危険がHBVに感染された女性のためのHBVに感染された男性、及び、0.01のために0.09であるということ、そして、遺伝子型に関係なくその危険が感染されない人のための実質上ゼロであるということを予測しました。

網膜芽腫、そして、Wilms腫瘍における小さな欠失の発見は、Rogler等を促しました。( 1985 ) 、肝細胞癌におけるHBV統合と共同した同じものを捜すために。それらは、肝臓癌において少なくとも13.5細胞の配列のkbの欠失を示しました。HBV統合、及び、欠失は、場所11p14-p13の染色体11の短いアーム上で発生しました。削除された配列は、コピーをシングルにのみ残す腫瘍細胞において失われました。削除された区分の側面に位置するDNAのクローンは、体細胞雑種における欠失の、そして、in situハイブリダイゼーションによるマッピングのために使われました。削除された領域に相同の細胞の配列は、クローン化され、そして、このDNAがゲノムにおける他のポジションに動かされたという可能性を除外したものでした。フィッシャー等。( 1987 ) Rogler等の観測を提供されます。( 1985 ) 。定義された11p欠失を含んだ体細胞雑種を使って、その欠失が肝細胞癌 ( B型肝炎ウイルス統合の結果 ) によって発生させた側面がそうであった2クローン化されたDNA塩基配列が11p13まで位置しました。Wilms腫瘍 ( 194070 ) 、及び、Beckwith-Wiedemann症候群 ( 130650 ) の腫瘍は、11p上の変化によって同じく決定されます。ワング、及び、Rogler ( 1988年 ) は、11p、及び、13qで異型接合性の損失を発見しました。

B型肝炎ウイルスからのDNAの統合は、人間の肝細胞癌において頻繁に発生すると示されました。組換えDNAプローブは、そのような腫瘍から分離されました。これらのプローブは、それらがHBV‐関連であったかどうかに関係なく肝臓腫瘍の10%で一致するDNA領域の再編成を検出しました、〜もしくは、ない、 ( Pasquinelli等、1988年 ) 。Blanquet等。( 1987年、1988年 ) 、正常な対立遺伝子をクローン化しました、そして、体性細胞雑種研究による、そして、in situハイブリダイゼーションによるHCC座をマップするためにそれを使いました。これらの実験は、その座がエリア4q32.1に位置していることを示しました。Buetow等。( 1989 ) 発見されて、RFLPsのパネルに対してテストされた11の主要な肝臓腫瘍のその7が染色体4上の標識、特に4qのために構成上の異型接合性の損失を示しました。Buetow等。( 1989 ) 提案されて、その慢性的なB型肝炎ウイルス感染、そして、他の環境上のエージェントが染色体4上の腫瘍サプレッサー遺伝子座 ( アンチ‐オンコジン ) の損失につながる遺伝的出来事によって作用するかもしれません。それらの調査結果は、Pasquinelli等のそれらと一致していると考えられていました。( 1988 ) ( 臨界領域を4q32の周辺に置いた ) 。

鍛冶工等。( 1989 ) 5人の個人の3からアルコール脱水素酸素イソ酵素遺伝子ADH3、及び、ヘパトーマを包含する染色体4qのマイクロ‐欠失のために証言しました、ADHプローブによって検出可能なXbaI RFLPのために異型接合。表皮成長因子RFLPのために異型接合7人の個人のうちの2人は、ヘパトーマ組織において1 EGF対立遺伝子を失いました。

ヘンダーソン等。HBV DNAの統合が生じる、または、伴うことができることを ( 1988 ) 論証しました、によって、統合されたDNAを含むgenomicな材料の染色体間交換。in situハイブリダイゼーションを使って、染色体18q ( 18q11.1-q11.2 ) にマップされて、原発腫瘍からクローン化されて、それらがHBV DNA統合部位の左側にその唯一の細胞のDNAを発見しました;染色体17 ( 17q22-q25 ) にマップされたDNAの側面に位置する右手。

上海からのヘパトーマ標本において、Zhou等。( 1988 ) B型肝炎ウイルスの統合を17p12-p11.2に確認しました ( 人間のプロトオンコジーンp53 ( 191170 ) の近くにある ) 。更に、細胞のDNAの側面に位置することの配列は、非常に自治的に人間を含むいくつかの機能的なほ乳類のDNAsの保存された領域を持つ有意の相同が配列‐1 ( ARS1 ; 109110 ) を複製することを示しました。ARS1は、人間のDNAの配列 ( 自治的にS. cerevisiae小室でエレメントを複製するとしてサッカロミセス属cerevisiae integrativeなプラスミドの複製を許す ) です。ウィルス性のDNAの統合が肝炎ウイルスの複製サイクルにおける必要とされたステップではないので、多くの人間の肝細胞癌における統合されたHBV配列の存在は、因果関係を示唆します。いくらかの統合部位のあらゆる1が同じ結果につながるかもしれないので、肝細胞悪性形質転換を誘発することに関連している決定的な細胞のターゲットは、腫瘍に腫瘍と異なるかもしれません。

主要な肝細胞癌は、東、アジア、そして、サブ‐Saharanアフリカの高周波で発生します。世界のこれらのエリアにおいて、B型肝炎ウイルスとの慢性的な感染は、最もよく実証された危険因子です;しかしながら、わずか20 〜 HBV保因者の25%は、HCCを開発します。真菌毒素アフラトキシンB1 ( AFB1 ) への被曝は、部分におけるHCC危険を増大させるために、提案されました。なぜなら、試験管内実験は、AFB1の突然変異誘発性の代謝産物がDNAに拘束力があることを論証し、そして、G-to-T転換を引き起こすことが可能ですからだ。HCCの風土性の領域のあるエリアにおいて、突然変異‐的ホットスポットは、p53がん抑制遺伝子 ( TP53 ; 191170 ) において報告されました:エクソン7 ( 191170.0006 ) におけるコドン249のAGG-to-AGT転換 ( セリンへのアルギニン ) 。ミクロソームエポキシ化合物加水分解酵素 ( EPHX ; 132810 ) 、及び、glutathione-S-transferase M1 ( GSTM1 ; 138350 ) は、肝細胞におけるAFB1解毒に双方共関連しています。双方の遺伝子の多形は、確認されました。ガーナ、及び、中国において、McGlynn等。( 1995 ) 1時の突然変異体対立遺伝子、または、これらの座の双方共が結合されるかどうかを決定するための行なわれた研究は、血清AFB1‐アルブミン付加物の、HCCを持つ、そして、p53のコドン249の突然変異によるレベルを増加しました。断面調査において、それらは、双方の座の突然変異体対立遺伝子が著しく血清AFB1アルブミン付加物を持つ個人において過度の‐表されるということが分かりました。その上、ケースコントロールスタディにおいて、EPHXの突然変異体対立遺伝子は、著しくHCCを持つ人において過度の‐表されました。相乗効果が存在するかもしれないことを示して、HCCへのEPHXの関係は、B型肝炎表面抗原状態によって変化しました。p53のコドン249の突然変異は、1つを持つHCC患者、または、双方のリスクの大きい遺伝子型の間でのみ観察されました。McGlynnによるこれらの調査結果等。( 1995 ) 人間において遺伝的感受性の存在を環境発癌物質AFB1にサポートしました、そして、B型肝炎ウイルス感染、及び、感動しやすい遺伝子型の結合によってHCCの危険の共働の増加があることを示しました。