#109150 MACHADO‐ジョセフ疾患;MJD

脊髄小脳失調3 ;SCA3
SPINOCEREBELLAR萎縮III
AZOREANの神経学疾患
SPINOPONTINE萎縮
NIGROSPINODENTATALな退行変性

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、Machado‐ジョセフ疾患は、ataxin-3遺伝子 ( ATX3 ; 607047 ) における ( CAG ) nトリヌクレオチド反復拡大によって引き起こされますからだ。



記載
Azorean抜去術の冒された家族に指名されたMachado‐ジョセフ疾患は、主として運動失調、痙攣性、及び、眼球運動異常が特色である常染色体の優性進行性神経学異常です。表面上個別の異常と独立して評されるが、脊髄小脳失調‐3が今Machado‐ジョセフ疾患と同じであるということが知られています。



臨床の特徴
早期の記載、診断の不確実性、及び、地理分布
ニューイングランドに住むポルトガルの移住者の間で、Nakano等。( 1972 ) dominantly遺伝した運動失調のフォームがWilliam Machadoの子孫、ポルトガルのアゾレス諸島における島のネイティブにおいて発生すると述べました。その異常は、年齢40後の失調性歩行として始まりました。詳細に研究された6人の患者は、異常に気脳図上の後頭蓋窩、筋の除神経萎縮、及び、真性糖尿病において多量の空気を示しました。マサチューセッツ ( Romanul等、1977年;ウッズ、及び、Schaumburg、1972年 ) 、そして、カリフォルニア ( ローゼンバーグ等、1976年 ) に住むAzorean起源の他の家族は、報告されました。Romanul等。( 1977 ) 提案されて、4全てが家系を報告したことが表現における差異にもかかわらず同じ突然変異遺伝子を持っていました。進行性神経学異常は、歩行運動失調、いくらかの患者におけるパーキンソン疾患 ( PD ; 168600 ) におけるそれらと類似した特徴、眼の動きの制限、筋の広範囲にわたる線維束れん縮、眼振、穏やかな小脳性の振せんを従えている下肢における反射の損失、及び、伸筋の足底の反応が特色でした。検死は、ニューロンの損失、及び、黒質、前庭のの核と同様に、橋核 ( そして、1場合の被殻において ) 、及び、脳神経におけるグリオーシス、クラークのずい柱、及び、前角を示しました。ローゼンバーグ ( 1977年 ) は、彼、及び、彼の同僚がジョセフ疾患 ( ローゼンバーグ等、1976年 ) と評した異常に言及し、そして、1つがAzorean起源の他の家族に異常にその同一性のうちで確かであるかもしれないことを疑いました。

1976年1月に、Corino Andrade ( Coutinho等、1977年 ) は、そこに存在するということが知られている中枢神経系統の変形性の病気を調査するために、アゾレス諸島...に行きました。我々は、15家族 ( Flores、そして、St. Michaelの島で ) ... Itへの40の患者所属が異なる家族が単に言及した我々の意見であることを理解しました、とられた、〜同じくらい、個別の疾患、臨床上種々のフォームのみです、の、同じ異常 ( 徴候を示す多形性が目立つ特徴.' Inである ) 同じ年、Romanul等。( 1977 ) 同じ結論に達しました。翌年Coutinho、及び、Andrade ( 1978年 ) による十分な紙は、現れました。リマ、及び、Coutinho ( 1980年 ) は、本土ポルトガルの家族を描写しました。ジョセフ家族が元来Sephardic Jewishであったという可能性は、Sequeiros、及び、Coutinho ( 1981年 ) によって高まりました。本土家族は、北東のポルトガル ( Sephardicユダヤ人の大きなコミュニティが一度に定まった ) の山地の、そして比較的アクセス不可能な領域で発しました。

指定` spinopontine退行変性'の下で、Boller、及び、Segarra ( 1969年 ) は、アングロサクソン人の家族の4世代に遅れる‐開始運動失調を持つ24人の人を報告しました。Taniguchi、及び、Konigsmark ( 1971年 ) は、黒人の家族の3世代に16人の冒された人を描写しました。病理学的調査結果は、2人の家族において類似していました。その小脳は、比較的残されており、そして、劣るオリーブは、正常でした。せき髄は、脊髄小脳路、及び、後索においてミエリン化される繊維の損失を示しました。核ベースpontiの損失は、同じく示されていました。Pogacar等。( 1978 ) Boller-Segarra家族を徹底的に追跡しました ( メンバーが少なくとも300年の間北のロードアイランドにおいて生きていた ) 。2つの臨床のケース、及び、1剖検において、それらは、オリーブ橋小脳の運動失調 ( SCA1 ; 164400 ) から分離について質問しました。なぜなら、それらは、1人の患者、及び、18歳、口蓋ミオクロヌスの開始における脚、及び、第2の視神経萎縮の廃止された腱反射、及び、屈曲拘縮を発見しましたからだ。痴呆は、双方共において生じました。病理学的調査結果は、初期のレポートと対照的に小脳、及び、下オリーブ核の併発を示しました。

Coutinho、及び、Andrade ( 1978年 ) は、MJDのために3通りの表現型の分類を提案しました:小脳性運動失調、外眼筋麻痺、及び、ピラミッド形徴候 ( タイプ2 ) 、追加の優勢な錐体外路の徴候 ( タイプ1 ) 、及び、追加の末梢の筋萎縮 ( タイプ3 ) 。それが完全にMJDに特有ではないが、異緊張症、顔の、そして舌の線維束れん縮、及び、特殊な出目は、この疾患を強く示唆する星座を表します。ローゼンバーグ ( 1983年 ) は、第4の表現型を加えました:ニューロパチー、及び、パーキンソン症候群。

Coutinho等。( 1982 ) 2人の冒された親の推定される‐に同型接合体の息子を描写しました;その息子は、年齢8で開始を持っており、そして、年齢15の疾患で死にました。これらの親の別の息子は、年齢7で開始を持っていました。他の遅れる‐開始の優性spinocerebellar退行変性 ( 特にオリーブ橋小脳変性 ) と同様に、同じ家族の中にさえもかなりの表現型の変化があります。Barbeau等。( 1984 ) 広い復習をしました。

Sequeiros ( 1985年 ) は、ノースカロライナから発する米国の黒人の家族においてMachado‐ジョセフ疾患の診断が行われた ( Healton等、1980年 ) ことを指摘しました;更なるチェック上でこれが家族であることを証明したことは、Taniguchi、及び、Konigsmark ( 1971年 ) によって報告しました;そのCoutinho等。( 1982 ) 、Machado‐ジョセフの神経病理学に関して疾患が類似に注目した、と論評する際、spinopontineに、萎縮は、Boller、及び、Segarra ( 1969年 ) 、Taniguchi、及び、Konigsmark ( 1971年 ) 、及び、Ishino等によって報告しました。( 1971 ) ;そして ( 最終的に ) 、その異常が最後の家族、日本語において報告したことがMachado‐ジョセフ疾患であると証明されました。Sequeiros、及び、スイート ( 1986年 ) を見ます。Lazzarini等。第1は、Boller、及び、Segarra ( 1969年 ) によって報告し、そして、その異常が脊髄小脳失調をphenotypicallyに脊髄小脳失調タイプ1のそれと類似していると表明すると結論を下しました、そして、それは、 ( 1992 ) 家族の系統上で拡大されて、連鎖をHLAに示す。しかしながら、HLAへの連鎖は、この家系において除外されました ( これ、及び、他のHLA-unlinked SCA家系のための指定SCA2 ( 183090 ) に通じて ) 。Silveira等。( 1993 ) 示されて、オルギン運動失調、または、SCA2 ( キューバ人において頻繁である ) をその異常が示したことが遺伝学上MJDと異なります;MJDは、位置するために連鎖研究がSCA2座を示した12q上の場所から除外されました。

Eto等。( 1990 ) 進行性の運動失調、眼動き異常、周囲の知覚損失、及び、成人開始の背骨の筋萎縮によってドイツの抜去術の家族を描写しました。4世代の系統パターンは、常染色体の優性遺伝と一致していました。Eto等。( 1990 ) 提案されて、spinopontineのフォームが萎縮することがMachado‐ジョセフ疾患と異なるでしょう:それらの眼は、突き出しておらず、眼球外の動きは、マイナーな程度に異常で、そして、neuropathologicallyに黒質、及び、歯状核は、残されていました。Eto等。( 1990 ) それらの家族であると考えられて、それと最も類似することが、Boller、及び、Segarra ( 1969年 ) によって報告しました。

Takiyama等。( 1994 ) Machado‐ジョセフ疾患 ( 以前に染色体14q上の標識と連結された ) を持つ大きな日本の家族におけるそれらへのSCA1、そして、SCA2の臨床の、そして病理学的特徴を比較しました。多数の臨床の特徴、及び、開始の年齢がSCA1、及び、SCA2のそれらと類似していたが、他の特徴は、Machado‐ジョセフ疾患のために更に特徴がありました。これらは、異緊張症、眼瞼の開口部、動きの緩慢、出目、及び、顔‐舌の線維束れん縮における困難を含みました。1剖検は、劣るオリーブもSCA1との鋭いコントラストにおけるプルキニエ細胞もの変更、及び、そのような変化が明白であるSCA2をほとんど示しませんでした。MJD患者のsubthalamopallidalなシステムは、著しい退行変性 ( SCA1、及び、SCA2において示されなかった ) を示しました。

眼の動きの3つのメジャーな基準の慎重な調査、断続性運動振幅、断続性運動速度、及び、注視に引き起こされた眼振の存在は、Rivaud-Pechoux等を許可しました。( 1998 ) 、SCA1、SCA2、または、SCA3によって患者の少なくとも90%を割り当てるために、に、それらの、遺伝学上確認されます、忍耐強い集団。SCA1において、測定過大症に帰着して、断続性運動振幅は、著しく増大しました。SCA2において、断続性運動速度は、著しく減少しました。SCA3において、最も特徴的発見は、注視に引き起こされた眼振の存在でした。

Seto、及び、Tsujihata ( 1999年 ) は、長崎市、日本の近くの小さな田舎の町で一かたまりのMJDを研究しました。それらは、その堺等を表明しました。( 1983 ) 日本、及び、その日本でMJDを持つ最初の家族を述べました、世界中に報告されたMJD家族の最も多い数を持ちました。Seto、及び、Tsujihata ( 1999年 ) によって研究された1人の家族には、1839年に生まれた先祖から伝わる73の間に20人の冒された人がいました。この先祖は、彼が未知の非日本の生まれ ( おそらくポルトガル人の ) の子供であるということを告げられました。第2の家族には、1897年に生まれた共通の祖先と共に43の間に12人の冒された人がいました。おぼつかない足取りは、最も頻繁な最初の症状でした。開始の時代は、11から変化しました、51年まで、に関して、意味する、36.5の男性において、そして、39.7年の女性において。表現促進は、双方の家族において観察されました。3人の患者は、眼の徴候のみ示しました:眼振、外眼筋麻痺、かつ、または、眼瞼下垂。出目は、わずか4人の患者において発見されました。それらの著者の表明によれば、長崎は、Edo期間 ( 1635 〜 1868 ) の間の唯一のオープンの日本の港であった。

Livingstone、及び、Sequeiros ( 1984年 ) は、Machado‐ジョセフ疾患を持つ28人の家族がAzorean Islands、主としてFlores、そして、Saoミゲル、及び、北東のポルトガルの3非‐Azorean家族で描写されたことに注目しました。バート等。( 1993 ) dominantly遺伝した形の運動失調が北のオーストラリアのアーネ・ムランドAboriginal人々の4人の家族のメンバーにおいてMachado‐ジョセフ疾患と類似すると述べました。ポルトガルの先祖は、可能でした。それは、証明されませんのだが。ゴールドバーグ‐スターン等。( 1994 ) Yemenite Jewish家系においてMachado‐ジョセフ疾患の家族であると報告されて、それは、Ta'izzと指定された辺鄙な村から発しました。付随的にYosephと指定されたこの家族は、ポルトガルの先祖の文書を持っていませんでした。Yemenitesの最も有り得ることとのポルトガルの取引接続は、海岸から離れており、そして、高い山の壁のためにほとんどアクセス不可能であるTa'izzに達しませんでした。




異質性
臨床の異質性
Munchau等。( 1999 ) ドイツの女性 ( 彼女が不随意ねじれること、及び、彼女の右手の締めつける、及び、双方の足がねじれますことにそれ以降簡潔に気付いたとき、18年の年齢で始まる重い一般化された異緊張症で現れた ) を描写しました。彼女が強調されたとき、症状は、悪化しました。19年の年齢で、彼女は、話している、そして笑っているとき、しかめつらをし始め、そして、彼女のスピーチは、理解しにくくなりました。2年の期間にわたって、彼女の症状は、悪化し、そして、彼女は、支持なしで歩くことができない状態になりました。各々、変化させられた拡大された対立遺伝子における、そして、正常な対立遺伝子における81 +/- 2そして14 +/- 1のCAG反復長さに関して、彼女は、MJD遺伝子のために異型接合であることを発見されました。著しく、小脳性の機能は、穏やかな動眼異常から離れて正常でした。現れている特徴としての重い異緊張症は、ドイツからの患者において決して示されたことがありませんでした。そこで、MJDは、常染色体の優性小脳性運動失調ケースの50%を表しました。

アフリカの降下 ( 3つのメンバーが表現型の特徴をパーキンソン疾患を思い出させる状態にして現れた ) の家族において、Gwinn‐ハーディ等。( 2001 ) SCA3遺伝子 ( 607047 ) において病原性の拡大を確認しました。PDを示唆する特徴は、bradykinesis、顔のマスキング、硬縮、体位性の不安定性、足を引きずっている非対称的開始、ドパミンの敏感さ、及び、SCA3としばしば関連していた異型特徴の欠如を含みました。4番目、おだやかに、同じく徴候を示す患者は、運びました、反復拡大。それらの著者は、パーキンソン症候群で現れるこの家族 ( 67-75 ;標準、16-34 ) における反復の小さい数が民族の背景と関連しているかもしれないことを提案し、そして、SCA3のためのその評価は、同様の場合に考察されるべきです。




遺伝
Machado‐ジョセフ疾患は、常染色体の優性の異常です。Sequeiros、及び、Coutinho ( 1981年 ) は、` skipped generations ( penetrance = 94.5% ) 'の9つのケースを確認しました。



診断
Dawson等。その電気眼球図が早く有益であるかもしれないことを ( 1982 ) 提案しました、検出。
`中間の対立遺伝子'の発見は、ポルトガルのMJD Predictive Testing Programで問題を提示しました。第2の問題は、homoallelismの問題でした、すなわち、ちょうど同じ ( CAG ) n長さ ( 全ての試験結果の約10%で発見された ) を持つ2の正常な対立遺伝子のための同型接合性。Maciel等。( 2001 ) 冒された患者が71、及び、51 CAGを運んだ研究であると報告されて、反復、及び、2人の無症候性の親類が51 CAG反復、及び、標準サイズ対立遺伝子を運びました。結果は、51 CAG反復が疾患と関連していないことを示唆しました。中間の対立遺伝子は、同じ領域から健全な人口の大標本に存在しませんでした。遺伝子内の多形は、homoallelismの全ての場合に2の異なる正常な対立遺伝子の区別を許しました。MJDのための分子のテストのための改良されたプロトコルは、提案されました。




マッピング
7フランスの常染色体の優性のSCAにおいて、家族は、染色体の領域への連鎖から6輸送SCA1、Gispert等を以前に除外しました。( 1993 ) 、連鎖をこのように第3のSCA座、SCA3の存在に証拠を提供するSCA2座 ( 183090 ) を運ぶ染色体12の領域に同じく除外しました。
Stevanin等。( 1994 ) 報告された連鎖は、これらのフランスの家族の3で研究します ( 14q24.3-qterの遺伝子の場所が可能であった2において ) 。家族の結合された分析は、SCA3座を標識D14S67、及び、D14S81の間の15-cM間隔に置きました。Stevanin等。( 1995 ) 14q上でSCA3のマッピングを3-cM間隔に狭めました。第3の家族において、Stevanin等。( 1994 ) 連鎖をSCA1、SCA2、及び、このように第4のADCAタイプの存在を示すSCA3の部位に除外しました、私、座。

MJDを持つ日本の家系において、Takiyama等。( 1993 ) 以下をマイクロ‐衛星座D14S55、及び、D14S48への遺伝的連鎖による14q24.3-q32への疾患座に割り当てました。最大のlodスコア= 9.719をマルチ‐指し示します。4マイクロ‐サテライトDNA多形 ( STRPs ) 、Sequeiros等を使います。( 1994 ) 、同様に14qにMJD遺伝子をマップしました。HOMOG、Sequeiros等を使います。( 1994 ) 5人の日本人と共に異質性のために証拠を発見しないでしょう、連鎖が報告された家族。セントジョージ‐Hyslop等。( 1994 ) 供給された証拠 ( Azorean降下の5系統におけるMJDが同じくそうであった ) は、標識D14S67、及び、AACT ( 107280 ) の間の18-cM地域で14qまで連結しました;D14S81の近くでlodスコア= 7.00をマルチ‐指し示します。同じくそれらは、深刻な早期の‐開始症状を持つMJDに‐影響を及ぼした主題においてMJD座の同型接合性に関する分子の証拠を報告しました。

ねじれ等。ポルトガル語/Azorean起源の ( 1995 ) の考え抜かれた6 MJD家族、及び、14q24.3-q32にマップされた9マイクロ‐衛星標識を使うブラジルの起源の1。

第4のSCA座は、Twells等に関するレポートによって示唆されました。( 1994 ) 、で、染色体6の領域への連鎖、12、及び、14、SCAのフォーム、持つ、以前に地図を作られます、除外されました、大きなタイの家系において、で、どちらの優性の小脳性運動失調が前頭葉徴候、及び、痴呆としばしば結合されたか。同様に、ロペス‐Cendes等。( 1994 ) 生活の4つの生成による大きなフランスの‐カナダ人家系におけるこれらの3座による除外された連鎖は、4世代に個人に影響を及ぼしました。




分子遺伝学
Kawaguchi等。( 1994 ) Machado‐ジョセフ疾患の原因としてMJD遺伝子において一般の突然変異を確認しました。正常な個人において、その遺伝子は、発見されました、に、含む、13、及び、36の間に、CAGは、繰り返します、一方、臨床上診断されたMJD、及び、MJDの臨床の、そして病理学的診断を持つ家族の冒されたメンバーの全てを持つ大部分の患者は、現れました、レンジへの反復番号の拡大、の、68、79 ( 607047.0001 ) まで。奨学金等。( 1995 ) 決定的証拠を提供されて、MJD遺伝子におけるその突然変異がSCA3を引き起こします。
Giunti等。( 1995 ) CAGのための様々な常染色体の優性遅れる‐開始小脳性運動失調を持つ63人の家族の調査されたメンバーは、Machado‐ジョセフ疾患に関連して示された拡大を繰り返します。HardingのADCAタイプの分類と一致して、MJD突然変異が変数の核上の眼筋麻痺、視神経萎縮、穏やかな痴呆、末梢神経障害、または、錐体外路の機能障害によって進行性成人‐開始の小脳性の退行変性を分離する9人の家族において確認されました、私 ( Harding、1982年 ) 。私がオリーブ橋小脳の状態にするADCAタイプを持つ大部分の患者は、剖検で萎縮します。Giunti等。( 1995 ) この突然変異がパーキンソン症候群、末梢神経障害、及び、異緊張症、しかし、ほとんど小脳性の疾患に感動した更なる家族において同じく確認されたことに注目しました。これらの10人の家族の起源は、英国、インド、パキスタン、西インド諸島、フランス、ブラジル、及び、ガーナでした。それらの著者は、顕著なADCAがタイプする臨床の特徴を発見しないでしょう、私、それを持っていなかった人々からのSCA3突然変異を持つ患者。Giunti等。( 1995 ) 発見されて、CAGが長さを繰り返すことが、正常な染色体上の13 〜 41部、及び、冒された染色体上の62 〜 80部から変動しました。家族、で、Giunti等。Machado‐ジョセフ疾患トリヌクレオチド反復拡大が歴史的ものを含んだことを ( 1995 ) 検知しました、Walworth ( Harding、1982年 ) から家族を引き出しました'。

いくらか以来、MJDの臨床の特徴は、SCA、Schols等のそれらと共にオーバーラップします。( 1995 ) MJD突然変異を求めました、常染色体の優性のSCAを持つ38人のドイツの家族。MJD ( CAG ) nトリヌクレオチド拡大は、19人の家族において確認されました。一方、トリヌクレオチド拡大は、疾患の家族歴なしの21運動失調患者において観察されませんでした。30人の患者における ( CAG ) n反復長さの分析は、開始の年齢との逆の相互関係を明らかにしました。冒された対立遺伝子の ( CAG ) n広がりは、67そして78のトリヌクレオチドユニットの間で異なりました;正常な対立遺伝子は、12そして28のシンプルな反復の間に運びました。これらの結果は、MJD突然変異がドイツで大部分のSCA患者の疾患表現型を引き起こすことを論証しました。奨学金等。( 1995 ) 指摘されて、ドイツで観察されたSCA3におけるそれ、異緊張症のようなMachado‐ジョセフ疾患に特有の特徴、出目、及び、顔舌の線維束れん縮は、まれです。

Durr等。( 1996 ) 125が小脳性運動失調として分類された成人‐開始によって173人のインデックス患者をスクリーニングしました、ADCAは、タイプします、私 ( 核上の眼筋麻痺、錐体外路の徴候、痴呆、及び、筋萎縮症を持つ小脳性の徴候 ) ;誰がADCAであったかの9は、II ( 全ての家族メンバーにおける網膜の退行変性による小脳性運動失調 ) をタイプします;そして、4は、ADCAタイプIII ( 10年を超える期間の疾患継続後の純粋な小脳性の徴候 ) でした。SCA3-MJD突然変異は、それらのADCAタイプ全ての28%を表しました、私、家族、一方、SCA1のみが、それらの人口において13%を占めました。拡大された対立遺伝子におけるCAG反復の数は、73のメジアンによって64から82まで変動しました。一方、14の間に物静かな正常な対立遺伝子、及び、40 CAGは、繰り返します。世代の間の下劣な拡大は、父らしく、そして、母らしく感染した対立遺伝子の間の統計上有意の差異なしの+0.86 CAG反復ユニットでした。Durr等。( 1996 ) CAGの間の相互関係であると考えられないで、長さ、及び、傾向を拡大に繰り返します。全てのSCA3患者は、小脳性運動失調を持っていました;46%には、伸筋の足底の応答がありました;55%は、振動覚を減少しました;そして、核上の眼筋麻痺は、患者の47%に存在しました。異緊張症、及び、パーキンソン症候群の徴候は、ただ患者の18%で発見されました。49人の患者のうちの2人は、網膜の退行変性を持っていました;患者の60%は、軸索のニューロパチーを持っていました。出目は、SCA3患者の23% ( SCA1患者において観察された頻度と類似していた ) で認められました。

Ramesar等。( 1997 ) 調査された14南アフリカの家系、及び、拡大されたSCA1 ( 601556.0001 ) 、及び、MJDのためのSCAを持つ22人の散発性の個人は、繰り返します。それらの著者の表明によれば、SCA1突然変異は、南アフリカの西洋のCape地域で既知の運動失調家族の43%を占めた。それらは、拡大されたSCA1、及び、CAG反復が家族の6、混合先祖の5、及び、1人の白色人種における異常によって共同で分かれるということが分かり、そして、固有の黒アフリカの人口からの散発性の場合に同じく観察されました。マイクロ‐衛星標識D6S260、D6S89、及び、D6S274の使用は、拡大されたSCA1反復が6人の家族における3の明白なハプロタイプによって分かれたという証拠を提供しました。家族、も、散発性の個人ものうちのいずれも、MJD反復の拡大を示しませんでした。

SCAの常染色体の優性の小脳性運動失調によって77人のドイツの家族を研究することは、1、2、3、及び、6 ( 183086 ) 、Schols等をタイプします。( 1997 ) SCA1突然変異が9%、10%のSCA2、42%のSCA3、及び、22%のSCA6の原因となったということが分かりました。27 SCA6患者の7で運動失調の家族歴がありませんでした。開始の時代は、全てのサブ‐タイプにおいて反復の長さと逆に関連がありました。それにもかかわらず、平均開始の年齢への1 CAGユニットの影響は、各SCA subtypeのために異なりました。奨学金等。( 1997 ) 比較された臨床のelectrophysiologic、及び、遺伝学上定義されたSCAの表現型の特性を確認するための核磁気共鳴画像 ( MRI ) 発見物は、サブ‐タイプします。遅い断続性運動、反射低下、ミオクローヌス、及び、動作振戦は、SCA2を示唆しました。SCA3患者は、複視、厳しい痙攣性に頻繁になった、もしくは、末梢神経障害、及び、損なわれた温度識別を発音しました ( 運動失調は別として ) 。しばしば主として小脳性の症候群、及び、患者を表示されたSCA6は、55歳の後で開始を持っていました。SCA1は、著しく延ばされた周辺装置が特色であり、そして、運動における中央運動伝導時代は、ポテンシャルを喚起しました。橋のであることを示されたMRIスキャン、及び、SCA1、及び、SCA2における小脳萎縮。SCA3において、第四脳室の拡大は、萎縮の主な連発症でした。SCA6は、MRIでの純粋な小脳萎縮によって現れました。しかしながら、4 SCAサブ‐タイプの間のオーバラップは、広かった。




遺伝子型/表現型相互関係
Kawaguchi等。( 1994 ) 開始の年齢、及び、CAGの間の陰性の相互関係であると考えられて、MJDで数を繰り返します。サザーンブロット分析、及び、genomicなクローニングは、関連の遺伝子の存在を示し、そして、関連の遺伝子における同様の異常がMJDと類似した疾患を引き起こすかもしれないという可能性を高めました。
Maruyama等。( 1995 ) CAG反復の分子の特徴、及び、62人の独立した日本のMJD家族からの90 MJD個人における臨床の発現を調査しました、そして、それを見つけられます、MJD反復長さは、開始 ( r = -0.87 ) の年齢によって逆に相互関係を持たせられました。MJD染色体は、61-84反復ユニットを含みました、一方、正常な染色体は、14-34反復を示しました。正常な染色体において、14の反復ユニットは、最も一般的で、最も短かった。

Takiyama等。( 1995 ) MJD遺伝子の3‐首位のエンド、及び、MJDを持つ日本語、及び、コーカサス地方の主題の大きな同齢集団にMJD遺伝子を囲む一連のマイクロ‐衛星標識のハプロタイプにおいて ( CAG ) n反復アレイのサイズを調査しました。14-37反復の正常範囲から68-84反復までのアレイの拡大は、発見されました ( 正常な、そして、MJDの冒された集団のそれらの間のサイズで中間の拡大の場合なしで ) 。特に男性の減数分裂において、拡大された対立遺伝子は、MJD示された世代間の不安定性と結合し、そして、この不安定性は、表現促進の臨床の現象と関連していました。拡大された対立遺伝子のサイズ、です、〜ばかりでなく〜、MJDのage-of-onsetと共に逆に相互関係を持たせられます、しかし、他の臨床の特徴の頻度と同じく関連しました、のような、疑似‐眼球突出、及び、ピラミッド形徴候は、更に大きな反復による主題において更に頻繁でした。疾患表現型は、著しく更に厳しく、そして、拡大された対立遺伝子 ( Huntington疾患 ( HD ; 143100 ) ( 同型接合の主題が異型接合主題にそれと区別できない異常を持っている ) と対称的である ) のために同型接合の主題に開始 ( 16年 ) の若い頃を持ちました。MJDにおける観測は、拡大された対立遺伝子が優性‐陰性の効果 ( 推定上的にHDで除外される ) による或いはHDに推薦されたgain-of-function効果によるその効果を及ぼすかもしれないことを示唆します。MJDに感動した日本の、そしてコーカサス地方の主題は、MJD遺伝子を囲むいくらかの標識、正常な日本人において普通でないこれらの標識、及び、このようにこれらの人口における一般の創設者或いはMJD遺伝子におけるCAG反復の病理学的拡大に感染しやすい染色体の存在を提案する、コーカサス地方の人口でハプロタイプを共有しました。

Ranum等。( 1995 ) 運動失調と診断された個人の間でトリヌクレオチド反復拡大の頻度を評価するために2つの形の常染色体の優性の運動失調、MJDのためのそれ、及び、SCA1のためのそれに関連している遺伝子が分離されたという事実を利用しました。それらは、双方の異常によって個人からのDNAを集めて、分析しました。双方のケースにおいて、異常の原因となる遺伝子は、不安定なCAGトリヌクレオチド反復の拡大を持つことを発見されました。これらの個人は、未知の病因学の成人‐開始運動失調 ( 149人の家族が優性的に運動失調を継承した ) によって311人の家族を代表しました。Ranum等。( 1995 ) これらのそれであると考えられて、3%がSCA1トリヌクレオチド反復拡大を持っていました、一方、21%は、MJDトリヌクレオチド拡大のために陽性でした。MJDトリヌクレオチド反復拡大を持つ57人の患者のために、開始のCAG反復サイズ、及び、年齢の間の強い逆の相互関係は、観察されました ( r = -0.838 ) 。MJD患者の間で、各々、CAG反復サイズの正常で、冒されたレンジは、14 〜 40、及び、68 〜 82の反復でした。SCA1のために正常で、冒されたレンジがはるかに近かったことを、各々、すなわち19 〜 38、及び、40 〜 81 CAGは、繰り返します。

キャンセル等。( 1995 ) SCA3/MJD座のCAG反復配列の拡大と関連していた著しい表現型の異質性を実証しました。それらは、タイプによって3人のフランスの家族を研究しました、私、常染色体の優性の小脳性運動失調、及び、ataxochoreicな形のdentatorubropallidoluysianを提案するneuropathologicな調査結果を持つフランスの家族は、萎縮します ( DRPLA ; 125370 ) 。強い相互関係は、拡大されたCAG反復のサイズ、及び、臨床の疾患開始の年齢の間で発見されました。拡大されたトリプレット反復の不安定性は、突然変異を送る親の性によって影響を受けることを発見されませんでした。拡大されたトリヌクレオチド反復を導く対立遺伝子のための体性そしてまた生殖腺のモザイク現象は、発見されました。4人のフランスの家族には、既知のポルトガルの先祖がいませんでした。顔舌のミオキミアは、MJDの品質証明であるために増加した腱反射、眼筋麻痺、及び、異緊張症がAzorean MJD患者の間で著しく更に頻繁に発生する、一方、減少した振動覚、及び、痴呆が発見される、と述べました、更にしばしば、フランスの小脳性運動失調タイプの間で、私、患者。ミオクローヌス、DRPLA‐ライクな異常を持つフランスの家族における5人の患者の1におけるプレゼントは、SCA3、または、MJD家系において決して報告されたことがありませんでした。

Igarashi等。( 1996 ) 調査されます、CAG反復におけるCAG/CAA多形を持つMJDにおける拡大されたCAG反復の世代間の不安定性との関連、及び、CAGアレイの3‐首位の終りのCGG/GGG多形。それらの結果は、遺伝子座間相互作用が拡大されたCAG反復の世代間の不安定性に関連していることを強く示唆しました。Igarashi等。( 1996 ) 報告されて、CGG対立遺伝子を持つ正常な染色体が更に大きなCAGと更に頻繁に関連していることがGGG対立遺伝子を持つ正常な染色体より繰り返します。同じくそれらの報告によれば、88の独立したMJD染色体の80は、CGG対立遺伝子 ( 正常な染色体においてCGG対立遺伝子頻度とのコントラストを打つことにある ) を持っていました。Igarashi等。( 1996 ) 拡大されたCAG反復の世代間の不安定性への性の影響を調査しました。それらは、拡大されたCAG反復が母体の伝達においてより父の伝達においてあまり安定していなかったという有意の証拠を獲得しました。

拡大された反復のサイズ、及び、遺伝子量は、厳しさにおける因子、及び、MJDの早期の開始です。Kawakami等によって指摘された別の因子。( 1995 ) 性です。計14同胞ペアにおいて、異なる性の同胞の間の開始の年齢における差異の平均は、12.7 +/-1.7 ( n = 7 ) でした、そして、同胞の間で、の、同じ性は、3.9 +/-1.7 ( n = 7 ) でした。差異は、統計上有意でした、一方、これらの2つの集団の間のCAG反復の長さにおける可変性は、有意ではありませんでした。

Van Alfen等。( 2001 ) 2世代の4つのメンバーがどちらを中間の状態にしたかにおいてオランダの家族であると報告されて、SCA3遺伝子において長さ ( 53、及び、54 ) を繰り返します。を除いてみな最も若いことは、線維束れん縮、及び、感覚運動の軸索の多発神経障害によって不穏下肢症候群にかかっていました。それらの著者は、中間の反復長さが病原性であるかもしれなく、そして、落ち着かない脚、及び、末梢神経異常のために素地を作るかもしれないと結論を下しました。

対立遺伝子の伝達
Maruyama等。( 1995 ) 疾患の臨床の表現促進に関連して親‐子供伝達を分析しました、そして、冒された家族減少のケースなしでCAG反復の一方向性の拡大を示しました。親、及び、子供の間の、そして、同胞の間のCAG反復長さにおける差異は、母体の伝達においてより父の伝達において更に大きかった。詳細な分析は、大きな程度の拡大が父の伝達におけるMJD遺伝子の更に短い長さと関連していることを示しました。一方、増加の増加は、母体の伝達における更に短く、更に長い拡大のために類似していました。3の臨床のサブ‐タイプの間で、異緊張症のタイプ1 MJDは、更に大きな程度の遺伝子のCAG反復における拡大、及び、他方より開始タイプの更に若い年齢を示しました。

Ikeuchi等。( 1996 ) 7 MJD系統における80の伝達における、そして、分子のテストによって裏付けられた診断による24 DRPLA系統における211の伝達における分離パターンを分析しました。突然変異体対立遺伝子の伝達を支持した有意のゆがみは、男性の減数分裂において発見されました。そこで、突然変異体対立遺伝子は、MJD ( 0.01未満のP ) における子孫全ての73%まで、そして、DRPLA ( 0.01未満のP ) における子孫全ての62%まで送られました。結果は、これらの2つの異常において減数分裂分離ひずみと一致していました。それらの著者は、 ( CAGトリヌクレオチド反復の長さの更に顕著な成熟分裂の不安定性が女性の減数分裂においてより男性の減数分裂において観察され、そして、減数分裂分離ひずみが男性の減数分裂においてのみ観察されるので ) これらの結果が一般の分子の機構が男性の減数分裂において減数分裂分離ひずみ、及び、成熟分裂の不安定性の基礎となるという可能性を高めると論評しました。

Rubinsztein、及び、Leggo ( 1997年 ) は、調査しました、対立遺伝子の伝達、に関して、更に大きい、〜対〜、40 CEPH家族からの正常な異型接合体におけるMJD遺伝子における更に小さなCAG反復番号。それらのデータは、男性の減数分裂に分離ひずみがないことを示唆しました、一方、更に小さなCAG対立遺伝子は、女性の減数分裂 ( 0.016未満のp ) の57%で遺伝しました。遺伝のパターン、の、更に小さい、〜対〜、ここの更に大きなCAG対立遺伝子、男性の、そして女性の緩叙方が比較されたとき、座は、著しく異なりました。前のデータが減数分裂分離ひずみがある人間の疾患の特徴であるかもしれないことを示唆した、と同時に、トリヌクレオチド疾患MJD、筋緊張性異栄養症、及び、DRPLAを含んで、Rubinsztein、及び、Leggo ( 1997年 ) のデータが同じくnondiseaseに‐随伴したCAGサイズの間で発生する減数分裂分離ひずみと互換性がありました。

SCA3を持つドイツの患者において、Riess等。( 1997 ) 分離ひずみ以外の突然変異体対立遺伝子の同様に発見された伝達ゆがみは、日本の系統において観察された父の遺伝におけるよりむしろドイツの家族における母体の伝達の間に観察されました。

Grewal等。( 1999 ) フランスの降下の5 MJD患者の研究をタイプする精子を行いました。共同出資されたデータの分析は、突然変異体対379:436 ( 46.5%:53.5% ) の正常な対立遺伝子の比率を示しました。これらの結果を確認するために、精子タイピング分析は、多形標識、密接にMJD遺伝子と連結されたD14S1050を用いて同じく行われました。分析された910の精子の間で、疾患染色体と連結された対立遺伝子は、サンプルの50.3%で検出され、そして、正常な染色体と連結された対立遺伝子は、精子の49.6%で発見されました。これらの2対立遺伝子の頻度における差異は、有意ではありませんでした。




病原
Ikeda等。( 1996 ) 拡大されたCAG反復を含んだMJD遺伝子の部分を表す教養がある小室で細胞自滅の帰納法を説明しました。CAG反復がポリ‐グルタミン残基 ( 明らかに大きなcovalently修正されたフォームにおいて凝結した ) に変えられた時のみ、細胞死は、発生しました。Sisodia ( 1998年 ) は、グルタミン反復異常において核含有物の意味を再検討しました。
拡大されたポリ‐グルタミンの核内表現、及び、ニューロンの機能障害、Perez等の関連を研究します。( 1999 ) 示されて、transfect‐された細胞の核の中で表されたとき、そのataxin-3が唯一の形態を採用します。ポリ‐グルタミン領域をさらして、それらは、核内ataxin-3のこの新奇な適合が核protein ( s ) との関連が等身大のataxin-3の構造を変更することをその代りに提案するタンパク質の加水分解が原因ではないということが分かりました。このconformationally変更されたataxin-3は、核基質に結び付けられました。病理学的形の同じく拡大されたポリ‐グルタミン領域を持つataxin-3は、核基質と提携します。これらのデータは、SCA3/MJDの病原における早期の出来事がポリ‐グルタミン領域をさらす核の中のataxin-3の変更された形態であるかもしれないことを示唆しました。

Chai等。( 1999 ) 2行のユビキチン‐プロテアソーム経路をSCA3/MJDの病原に巻き込む証拠を提示しました。最初に、人間の疾患組織と、in vitroモデルの両方の研究は、ポリ‐グルタミン凝集塊に26Sプロテアソームの再配分が複合的なことを示しました。SCA3/MJD脳からのニューロンにおいて、突然変異体蛋白質ataxin-3を含む核内含有物に局限されたプロテアソーム。transfect‐された細胞において、3によって形成された含有物に再分配されたプロテアソームは、ポリ‐グルタミン蛋白質を拡大しました:病理学的ataxin-3破片、等身大の突然変異体ataxin-3、及び、無関係のGFP-polyglutamine融解蛋白質。等身大の突然変異体ataxin-3による包含形成は、蛋白質の核局在を必要とし、そして、細胞死の調節に最近巻き込まれた特効性のサブ‐核構造の中で発生しました。実験の第2のセットにおいて、プロテアソームの阻害物質は、凝集塊形成の反復の長さ‐依存の増加を引き起こしました ( そのプロテアソームが疾患においてポリ‐グルタミン集合を抑制する際直接的役割を果たすと意味して ) 。これらの結果は、SCA3/MJDの病原を間違った‐折る蛋白質のために中央役割をサポートし、そして、プロテアソーム活動を調節することがこれ、及び、他のポリ‐グルタミン疾患の進歩を変更することへの潜在的なアプローチであることを示唆しました。

エバート等。ataxin-3の長期の表現の効果を研究するために、 ( 1999 ) ataxin-3-expressingネズミmesencephalicなCSM14.1細胞を発生させました。分離した安定した細胞系統は、正常な拡大されなくCAG反復 ( SCA3-Q23 ) か病原性拡大されたCAG反復 ( SCA3-Q70 ) のいずれかによって人間の等身大のataxin-3の高いレベルの表現を行いました。非許容温度 ( 39度C ) で培養されたとき、拡大された等身大のataxin-3を表すCSM14.1細胞は、核封入体、核膜の強い字下げ、及び、細胞質の空胞化を発展させました、一方、拡大されなくフォーム、及び、コントロール細胞を表す細胞は、そうしませんでした。超‐構造上の変化は、SCA3患者の冒されたニューロンにおいて発見されたそれらと類似しました。示されたそのような変化を持つ細胞は、自生のnonapoptoticな細胞死を増加しました。

Gaspar等。( 2000 ) ATX3の拡大されたCAG路におけるフレームシフト突然変異がポリ‐アラニン突然変異体蛋白質、及び、フォームの核内含有物を発生させ得るという可能性を探究しました。抗血清は、ATX3のC末端と一致する合成のペプチドに対して上げられました。それは、介在しているポリ‐アラニン伸張を持つCAG反復モチーフの中のフレームシフト突然変異に起因するでしょう。一致する蛋白質は、lymphoblastoid蛋白質のウェスタンブロット分析、及び、MJDの橋のニューロンのin situハイブリダイゼーションによってMJD患者において明白でした。トランスフェクション実験は、フレームシフト突然変異が更に長いCAG反復において発生する可能性があるということ、そして、アラニン重合体だけが細胞に有害であるかもしれないということを示唆しました。それらの著者は、同様の病原性の機構が他のCAG反復異常において発生するかもしれないことを提案しました。




集団遺伝学
MJD遺伝子のクローニング、及び、多くの人口における異常の堅い同定に関して、その仮説は、上げられました、異常の現在の世界分布がオリジナルの創設者突然変異の広がりに起因したであろうということ。Stevanin等。( 1995 ) AFM343vf1座でMJD染色体の強い連鎖不平衡であると報告される、そして、一般のハプロタイプであると考えられる、それは、日本語、及び、Azorean MJD染色体 ( 創立者効果、または、CAG反復の拡大の傾向がある素地を作っている染色体の存在を提案する ) によって頻繁に共有されます。
リマ等。( 1998 ) 教区レコードをデータの主なソースとして使う、Machado‐ジョセフ疾患によって計103人の患者を含む32 Azorean家族の系図を研究しました。これらの患者は、元来Sao Miguel、Terceira、Graciosa、及び、Floresの島から来ました。2人の主なAzorean American家族の系図は、Machado、及び、ジョセフの名前によって同じく復元されました。Terceiraからの家族は、Floresから共通の祖先まで異なる3 MJD家族と連結されました。しかしながら、血縁は、Sao MiguelからのMJD家族、及び、他の島からの家族の間で観察されませんでした。おそらくポルトガルの本土から来る移民によって、chronologicで、地理的な分布は、1を超えるMJD突然変異がアゾレス諸島において導入されることを示しました。分子の証拠は、これらの結果を確証しました。なぜなら、2の明白なハプロタイプは、Sao Miguelの島での確立したもの、及び、Floresでの他方でしたからだ。

Gaspar等。( 2001 ) 異なる諸国からの249人の家族においてきつく連結された多形の、そして、ハプロタイプ比較による連鎖不平衡を分析しました。それらは、MJD座、及び、3つの遺伝子内の1つの‐basepair多形を囲む5マイクロ‐衛星標識をタイプしました。Azorean抜去術の家族において、結果は、起源の島に特有の2の異なるハプロタイプを示しました。本土ポルトガルからの家族において、双方のAzoreanハプロタイプは、発見されるでしょう。同じく非ポルトガルの家族の大多数は、Floresの島から来る家族において見られた同じ遺伝子内のハプロタイプを共有しました。しかし、少なくとも3の他のハプロタイプは、見られました。これらの調査結果は、2つのポルトガルの人口への突然変異の導入を示唆しました。世界中で、研究された大部分の家族による1の遺伝子内のハプロタイプの分割は、MJDで創設者突然変異をサポートします。

日本の患者の全国的な調査において、Hirayama等。全ての形の脊髄小脳変性症の流行は、 ( 1994 ) 100,000につき4.53であると算定しました;これらのうちで、2%は、Machado‐ジョセフ疾患を持つと考えられていました。Watanabe等。( 1998 ) 原因となる遺伝子のCAGトリヌクレオチド反復の増幅によって分子の診断のアプローチを用いた日本の中央本州島からのspinocerebellar運動失調によって101家系を調査しました。Machado‐ジョセフ疾患は、ケースの33.7%を占める最も一般のフォームでした。

階等。( 2000 ) SCAタイプのために突然変異の頻度を調査しました、1、2、3、6、及び、南東のオーストラリアの7 ( 164500 ) 。の63系統〜もしくは個人付きでプラスのテスト30%持つSCA1 15%持つSCA2 22%持つSCA3 30%持つSCA6そして3%持つSCA7民族の起源は、SCAタイプを決定する際重要でした:9 SCA2発端者の4は、イタリアの起源であり、そして、14 SCA3発端者の4は、中国の起源でした。

110の無関係のポルトガル語、及び、ブラジル人において、トリヌクレオチドによる脊髄小脳失調の家族は、拡大、Silveira等を繰り返します。( 2002 ) 発見されて、dominantly遺伝したケースのその63%がMJD遺伝子に拡大を持っていました。他のテストされた座は、SCA2 ( 3% ) 、DRPLA ( 2% ) 、SCA6 ( 1% ) 、SCA7 ( 1% ) 、及び、SCA8 ( 2% ) を含みました。




動物モデル
Ikeda等。( 1996 ) 拡大されたポリ‐グルタミンを表すことによる造られた運動失調者トンスジェニックマウスは、プルキニエ細胞において広がります。結果は、CAG拡大による遺伝したneurodegenerativeな疾患のための一般の病因論の薬剤として拡大されたポリ‐グルタミン領域の潜在的な併発を示しました。
Warrick等。( 1998 ) SCA3/MJD蛋白質の区分を使うショウジョウバエにおいてこのグルタミン‐反復疾患を再現しました。拡大されたポリ‐グルタミン反復を持つ蛋白質のターゲットにされた表現は、核包含形成、及び、遅れる‐開始細胞変性につながりました。特に感染しやすいニューロンに関して、突然変異体導入遺伝子への分差感は、異なる細胞タイプの間で観察されました。核包含形成だけが、退行変性に十分ではありませんでした。これらの結果は、人間のグルタミン‐反復疾患の細胞の機構が無脊椎動物に保存されることを論証しました。この抜け目ないモデルは、neurodegenerationを調節する付加的な要因を確認するのに有益です。

データが示すのは、分子の付添い人がポリ‐グルタミン病原を調節し得るということである。付添い人がneurodegenerationを抑制するポリ‐グルタミン毒性、及び、機構のベースを解明するために、チャン等。MJD、そして、Huntington疾患 ( 143100 ) の ( 2000 ) の考え抜かれた移植遺伝子のショウジョウバエ疾患モデル。それらは、そのHsp70 ( 140559を見る ) を示し、そして、Hdj1、人間のHSP40 ( 604139を見る ) のショウジョウバエ同族体は、神経毒性の抑圧において相乗作用と同様に、ポリ‐グルタミン蛋白質のために基質特異性を示し、そして、突然変異体ポリ‐グルタミン蛋白質の溶解度特質を変更しました。