*108345 N‐アセチルトランスフェラーゼ1 ;NAT1

ARYLAMIDEアセチラーゼ1 ;AAC1
ARYLAMINE N‐アセチルトランスフェラーゼ1
アセチル基‐CoA:ARYLAMINE N‐アセチルトランスフェラーゼ

テキスト
arylamine N‐アセチルトランスフェラーゼ ( EC 2.3.1.5 ) 、Blum等のためにウサギ相補的DNAを使います。( 1990 ) 人間の白血球DNAから3 NAT遺伝子をクローン化しました。それら、NAT1 ( AAC1 ) 、及び、NAT2 ( 243400 ) のうちの2つは、機能的なことを示されました;第3は、偽遺伝子 ( NATP ) のように思われました。NAT1と、体細胞雑種DNAを精査しますことによる8pter-q11にマップされたNAT2の両方。Blum等。( 1990 ) 提示する証拠ということNAT2遺伝子であるサイトの多形である最初に確認するによってイソニアジド不活性化そしてである同じく既知ののように酢化機表現型The他の遺伝子NAT1である責任のあるの間N‐アセチル化の確信しているarylamine薬品例えばp-アミノサリチル酸そして示す変異性すなわちである単形p-アミノサリチル酸の除去in vivo、そして、同化in vitroのレートは、急速な、そして、遅いacetylatorsの間で異なりません。Vatsis等。( 1991 ) 、そのイソニアジドアセチル化を確認した人は、NAT2座によって生み出されます、そしてその上、NAT偽遺伝子を示しました。
Hickman等。( 1994 ) 螢光in situハイブリダイゼーションによって8p23.1-p21.3にNAT1そしてまたNAT2遺伝子をマップしました。2座は、Mattano等によってマウス染色体8にマップされました。( 1988 ) 。Matas等。( 1997 ) 遺伝子AAC1、AAC2、及び、AACP ( 偽遺伝子 ) が次のオーダにおける8p22上の約2 Mbの領域に位置しているということが分かりました:tel -- D8S261 -- AAC1 -- AACP -- AAC2 ( D8S21 ) -- cen

発癌性化学物質 ( 例えば、タバコの煙 ) への慢性被ばくが癌に必然的につながらないという意見は、個々の感受性のベースを理解することを意図した多数の研究を開始しました。芳香族アミン発癌物質は、腫瘍化を開始するgenotoxicな病巣を生じさせるために、順番に化学的に活性の親電子物質へのホストに調停された代謝性の変換を受けます。人形等。( 1997 ) 芳香族アミンのN‐アセチル化がインター‐個人差を人口母集団に示すことに注目しました。いくつかのepidemiologicな研究は、芳香族アミンのN‐アセチル化における遺伝的変異が芳香族アミン発癌物質に関係した様々な癌の素因を推論するかもしれないことを示唆します。NAT2 N‐アセチルトランスフェラーゼのための遺伝的多形が相当に急速で、中間の、そして遅いアセチル化のベースとして表現型の、そして遺伝的理由で確立されたが、NAT1のための遺伝的多形は、Vatsis等によって最初に発見されました。( 1995 ) 。8の異なる人間のNAT1対立遺伝子は、確認されました:NAT1*3、-*4、-*5、-*10、-*11、-*14、-*15、及び、-*16。NAT1*10対立遺伝子 ( 108345.0001 ) は、結腸、及び、膀胱癌の危険の増加によって、そして、更に高いレベルの結腸、及び、膀胱 ( Badawi等、1995年;ベル等、1995年;ベル等、1995年 ) のような芳香族アミン腫瘍標的器官におけるN‐アセチルトランスフェラーゼ活動、及び、DNA付加物によって随伴されました。人形等。( 1997 ) 対立遺伝子であると報告されて、それらがNAT1*17 ( 108345.0002 ) ( 表明された蛋白質が芳香族アミン、及び、O‐、及び、NのN‐アセチル化、2倍の、野生の‐タイプのより高い組換え体人間のNAT1までのレートのそれらのN-hydroxylated代謝産物のO‐アセチル化に触媒作用を及ぼした ) を示しました。

Bouchardy等。( 1998 ) 150肺癌患者、及び、172人のコントロール個人における個々の肺癌危険、全てのフランスのコーカサス地方のスモーカーに関するNAT1、及び、NAT2遺伝的多形の効果を評価しました。有意の関連は、遺伝子量効果を持つ肺癌、及び、NAT1遺伝子型の間で観察されました。同型接合の急速なacetylatorsと比較すると、肺癌危険は、異型接合の急速なacetylators、同型接合の正常なacetylatorsのための6.4のための4.0、及び、異型接合の遅いacetylatorsのための11.7でした。個人のうちのだれも、同型接合の遅いacetylatorsではありませんでした。有意の関連は、NAT2遺伝子型、及び、肺癌の間で発見されませんでした。

NAT1は、様々なarylamine、及び、複素環式のアミン基質のN‐、または、O‐アセチル化に触媒作用を及ぼし、そして、いくらかの既知の発癌物質をバイオ‐活動的にすることができます。活動における広くインター‐個々の変異性にもかかわらず、NAT1は、自然に単形であると歴史的に考えられました。NAT1座 ( Vatsis、及び、ウェバー、1993年 ) における対立遺伝子の変化は、それがpolymorphically表明された酵素であるかもしれないことを示唆しました。ブッチャー等。( 1998 ) 発見されて、85人の個人における末梢血単核細胞小室のそのNAT1活動がbimodallyに遅いacetylatorsである人口の約8%と共に普及していました。遅い酢化機状態を経験する個人の次の配列は、190C-TかNAT1遺伝子の蛋白質‐エンコーディング領域に位置する560G-A塩基置換のいずれかを持つために、全てを示しました。代用のうちの最初のものは、高く保存されたarg64 ( 十分に機能的なNAT1蛋白質に不可欠であるために他のものが示した ) を変えました。以前に190C-T突然変異は、報告されず、そして、ブッチャー等によってNAT1*17と称されました。( 1998 ) 。( これは、それと異なる、Doll等によってNAT1*17と称された突然変異です。( 1997 ) ;108345.0002を見ます、 ) 、190C-T突然変異は、CGG ( arg ) コドンをTGG ( trp ) に変えました。560G-A突然変異は、CAA ( gln ) コドンをGAA ( glu ) に変えました。ブッチャー等。( 1998 ) 新奇な方法がこれらの変異株の検出のために線の、PCR、そして、dideoxyなターミネータを使うと述べました。変異株のいずれも、急速な酢化機人口において発見されませんでした。NAT1がいくらかの発癌物質をバイオ‐活動的にし得るので、それらは、示されたNAT1の他の多形現象を再検討しました。

Moisio等。因子を修正する可能性の検出を促進するために、 ( 1998 ) 遺伝性非ポリープ症結腸直腸がん ( HNPCC ) のフィンランドの家族の2つのグループにおいてNAT1遺伝子の多形を分析しました。MLH1の突然変異1'を持つ家系において、NAT1対立遺伝子10のDNAミスマッチ修復遺伝子 ( 120436 ) -- 28人の家族から成るそれらの研究における最も大きな集団――存在は、末梢の腫瘍場所のための危険因子であると確認されました;開始の年齢の中央値は、このグループと、MLH1を持つグループの両方におけるNAT1対立遺伝子の10‐陽性の個人の間で更に低かった、突然変異2 ( 9人の家族から成った ) 。Moisio等。( 1998 ) それであると判断されて、発癌物質代謝における遺伝的多形がDNAミスマッチ修復の不足の遺伝によって個人における開始、及び、腫瘍場所の年齢を修正します。

メジャーな尿の製品、N-acetyl-pABGluを生産するために葉酸塩異化代謝産物p-aminobenzoyl-L-glutamate ( pABGlu ) のアセチル化にNAT1が内因性の役割を持っているということが提案されました。人間のNAT1のマウスの同族体は、発生の間の神経管において濃縮されます。キュウリウオ等。( 2000 ) それを示されて、人間のNAT1 ( NAT2ではなく ) は、胚盤胞ステージの前‐注入胚において、更に、早期の胎盤 ( 5.5週間未満 ) において表されます。それらの著者は、NAT1が神経管欠損に対する感受性のために候補者危険因子であることを提案しました。

Sim等。( 2000 ) 遺伝学、構造、表現、及び、原核生物、及び、真核生物におけるarylamine N‐アセチルトランスフェラーゼの機能に関する最新情報を与えました。




病歴
約1991年の関心が` `イソニアジド多形'のためにN-acetyltransferase-2 ( NAT2 ; 243400 ) に集中するまで、エバンズ ( 1998年 ) によって示されたように、Thisは、エバンズ ( 1993年 ) によって詳細に再検討されました。後で、1990年代にNAT1に対する関心は、様々な理由のために発展しました:遺伝子の直接的な検査は、変異株を明らかにし、そして、表現型のパフォーマンスは、遺伝子型と関連があることを発見されました。NAT1は、NAT2 ( 肝臓、及び、腸管に制限される ) よりボディにおいて更に広範囲にわたります。それらのようなアセチル化の発癌性のアミンによって毒性を除くためのNAT1のすぐれた才能は、消費、この形の酵素に対する更に関心が高まったことの後で尿において肉、及び、detectableをすぐに焼くことによって生み出しました。
命名法:Vatsis等。( 1995 ) prokaryoticな、そして、真核性のN‐アセチルトランスフェラーゼのために統合された分類体系、及び、命名法を示しました。それらの系において、根記号NATは、全く使われました。




対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001 NAT1*10対立遺伝子[ NAT1、NAT1 POLYADENYLATIONシグナル変異株]
ベル等を見ます。( 1995年、1995年 ) 、そして、Badawi等。( 1995 ) 。
.0002 NAT1*17対立遺伝子[ NAT1、VAL149ILE ]
人形等。( 1997 ) それらがNAT1*17を称した新奇なNAT1対立遺伝子について述べました。それらは、領域をコード化するNAT1におけるile ( V149I ) にアミノ酸置換val149に帰着する445G-Aヌクレオチド推移を除いてそれがNAT1*11と類似しているということが分かりました。V149I代用は、ウェスタンブロットによって検出されたimmunoreactivityのレベルにおける、また、組換え体N‐アセチルトランスフェラーゼ蛋白質の内因性安定性における著しい変化をもたらしませんでした。しかしながら、V149Iは、組換え体NAT1蛋白質 ( 芳香族アミン、及び、O‐、及び、NのN‐アセチル化に触媒作用を及ぼした ) の表現、2倍の、野生の‐タイプのより高い組換え体人間のNAT1までのレートのそれらのN-hydroxylated代謝産物のO‐アセチル化をもたらしました。