#106100血管性水腫、遺伝性;HAE

血管神経性水浮腫、遺伝性;HANE
C1エステラーゼ阻害物質、不足、の、
血管性水腫、遺伝性のタイプI
血管性水腫、含まれる遺伝性タイプII

テキスト
番号記号 ( # ) は、このエントリーによって使われます。なぜなら、遺伝性の血管性水腫は、C1抑制遺伝子 ( C1NH ; 606860 ) における突然変異によって引き起こされますからだ。



記載
遺伝性の血管性水腫 ( HAE ) は、上気道、及び、胃腸器官系を包含する挿話的な地元の皮下の浮腫、及び、サブ‐粘膜浮腫が特色である常染色体の優性の異常です。2つのタイプの異常があります。タイプにおいて、私、患者の85%を表して、血清レベルのC1NHが35%未満です、の、正常な ( Cicardi、及び、Agostoni、1996年;ボーエン等、2001年 ) 。タイプIIにおいて、それらのレベルは、正常である、もしくは、上げられます。しかし、その蛋白質は、非機能的です。2つのタイプは、臨床上区別できないです。



臨床の特徴
喉頭、及び、気道の他の部分の浮腫は、この異常の最も恐ろしい特徴です。腹痛との内臓の関与は、不必要な開腹 ( Weinstock等、1987年; Waytes等、1996年 ) につながることができます。
Weinstock等。( 1987 ) 終生の腹痛が遺伝性の血管性水腫の唯一の発現であった家族を描写しました。40歳の人、彼の兄弟の2、彼の母、及び、彼の娘は、影響を受けました。腹痛に加えて、吐き気、下痢、及び、嘔吐は、発生しました。しかし、皮膚の、oropharyngealで、及び、呼吸性の発現がありませんでした。痛い発病の間のバリウム研究は、一過性の腸の壁浮腫を示しました。

珍しい患者において、最初にかなり成年期まで出現する症状に関して、その不足は、獲得されます。ジャクソン等。( 1986 ) 、Alsenz等。( 1987 ) 、そして、Malbran等。( 1988 ) 獲得されたC1阻害物質不足を持つ患者がアンチ‐C1NH自己抗体に起因すると述べました。これらの患者には、基礎疾患に関する証拠がなく、親切なコースをたどり、そして、治療に対する変数反応を示しました。Frigas ( 1989年 ) は、獲得されたC1阻害物質不足 ( 開始の11年後に基礎疾患に関する証拠を持たなかった ) によって患者を描写しました。

Muhlemann等。( 1987 ) 遺伝性の血管性水腫の患者におけるサイログロブリン抗体、及び、甲状腺のミクロソーム抗体の頻度の増加を構築します。それらは、この異常によって患者における全身性エリテマトーデス、及び、糸球体腎炎の発生を報告しました。

Perricone等。( 1992 ) それであると判断されて、多嚢胞性卵巣 ( PCO症候群; 184700 ) 、または、マルチ‐小胞の卵巣がHANEを持つ女性における非常に高い頻度によって発生します。Weidenbach等。( 1993 ) 伝染性単球増加症が誰に現れたかにおける異常の家族歴なしの25歳の女性であると報告されて、HAEの急性の開始を促進します。

リンパ球増殖症との連合
獲得されたC1阻害物質不足による血管性水腫は、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、または、本質的クリオグロブリン血症 ( Gelfand等、1979年 ) のような親切な、もしくは、悪性B細胞リンパ球増殖症と関連しており、そして、欠陥のある合成のではなく、C1阻害物質蛋白質の異化作用が著しく増加したことのためです。Frigas ( 1989年 ) の報告によれば、血管性水腫の患者は、B細胞リンパ球増殖症 ( C1NH不足が診断された9ヶ月後に、明白になった ) と提携する。




診断
ローラン等。( 1988 ) それを示されて、腹痛の発病と共同した腹部における流体のsonographicなデモンストレーションが診断に使われるでしょう。
出生前診断
Stoppa-Lyonnet等。( 1987 ) 提案されて、C1NH遺伝子のその唯一の家族性の変異株が疾患の出産前、もしくは、早期の診断のために使われるかもしれません。冒された家族における1つの主題において、臍帯血における誕生で決定されたC1阻害物質レベルは、結論がでませんでした。後で、その測定は、DNA分析によって予測された診断と一致してレベルを示しました。




生化学の特徴
3つのタイプのC1エステラーゼ阻害物質は、ローゼン等によって述べられました。( 1971 ) 、血管神経性水浮腫で異なる家族において。Immunologically、1つの集団は、レベルの正常な第2の集団の阻害物質 ( アルファ‐2 neuraminoglycoprotein ) 17.5%を持っていました、持つ、レベル111%、の、正常な、そして、1つの家系における冒された人によって表明された第3の集団は、レベルを400%より多く持っていました、の、正常な。免疫学的に同じであるが、3つのタイプの阻害物質は、電気泳動の、そして他の特性において標準、そして、相互と異なりました。



病原
免疫蛍光研究から、ジョンソン等。( 1971 ) 終わって、C1阻害物質のその欠陥のある肝臓の合成が血漿阻害物質の不足のベースです。
Cicardi等。( 1982 ) 31人の家族における104のケースについて報告しました。22%において、機能的に欠陥のあるC1エステラーゼ阻害物質は、存在しました ( HANEタイプII ) 。78%において、抗原レベルと、C1エステラーゼ阻害物質の機能的な活動の両方は、低かった ( HANEは、タイプします、私 ) 。

Quastel等。( 1983 ) 構造上正常なC1阻害物質の血清集中が5であるというHANE I. The事実においてC1阻害物質の異化作用を31%まで研究しました、の、正常な、よりむしろ、異型接合体において予期された50%が説明されることを、わずか1つの機能的遺伝子の存在、及び、蛋白質の異化作用の増加によって、それらの著者は、提案しました。in vivo代謝回転のベースが研究するオン、Quastel等。( 1983 ) 提案されて、そこのそれがこの蛋白質が阻害物質として働くC1、または、他の蛋白質分解酵素系の活性化です。これは、交互に標準以下になる正常なC1阻害物質の消費につながるでしょう。

その肝細胞が培養された阻害物質の合成の主な部位であるが、人間の末梢血単核細胞は、この蛋白質を同じく合成して、隠します。Cicardi等。( 1987 ) そのような細胞の上澄みにおいてそれであると考えられて、その阻害物質が50%アプローチされた正常で、一方、細胞内減少の約20%のレベルに存在しました。ノーザンブロット分析は、ほぼ半分‐正常な集中に存在するために、阻害物質伝令RNAを示しました。患者のうちの1人は、正常な伝令RNA ( 2.1 kb ) に加えて遺伝学上異常な伝令RNA ( 1.9 kb ) を示しました。

タイプを持つある患者においてC1阻害物質の合成の減少のための機構を確かめるために、私、HANE、Kramer等。突然変異体、及び、野生の‐タイプの伝令RNA、及び、蛋白質がエクソン7 ( 606860.0001 ) の欠失のために区別されるであろう線維芽細胞におけるC1NHの ( 1993 ) の考え抜かれた表現。突然変異体細胞において、野生の‐タイプの伝令RNAの量は、標準の52%で表されました、一方、突然変異体伝令RNAは、標準の27%でした。野生の‐タイプのそしてまた突然変異体蛋白質の合成のレートは、あまり伝令RNAレベルから予測されませんでした。増加したC1NH蛋白質異化作用に関する証拠がありませんでした。このように、多発性レベルのタイプにおけるC1NH合成のコントロールであることは、思われます、私、HANE。突然変異体の50%未満における前‐翻訳調節結果は、1.9‐kb伝令RNAの先端を切りました;翻訳調節は、野生の‐タイプのそしてまた突然変異体蛋白質の合成の減少に帰着します。これらのデータは、突然変異体伝令RNA、かつ、または、蛋白質によって野生の‐タイプのC1NH翻訳のトランス‐抑制を示唆しました。

社説において、Cicardi、及び、Agostoni ( 1996年 ) は、遺伝性の血管性水腫の病態生理学を示すために有益な図を使いました。




遺伝
典型的な常染色体の優性のパターンに送られた血管神経性水浮腫の家系のかなりの数は、示されました。Trigg ( 1961年 ) によって研究された家族において、約2倍女性としての多くの男性は、影響を受けました。ドナルドソン、及び、ローゼン ( 1964年 ) によって研究された家族は、Heiner、及び、ブリッツァー ( 1957年 ) によって以前に報告されました。コーエン ( 1961年 ) は、5世代に多くのケースを持つ家族を描写しました。巨大じんま疹として報告されたが、同じ家族は、ローゼン等によって研究されました。( 1965 ) 、そして、補体の成分に欠陥を持つと示されます。Agostoni、及び、Cicardi ( 1992年 ) は、遺伝性の血管性水腫のそれらの20%より多くにおいてそれらの突然変異がde novoであり、それ故、疾患の家族歴がないことを指摘しました。
Verpy等。( 1996 ) 家族の2つの冒されたメンバーにおけるC1NH遺伝子のためのプロモーターにおいて同型接合の突然変異 ( 606860.0013 ) を構築します。この家族において、同型接合性は、低いC1阻害物質レベル、及び、厳しいHANEと関連がありました。一方、この突然変異のための異型接合体は、正常範囲の中にC1阻害物質を持っていました、 ( 〜のだが、しばしば、その更に低いレベルで、そして、血管性水腫発病がなかった ) 。これらの結果は、この突然変異の常染色体の劣性遺伝を示唆します。




マッピング
Theriault等。染色体11q11-q13.1に人間のC1抑制遺伝子 ( 606860 ) をマップするための ( 1989年、1990年 ) 中古のin situハイブリダイゼーション。



臨床の管理
Nzeako等。( 2001 ) 、そして、Winkelstein、及び、Colten ( 1989年 ) は、批評を書きました、HANEの臨床の特徴、及び、治療。
Spaulding ( 1960年 ) 、及び、Dennehy ( 1970年 ) は、テストステロン、及び、フランク等によって明らかに効果的予防を示しました。( 1972 ) 報告されて、そのエプシロンアミノカプロン酸が処置において効果的です。Danazol、`妨げられた'雄性物質の治療利益は、この異常 ( Gelfand等、1976年 ) における基礎的な欠陥の見地からの関心です。同じくダナゾールは、alpha-1-antitrypsin不足 ( Gadek等、1980年 ) に、そして、hemophilias A、及び、B ( Gralnick、及び、リック、1983年 ) に欠陥のある蛋白質のレベルを上げます。Cicardi等。( 1982 ) 効果的であるためのC1阻害物質の、そして、重い急性発病の処置における副作用なしの濃縮物を発見しました。雄性物質誘導体は、長期の予防にとって有益でした。

Sheffer等。( 1988 ) 報告されて、そのスタノゾロールが安全で、効果的な薬剤です。Borum、及び、ハワード ( 1998年 ) は、減じられた雄性物質、または、抗線維素溶解薬による予防の治療が有益で、そして、C1NHのその血漿濃縮物が急性のエピソードにおける選択の処置であることを表明しました。

Waytes等。( 1996 ) 蒸気に加熱されたC1阻害物質の注入が集中すると結論を下しました、安全で、効果的な方法です、の、〜と、〜の両方、遺伝性の血管性水腫、及び、処理の急性発病の発病を防止します。その濃縮物は、肝炎、及び、ヒト免疫不全ウイルスを不活発にするために、蒸気に加熱された。

妊娠における管理
Chappatte、及び、De Swiet anは、HANEと共に2人の患者における妊娠の説明をしました。それらは、発病に対する予防が妊娠の間に使われるべきでないということ、そして、重い発病が純化されたC1NHと共に治療されるべきであるということが集中することを提案しました。

コックス、及び、Holdcroft ( 1995年 ) は、タイプの病歴を持つ20歳の初産の女性において妊娠、及び、出産の管理について論じました、私、HAEは、最初に年齢12で診断しました。彼女は、低い服用量 ( ダナゾール、そして、amicar ) における減じられた雄性物質 ( 彼女のC1エステラーゼ阻害物質レベルを上げ、そして、彼女の症状をコントロールした ) で治療されました。ダナゾールは、患者をoligomenorrheicにしました。それが同じく催奇形のである ( アヒル、及び、Katayama、1981年 ) ので、彼女が家族を始めることを決定したとき、それは、病院観測の下へ退けられました。再発性の症状は、C1エステラーゼ阻害物質の静脈内投与によってコントロールされました。HAEにおける普通分娩は、会陰の浮腫によって妨げられるかもしれなく、そして、腹痛は、産科の異常を不明瞭にするかもしれません。この場合、成功した自生の普通分娩は、予防のC1エステラーゼ阻害物質、及び、硬膜外無痛覚を用いて達成されました。




分子遺伝学
Stoppa-Lyonnet等。遺伝性の血管性水腫の2人の家族の多発性のメンバーからの、そして、6人の無関係の患者からの ( 1987 ) の考え抜かれたDNA。それらの結果は、欠陥のある構造遺伝子が疾患の原因となることを示しました。タイプを持つ患者において、私、HANE、Ariga等。( 1989 ) C1NH遺伝子のエクソン7 ( 606860.0001 ) において欠失を建設します。HANEを持つ2人の無関係の家族において、II、リービ等をタイプします。( 1990 ) alanine-to-threonine残基変化 ( 606860.0002 ) に帰着する、C1NH遺伝子のコドン436のG-to-A変化を示しました。
私が現れるHANEタイプを持つ患者は、停止コドンのためにC1抑制遺伝子、または、先端を切られた写しの欠失を持っています、一方、HANEタイプIIを持つ患者は、1つの塩基置換を持っています。2つのフォームは、臨床上区別できないです。




病歴
Quincke ( 1882 ) は、最初に血管神経性水浮腫を示しました ( そして指定される ) 。Osler ( 1888 ) は、フィラデルフィアにいる間に遺伝性のフォームを描く最初のものでした。
Nathaniel Hawthorneが彼のものにおいてこの異常を明らかに熟知していた事実に対する注意と呼ばれるDennehy ( 1970年 ) 、` Seven Gablesの下院'、彼は、述べました、興奮しているとき、のど、及び、胸部においてゴボゴボいった、そして、時折死ぬであろうメンバーと一緒の家族、この方法、それ以来ずっと、血上で抑えるための呪いは、置かれました、へ、それらの先祖の1。Dennehy ( 1970年 ) は、遺伝病、呪いではないが死の原因となるということをホーソンが認識したという徴候と次の継代を解釈しました:`死のこのモードは、彼の家族に関する特異体質でした、というのは、世代の過去の....オールドMauleの予言は、おそらくPyncheon系統におけるこの物理的素因の知識に基づきましたからだ。'

Quincke ( 1882 ) がターム血管神経性水浮腫を導入する6年前に、ミルトン ( 1876 ) は、次のワードの血管性水腫で彼の患者の1を示しました:`いつも彼女が室に入って来たほどすぐに、私が愛情を認識しました、というのは、双方の目をほとんど閉じる長方形の腫瘍は、寺から寺までの顔面の向こう側にありましたからだ。'

Robson等。HANEが染色体6上のHLA、及び、PGM1と連結されないことを ( 1979 ) 論証しました、ではなく、C6と連結されます ( 割り当てられなかった ) 。1p ( Rh ) 、4q ( MNSs ) 、9q ( ABO ) 、16q ( Hp ) 、及び、7 ( Km ) 上の標識への連鎖は、同じく除外されました。更に、HANEは、Gmと連結されませんでした。HLAへの連鎖は、エッゲルト等によって除外されました。( 1982 ) 。家族において、連鎖は、研究します、Olaisen等。( 1985 ) HANE座が中心から遠いかもしれないという明瞭なヒントを6p上のF13A ( 134570 ) に獲得しました;F13Aを持つ最大のlodスコアは、10%の組換え率で1.0でした。