#105830 ANGELMAN症候群;として、

幸福な人形症候群
含まれるANGELMAN症候群染色体部位; 含まれるANCR

テキスト
番号記号 ( # ) は、症候群の原因がE6に‐随伴した蛋白質ユビキチン‐蛋白質リガーゼ遺伝子 ( UBE3A ; 601623 ) にあるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。その上、Angelman症候群 ( Rett症候群 ( 312750 ) の特徴を見せる人がそうではない ) の臨床診断を持つ患者は、誰がMECP2遺伝子 ( 300005 ) に突然変異を持つかを報告しました。
木陰、及び、Jeavons ( 1967年 ) は、厳しい運動、及び、知的な遅延、運動失調、筋緊張低下、てんかん、スピーチの欠如、及び、言葉を明らかにする大きな下顎、及び、口を開けた表現が特色である異常な概形の特徴によってコンディションのための名前幸福な人形症候群を鋳造しました。それらは、2人の患者を報告しました。フランス人は、症候群を` marionette joyeuse ( Halal and Chagnon , 1976 ) '、または、`全‐錫のhilare ( Pelc等、1976年 ) 'のそれと言います。ウィリアムズ、及び、Frias ( 1982年 ) は、名祖Angelman症候群の使用を提案しました。なぜなら、タームの`幸福なパペット'は、嘲笑的であるかもしれない、そして、患者の家族に対して本当に軽べつ的であるように思われるかもしれませんからだ。( それが男性の天使を意味するかのように、Harry Angelmanが名前を発音する、すなわち、彼が` long a' and a 'ソフトなg.'を使う ) 彼がそれらを呼んだので、Angelman ( 1965年 ) は、3人の`パペット子供'を報告しました。氷山、及び、パクラ ( 1972年 ) は、ケースを報告し、そして、Angelman ( 1965年 ) 、及び、Bower、及び、Jeavons ( 1967年 ) によって報告されたそれらを再検討しました。患者の全ては、過度の笑い、後頭溝、舌 ( 舌の突くこと ) 、異常な絨毛膜様の色素沈着、及び、特徴的な脳電図 ( EEG ) 放出を突き出す大きい能力を示しました。3のうちで、患者は報告した。Angelman ( 1965年 ) によって、少なくとも1は、視神経萎縮になりますと。2人の患者は、急に動く動きを示し、そして、トラブル歩行を持ちました。歩く問題は、貧しいバランスが原因であるかもしれません。1つ、` `フロッピー'である'ために乳児として認められた9歳の少年は、支持なしでほんの少しの措置をとるでしょう。双方の患者は、メジャーな痙攣にかかっており、そして、曲げられた肘によって上下にそれらのアームをはためかせることの期間を示しました。これらの2場合に、そして、Bower、及び、Jeavons ( 1967年 ) の場合に見られたEEGパターンは、相称的で、同調であり、最もしばしばモノ‐律動的であった高い振幅の双方のspike-and-wave活動から成りました ( secにつき2つのサイクルに徐波成分を持って ) 。正常な核型は、研究された5人の患者において発見されました。Viani等。( 1995 ) 18 Angelman患者の9で一過性の間代性筋痙攣のてんかん重積状態に関する脳波計‐的な証拠を構築します。これは、これらの患者において以前に観察された再発性の急に動く異常な動きを説明するかもしれません。更に、7人の患者は、小児期の後頭epilepsiesのそれらと類似した眼偏位、及び、嘔吐によって部分的急発作にかかっていました。しかしながら、Berg、及び、パクラ ( 1972年 ) によって報告された患者には、異常なEEGパターンを示した誠実な同胞がいました。ウィリアムズ、及び、Frias ( 1982年 ) は、1人の患者においてコンピュータ化された軸脈断層撮影法による一方的な小脳萎縮を示しました。Angelman ( 1965年 ) は、異常な頭部形を強調し、そして、抑圧された後頭が小脳性の異常を反映するかもしれないことを提案しました。Boyd等。( 1988 ) Angelman症候群の早期の診断において脳電図の有用性を指摘しました。Dorries等。( 1988 ) 7場合を描写しました、そして、その診断がライフの最初の年に難しいと結論を下しました。Robb等。( 1989 ) 36人の子供において臨床の特徴を再検討しました。発作性の笑いのエピソード、特徴、及び、舌でした、突くのは、一般的でした。運動障害は、頻繁な急に動く外肢動き、及び、手がはためきますことによる広い‐ベースの失調性歩行から成りました。Scheffer等。( 1990 ) Rett症候群 ( 312750 ) との可能な混同を指し示しました。Fryburg等。( 1991 ) 2歳未満で診断された4人の患者で臨床の特徴を述べました。それらの患者のうちの1人は、眼・皮膚白皮症を持っており、そして、全ては、それらの第一級の親類と比べるとhypopigmentedされました。4全ては、深いグローバルな発達上の遅延に重い絨毛膜様の色素低形成症、及び、出生後開始の小頭症、急発作、筋緊張低下、反射亢進、及び、過運動症を持っていました。Clayton‐鍛冶工 ( 1993年 ) は、82人の冒された個人に関係する観測について報告しました。それらの全ては、放心したスピーチを持っていた、もしくは、6つの未満のワードを話しました。39パーセントは、家族と比べるとhypopigmentedされました。頻繁な微笑することは、96%に存在しました。キング等。優美な肌が特色であるその低色素沈着は、網膜色素、低いhairbulbチロシナーゼ活動を減少させ、そして、メラノソームの不完全なメラニン沈着は、ASの表現型の一部であり、そして、 ( 1993 ) ASを持つ6人の個人の研究から結論を下されて、プラーダー・ヴィリ症候群 ( PWS ; 176270 ) において発見されたそれと類似しています。Reish、及び、キングは、 ( 1995 ) 50歳の女性においてAngelman症候群の診断を確立しました。彼女は、急発作なしで健全で、そして、彼女のアンバランスな歩行に起因する骨盤の骨折の経歴を持ちました。彼女は、40歳の母の子として生まれました。彼女の高さは、148センチメートルであり、そして、彼女のIQは、20未満で測られました。彼女は、笑いの頻繁なバーストを話しませずて、持ちませんでした。Reish、及び、キングは、 ( 1995 ) karyotypicな検査、及び、螢光in situハイブリダイゼーション ( FISH ) によって15q11.2-q12欠失を示しました。

Buntinx等。( 1995 ) 異なる年齢の47人の患者においてAngelman症候群の主な発現を比較しました。2歳、及び、16年の間の大部分の患者は、精神薄弱に加えた症候群 ( 笑い、幸福な傾向、機能亢進、マイクロ‐、及び、短頭蓋症のバースト、巨口症、舌突出、顎前突症、広くスペースを開けられた歯、パペット‐ライクな動き、広い‐ベースの歩行 ) のメジャーな特性の少なくとも8、及び、スピーチの欠如を示しました。10ヶ月の年齢の後でスタートして、大部分の患者 ( 80.8% ) は、てんかんの発作を起こしました。2年の年齢の下の子供において、笑いのバースト、わずか13.3%における42.8%、及び、巨口症において発見されました、しかし、舌を突き出すのは、一定の特徴でした。患者において、舌を突き出す少なくとも16歳は、38.8%で発見されました、一方、顎前突症、及び、巨口症は、ほとんど一定の調査結果でした。cytogeneticな欠失は、患者の73%における61%、及び、分子の欠失において発見されました。父の二染色体のケースは、発見されませんでした。Buntinx等。( 1995 ) 欠失によって、及び、欠失なしでは患者の間の差異を構築しません。Angelman症候群の診断は、変わっている行動特性のためにいくらかの典型的発現の、そして、更に年上の患者における欠如のために幼児において邪魔されるかもしれません。

Angelman症候群は、典型的にmendelianではありません。その異常は、優性突然変異を表すでしょう。しかしながら、父の年齢は、ウィリアムズ、及び、Frias ( 1982年 ) の患者において注目すべきではありませんでした。Pashayan等。( 1982 ) 2人の兄弟、及び、Kuroki等においてAngelman症候群を報告しました。( 1980 ) 2人の冒された姉妹を報告しました。Pashayan等。( 1982 ) M1:F1の性比によって27の散発性のケースに関するレポートを構築します。Dijkstra等。( 1986 ) Angelman症候群による兄弟、及び、姉妹を報告しました。Hersh等。( 1981 ) 冒された一卵性双生児を報告しました。フィッシャー等。( 1987 ) 冒された兄弟、及び、姉妹を報告しました。Baraitser等。( 1987 ) 3人の家族からのAngelman症候群の7つのケースを以下であると伝えました。最初の家族における2人の兄弟、第2の3人の姉妹、及び、第3の2人の兄弟。EEG変化は、全ての7人の患者へ打っていました。Willems等。( 1987 ) それらが信じたものであると報告されて、計文学における52のケースからの冒された同胞と一緒の第4の家族です。これは、取るに足らない再発危険率ではなく最低値を提案します。Robb等。1を超える冒された同胞に関する3同胞群は、 ( 1989 ) 以下のに気付きました。3は、姉妹、2人の冒された兄弟、及び、2人の冒された姉妹に影響を及ぼしました。Clayton‐鍛冶工等。高解像度染色体分析を使う5人の家族からの ( 1992 ) の考え抜かれた11人の患者、及び、それらの両親、及び、領域15q11-q13からの分子のプローブ。欠失は、検出されませんでした。同胞の全てのセットは、同じ母体の染色体15を継承しました、一方、3人の家族において、同胞は、異なる父の15sを継承しました。多形DNA標識は、同じ結論を与えました。このように、常染色体の劣性遺伝は、非常にありそうもなく、そして、15q11-q13の中の突然変異の母体の伝達は、更に防御できます。

Magenis等。( 1987 ) 15qの近位の部分の欠失によって2人の無関係の少女を描写しました。それらの少女は、プラーダー・ヴィリ症候群の典型的な特徴、この欠失が時折結合している異常のうちのいずれも見せませんでした。臨床の特徴は、更にAngelman症候群のそれらのようでした;明確に、運動失調‐ライクな協調不能、笑いの頻繁で、正当な理由がない、そして長期の期間、及び、その診断と互換性がある顔の外観。Magenis等。6 Angelman症候群患者における ( 1988 ) の考え抜かれた15q欠失、及び、プラーダー・ヴィリ症候群患者の等しい数。全ての患者において、バンド15q11は、削除されるように思われました;しかしながら、その欠失は、Angelman症候群、そしてまた、含まれたバンドq12を持つ患者において更に大きいように思われました。Magenis等。( 1988 ) 提案されて、バンド15q12におけるその遺伝子が精神薄弱、及び、Angelman症候群、及び、それにおいて仮定されたhypothalamicな異常 ( 自由な食欲に帰着する ) を同じくこれらの遺伝子が抑制する、もしくは変更するスピーチの更に大きい厳しさ、及び、プラーダー・ヴィリ症候群の肥満の原因となります。Magenis等。( 1990 ) 高解像度cytogeneticをしました、プラーダー・ヴィリ症候群の7人の患者、及び、Angelman症候群の10人の患者の研究。同じ近位のバンドは、双方の症候群において削除されました ( 15q11.2 ) 。概して、変わりやすいけれども、Angelman症候群の患者における欠失は、更に大きく、そして、q13のバンドq12、及び、部分を含みました。Magenis等。( 1990 ) プラーダー・ヴィリ症候群の患者における欠失の優勢な父の起源と対称的である、削除された染色体の母体の起源を確認しました。患者の4全ては、Fryburg等によって述べました。( 1991 ) 15q11.2-q13地域に欠失を持ちました。親の染色体は、これらのケースの3で研究に利用可能でした;3全てにおいて、削除された染色体15は、母らしく得られました。分子の分析によって、Donlon ( 1988年 ) 、及び、ノール等。( 1989 ) 示されて、15q11.2のその同様の欠失がプラーダー・ヴィリ症候群、及び、Angelman症候群で患者に存在しました。彼は、表面上逆説的調査結果を説明するために、仮説を提案しました。削除された染色体がプラーダー・ヴィリ症候群における父の起源であるのに対して、それは、Angelman症候群 ( ウィリアムズ等、1988年 ) において部分的に削除される母体の染色体です。他の場合は、Angelman症候群、及び、プラーダー・ヴィリ症候群における欠失は、cytogeneticallyに区別できないです、〜もしくは、分子の遺伝的方法によって。これは、染色体の刷り込みを示すと解釈されました、すなわち、初期発生のためのその結果生じる結果を持つ起源の親に基づいた染色体の変更。RFLPs、ノール等を使います。( 1989 ) 4 Angelman症候群患者において削除された染色体15の母系遺伝を示しました。ノール等。15q11-q13に特有の4 DNA標識を使う2同胞ペアを含む19人の患者の ( 1990 ) の考え抜かれたDNA。3つのクラスは、確認されました:クラスにおいて、私、2標識の欠失は、検出されました;クラスIIにおいて、1標識の欠失;そして、双方の同胞ペアを含むクラスIIIにおいて、欠失は、検出されませんでした。高解像度cytogeneticなデータは、患者の16上で利用可能で、そして、cytogeneticな欠失の存在、及び、分子の欠失の間の完全な双生児間一致は、観察されました。超顕微鏡的欠失は、DNA研究によって検出されませんでした。どちらを持つでも10人の患者の親からのDNAサンプル、私、または、クラスII欠失を部類に入れます、研究に利用可能でした。10人の家族の7において、RFLPsは、欠失の親の起源に関しては有益で、そして、全てにおいて、削除された染色体は、母体の起源でした。ノール等。( 1991 ) しかしながら終わって、そのユニ‐親の二染色体 ( UPD ) がAngelman症候群においてまれであるかもしれません:染色体15q11-q13-specific DNA標識による質的な雑種形成によって、それらは、染色体15q11-q13のcytogeneticな、もしくは、分子の欠失なしの10 AS患者 ( 少なくとも7が家族性のケースであった ) からDNAを調査しました。各ケースにおいて、15q11-q13の1つの母体のコピー、及び、1つの父のコピーは、観察されました。マルコム等。( 1991 ) 2人の患者においてユニ‐親の父の二染色体に関する証拠を構築します。エンゲル ( 1991年 ) ( ユニ‐親の二染色体の概念を1980年に ( エンゲル、1980年 ) 紹介した ) は、ノール等をとらえました。( 1991 ) それらの結論のための割当て作業に、そのユニ‐親の二染色体は、この異常、及び、急がせられた更なる研究においてまれであるかもしれません。父のユニ‐親の二染色体は、フリーマン等によって示されました。( 1993 ) 、子供において、に関して、バランスがとれています、15 ; 15転座。DNA多型は、父が異型接合であった全ての座にその患者が同型接合のであることを論証しました ( 構造上の再編成がロバートソン型転座ではなく同位染色体15qであったことを提案して ) 。

エンゲル ( 1993年 ) は、ユニ‐親の二染色体のために可能な機構を再検討しました。1つの可能性は、配偶子相補性です、すなわち、もう一方の親からペアの染色体と、それの両方を含む1人の親からの配偶子、含む、どちらも。配偶子相補性がその機構であるとき、その結果生じるペアの動原体は、減数分裂2間違いに起因しているならば、減数分裂1間違い、及び、isodisomicに起因しているならば、heterodisomicでしょう。それを越えて、減数分裂1 UPDは、交叉、及び、分離に応じて完全にheterodisomicであるかもしれない ( holo-heterodisomy ) 、もしくは、部分的にisodisomicであるかもしれません ( mero-isodisomy ) ;減数分裂2 UPDは、交叉に影響されない状態にしておかれる分離されなく染色分体の2つの区分において具体化されたisodisomyのエレメントに常に帰着するべきです。もちろん、この誠実な区分は、juxtacentromericである傾向があります。Gametic相補性のUPDは、ワング等によって報告されました。( 1991 ) 、45における染色体14のための父のheterodisomy、XX、t ( 13q14q ) derの適切なproposita ( その2人の親が染色体14を包含する転座のためのバランスのとれた異型接合体であった ) を発見した。この状況は、Cattanach、及び、カーク ( 1985年 ) のマウス実験と同様に両親の転座の効果に類似しています。UPDの第2の機構は、いわゆる三染色体性の救済、または、修正です。残っているペアが余分の同族体の損失の後でケースの3分の2で両親で、ケースの3分の1でユニ‐親のようであろうということが予測されます。そのような場合において、配偶子相補性、isodisomyと同様に、〜もしくは、存在しないかもしれません。染色体15の母体の二染色体が進んだ母体の年齢のために行われたchoriocentesis ( 漿膜絨毛サンプリング ) の時に実証される三染色体性15のための胎盤のモザイク現象に追跡されるであろうプラーダー・ヴィリ症候群におけるUPDのケースは、Cassidy等によって報告されました。( 1992 ) 、そして、Purvis‐スミス等。( 1992 ) 。第3の状況は、第2と類似しています;異常な最初の接合状況は、三染色体性よりむしろ一染色体性であり、そして、その異常は、1つの利用可能な同族体の重複を経て`是正されます'。母体の染色体7 isodisomy、及び、成長遅延を持つ膵嚢胞性繊維症のケースは、Spence等によって報告しました。( 1988 ) このタイプであったかもしれません、 ( 少なくとも1つの他の説明がありますのだが ) 。Donnai ( 1993年 ) は、10,000の正常出産における約1の頻度によって発生するロバートソン型転座がUPDの重要な原因であるかもしれないことを指摘しました;そのようなものは、13/15、13/14、14/14、及び、22/22転座のためにそのケースであるために、示されました。Dysmorphologic特徴、かつ、または、精神薄弱は、転座保因者の明らかにバランスのとれた子孫におけるユニ‐親の二染色体のための臨床の手掛りです。バランスのとれたロバートソン型転座保因者の堕胎生成物の間で、` normal balanced '概念の過剰は、注目に値されました。染色体13、かつ、または、21を包含するロバートソン転座は、三染色体子供を通じて頻繁に確かめられます。精神的に知恵の遅れ、しかし、非三染色体発端者を通じて確かめられたそれらの間で、染色体14を包含する転座の過度の‐表現があるらしく。非モザイク三染色体性14が生育不能であるので、そのような概念は、二染色体に減少することによってのみ妊娠を耐え抜くでしょう。

他のレポートと一致して、スミス等。25場合の全てにおける母体の起源であるために、 ( 1992 ) バンド15q12の欠失を建設します。親の起源は、ケースの13におけるcytogeneticな標識を用いて、9におけるRFLPSの遺伝のパターンによって、そして、3における双方の技術によって決定されました。トンク等。( 1992 ) ASの3場合の、そして、異形性の研究による15q12の発見されたcytogeneticな欠失は、削除された染色体が3全てで母体であることを示しました。Meijers-Heijboer等。( 1992 ) 母系遺伝を通るAS、及び、いくらかの男性の先祖経由の明白な無症候性伝達の分離による通常大きな系統において調査結果であると報告されます。15q11-q13の欠失、及び、父の二染色体は、除外されました;しかしながら、遺伝的欠陥は、この領域に位置していました。なぜなら、それらは、連鎖のために5.40の最大のlod点数をGABRB3 ( 137192 ) 、及び、DNA標識D15S10に求めましたからだ。系統のサイズは、9.25 x 10 ( 5 ) のgenomicな刷り込みを支持してオッズ比の計算を許しました。

近位の15qの小さな欠失によって2人の無関係の患者を発見した後で、Pembrey等。( 1988年、1989年 ) 、再び‐評価された10人の更なる患者。4は、15q11-q13の中で欠失を示し、1は、母から遺伝した15q11、及び、q13でbreakpointsを持つ明白な含動原体逆位を示し、そして、5は、認識できる異常を示しませんでした。認識できる染色体変化なしの5人の子供のうちで、1には、明確に影響を受けた同胞がいて、そして、1には、できる限り影響を受けた同胞がいました。4のうちで、親のセットは、研究し、3は、正常な染色体を持っており、そして、1において、母は、15q12ではなく15q11.2の欠失を持っていました。Kaplan等。( 1987 ) 、Angelman症候群の子供において15q11-q12で欠失を同じく述べました。lymphoblastoid細胞系統上の流れ核型分析によって、Cooke等。( 1988年、1989年 ) 、Angelman症候群の子供についてde novo 15q欠失の存在に確信を持たせました。削除された区分は、6.1 〜染色体15の9.5%、または、約6-9.3 ( 百万 ) basepairsを表しました。Cytogenetic証拠は、削除された染色体が母の更に小さな染色体15同族体から得られることを示唆しました。Pembrey等を好みます。( 1989 ) 、Fryns等。( 1989 ) 患者の半分で明白な染色体変化であると考えられて、それらが研究しました。欠失は、2人の冒された姉妹において発見されませんでした。6において、8から、子供は、3 〜 10年、Dickinson等を古びさせました。( 1988 ) 正常なfovealな反射によって絨毛膜様の色素の不足を打つことの協会を創設します。6全ては、正常な虹彩アーキテクチャによってライトブルー虹彩を持っていました。全ては、健全な無関係の親の子として生まれた他に類のないケースでした。15qマイクロ‐欠失の存在、及び、欠如は、眼の調査結果と関連がありませんでした。Imaizumi等。( 1990 ) Angelman症候群の2同胞を含む6人の患者を描写しました。4つの散発性のケースは、15qの近位の部分においてマイクロ‐欠失を示しました。冒された同胞は、可視の欠失を持っていませんでした。散発性のケース、及び、同胞ケースの間の臨床の差異は、識別されませんでした。2 DNAプローブ ( プラーダー・ヴィリ症候群で大部分の患者における分子の欠失を検出する ) を使って、それらは、デンシトメトリによってその2人の患者がわずか1部の各プローブを持つということが分かりました、一方、同胞を含む他の4は、2部の各結果を持ちました。このように、Angelman症候群を引き起こす区分は、プラーダー・ヴィリ症候群を引き起こすそれと異なるかもしれません。密接に隣接であるのだが。ウィリアムズ等。Angelman症候群の ( 1990 ) の考え抜かれた6人の人、及び、15q11-q13のde novo欠失。患者の4において、cytogeneticは、研究します、有益でした、親の起源のうちで;全体で、その欠失は、母から遺伝しました。Genomicの刷り込みは、提案されました。マルコム等。( 1990 ) の考え抜かれた37の典型的なケース。15q11-q13欠失は、24の他に類のないケースの18で観察されました。欠失は、せいぜい1人の冒された子供しかと一緒の6人の家族からの13場合に観察されませんでした。11のケースにおいて、削除された染色体の親の起源を解明することは、可能で、そして、これらは、主として母体であると示されました。

は、Prader-Williと、Angelman症候群の両方が発見された家系をGreenstein ( 1990年 ) 提示しました;遺伝パターンは、遺伝的刷り込みと一致していました。Hulten等。( 1991 ) バランスのとれた転座t ( 15 22 ) ( q13 ; q11 ) の分離、及び、Angelman症候群のプラーダー・ヴィリ症候群、及び、1の2つのケースを示す並はずれた家族を報告しました。バランスのとれた転座を運ぶ女性がASと共に子供を持つことの大きな危険性を持っている、一方、それらの兄弟がPWSと共に子供を持つことの大きな危険性を持っているように思われました。Wagstaff等。( 1992 ) 母によって送られたとき、非欠失、nonuniparentalな二染色体が15q11-q13における遺伝子組換えに起因し得るということ、そして、PWSの原因となる座、及び、AS ( 密接に連鎖するのだが ) が異なるということを論証する家族に関する意見を提示しました。それらが示した有益な家族において、3人の姉妹は、4 AS子孫 ( 欠失、及び、父の二染色体に関する証拠を持たなかった ) を生みました。Wagstaff等。推論された突然変異が祖父によって表現型の効果なしの彼の子孫の3まで送られたことを ( 1992 ) 示しました。Wagstaff等。これが非欠失ASにおける新しい突然変異の起源が正確に指摘されるであろう最初の場合であったことを ( 1993 ) 示しました。祖父の姉妹は、同じASに‐随伴したハプロタイプを子供の4に送りました ( それらの全てがphenotypicallyに正常であった ) 。従って、5人の子供の少なくとも3に送られた突然変異に関して、同様に、祖父に生殖系モザイク現象があった、または、その祖父は、父から新しいAS突然変異を継承しました。Hamabe等。( 1991 ) 3‐世代家族 ( 欠失の母体の伝達に関してのみASに帰着した ) で超顕微鏡的欠失の伝達を述べました。臨床の表現型は、父の伝達と関連していませんでした。Greger等。( 1993 ) この超顕微鏡的欠失のbreakpointをクローン化して、sequencedしました。とりわけ、それらの調査結果は、PWS表現型の原因となる刻印された遺伝子がAS表現型に関して責任があるそれに近位であることを示唆しました。ロビンソン等によって報告された研究において。( 1993 ) 、Angelman症候群につながる父のUPD ( 15 ) の大部分のケースは、減数分裂II間違い、または ( 多分 ) 、有糸分裂の間違いでした。一方、プラーダー・ヴィリ症候群につながる母体のUPD ( 15 ) のケースの82%より多くにおいて、過剰染色体は、減数分裂が原因でした、私、非分離出来事。三染色体性21のために同様の観察が行われました:三染色体性21につながる母体の間違いの大多数 ( 78% ) は、減数分裂に起因します、私、出来事、一方、最も父の間違いは、どちらの減数分裂IIでも、または、有糸分裂の出来事 ( 40%、及び、33%、各々 ) ( Antonarakis等、1993年 ) に起因します。要するに、Angelman症候群は、ほとんどの場合de novo欠失から生じる染色体15q11-q13からの母体の貢献の欠如、もしくは、珍しい場合におけるユニ‐親の二染色体に起因します。大部分の家族は、低い再発危険率と関連しています。Hamabe等によって報告された家族を除いては。( 1991 ) ( 早くに見る ) 、欠失は、冒されたせいぜい1人の子供しかと一緒の家族の少数において発見されませんでした。これらの家族における遺伝のモードは、刷り込みによって修正された常染色体の優性です。目に見える欠失なしの散発性ケースは、カウンセリングジレンマを引き起こします。

チャン等。( 1993 ) 様々な遺伝的機構の相対的な貢献を示す、93 Angelman症候群患者のシリーズを提示しました。散発性のケースは、81 AS患者の原因となりました、一方、12場合は、6人の家族から来ました。15q11-q13における欠失は、非常に多形 ( CA ) n反復標識、及び、従来のRFLPsのセットの使用によって60場合に検出されました。10の散発性のケース、そして、全ての12の家族性のケースにおいて、欠失は、検出可能ではありませんでした。更に、de novo欠失の2つのケースは、含動原体逆位を運ぶ染色体15において発生しました。これらのうちの1つにおいて、AS子供には、父から遺伝する逆にされた染色体15におけるde novo欠失から生じるプラーダー・ヴィリ症候群でいとこがいました。もう一方のケースは、母体のバランスのとれたt ( 9 15 ) ( p24 ; q15 ) 転座から生じました。ユニ‐親の二染色体の3つのケースがありました。家族性のケースにおいて、全ての冒された同胞は、領域15q11-q13のために同じ母体の染色体15標識を継承しました。Cytogenetic分析は、60欠失ケースのわずか42を検出しました。、、Cytogenetic分析はしかしながら逆位のような欠失以外の染色体異常を検出するために、まだ不可欠で、そして、転座のバランスをとりました ( 双方共が欠失のために増加した危険を経験する ) 。

Beuten等。( 1996 ) 3つのケース、Angelman症候群の2人の男性、及び、1人の女性がどちらの間ずっと一般の祖先のカップルを共有する家系における3の個別の同胞群において発生したかにおいて並はずれた高く近親交配させられた拡張オランダの家系を報告しました、全ての6人の親。15q11-q13領域から14標識座を使うDNA分析と結合された高解像度染色体分析は、3人の患者のうちのだれにおけるでも欠失を検出することができなかった。染色体15の父のユニ‐親の二染色体は、1場合に検出されました、一方、他の2人の患者は、D15S9、D15S63、及び、SNRPN ( 182279 ) の異常なメチル化を持っていました。3人の患者が遠く離れて関係があったが、染色体15q11-q13ハプロタイプは、異なりました ( 独立した突然変異がこの家族においてASを引き起こしたことを再び提案して ) 。

分子の、そしてcytogeneticな調査結果に基づいて、Saitoh等。4つの集団への ( 1994 ) の分類された61 Angelman症候群患者:欠失なしの家族性ケース、超顕微鏡的欠失に関する家族性ケース、欠失に関する散発性ケース、及び、欠失なしの散発性ケース。53の散発性のケースの間で、それが必ずしも全ての欠失が同じであったわけではないことであるが、37 ( 70% ) は、分子の欠失 ( D15S9からD15S12に一般に及んだ ) を持っていました。8つの家族性のケースのうちで、1人の家族からの3同胞は、わずか2座、D15S10、及び、GABRB3 ( AS表現型のために臨界領域を定義した ) を包含する分子の欠失を持っていました。欠失、散発性、そして家族性の場合の双方共、genomicな刷り込み仮説と一致している起源において独占的に母体でした。欠失なしの散発性、そして、家族性ケースの間で、ユニ‐親の二染色体は、発見されませんでした。正常な核型を持つ23人の患者のうちで、10 ( 43% ) は、分子の欠失を示しました。皮膚、または、毛の低色素沈着を除いては、神経学徴候、及び、顔の特性は、特別な集団において特徴がありませんでした。超顕微鏡的欠失に関する家族性ケースは、低色素沈着と関連していませんでした ( 低色素沈着のための遺伝子がASの臨界領域の外に位置しており、そして、刻印されないことを提案して ) 。

Bundey等。( 1994 ) 運動失調、精神薄弱、幼児自閉症、及び、急発作 ( 母らしく得られた染色体上のPrader-Willi、及び、Angelman症候群のために臨界領域を含む15q11-q13の広い間隙の複写を持った ) によって少年であると報告されます。FISH、及び、従来のサザーンブロット分析による分析は、PCR増幅によって ( CA ) n反復標識のためにgenotypingすることと同様にD15S11からD15S24までの全ての標識の重複を示しました。複写された遺伝子の間で、GABRA5 ( 137142 ) 、及び、GABRB3 ( 137192 ) 、及び、著者が投機したことでした、これらの複写が表現型に提供したかもしれない。Clayton‐鍛冶工等。( 1993 ) あまり広くない複写 ( Angelman臨界領域 ( 特に言語の運動失調、及び、穏やかな発達上の遅延を持った ) を含んだ ) によって患者を前に報告しました、しかし、てんかんも行動問題も。

Buxton等の研究の前に。( 1994 ) 、AS領域は、約1.5 Mbに狭められました ( 小さな遺伝した欠失 ( Kuwano等、1992年 ) 、及び、アンバランスな転座 ( ライス等、1993年 ) に対して忍耐強い別のものを運ぶ冒された家族によって定義されたように ) 。Buxton等。( 1994 ) 個人を200 kbより少ないと示された母体の染色体の欠失を持ったASの典型的な特徴と同一視しました。

15q11-q13の欠失を通る母体の遺伝物質の損失の通常の原因、または、染色体15の父のユニ‐親の二染色体と異なり、バーク等。( 1996 ) 15q11.2のbreakpointを持つアンバランスな隠性の転座に起因するAngelman症候群のケースを報告しました。その発端者は、Angelman症候群になると臨床上診断されました。しかし、cytogeneticな欠失は、検出されませんでした。完全なGABRB3座に関して、螢光in situハイブリダイゼーションは、D15S11の欠失を検出しました。発端者の母、及び、姉妹の次の研究は、SNRPN ( 182279 ) 、及び、D15S10の間にあるbreakpointを持つ染色体14、及び、15の間の隠性の相互転座を検出しました。その発端者は、アンバランスなフォームを継承したことを発見されました ( SNRPNを通じての15pterから一染色体である、そして14pter-q11.2のために三染色体て ) 。DNAメチル化研究は、SNRPN、D15S63、及び、ZNF127 ( MKRN3 ; 603856 ) にその発端者が父の‐オンリーなDNAメチル化パターンを持っていることを示しました。母、及び、誠実な姉妹、示されたバランスのとれた転座を持つ双方共、全ての3座の正常なDNAメチル化パターン。バークに提案されたこれらのデータ等。( 1996 ) 、それ、ASのための遺伝子、D15S10に近位の最も有り得る偽り、以前に公表されたポジションと対照的に、 ( あまり可能性がない可能性は、母らしく遺伝した刷り込みセンタが誠実なバランスのとれた転座保因者姉妹におけるtransに出演することですのだが ) 。

Clayton‐鍛冶工、及び、Pembrey ( 1992年 ) は、レビューを行いました。鍛冶工等。( 1996 ) 全く15q11-q13を包含する、そして、D15S9からD15S12 ( 約3.5 DNAのMb ) まで標識を測るDNA欠失を持つASと共に27人のオーストラリアの患者の臨床の特徴を再検討しました。9人の男性、及び、18人の女性、3 〜 34年からの年齢における散発性の変動する全てこと、及び、厳しく知恵が遅れた、そして、認識できるスピーチが欠けている運動失調者全てがありました。誕生の頭囲は、全てにおいて正常でした。しかし、分布において斜めにされました ( 第10のcentileの62.5%に関して ) 。てんかんは、26人の患者の20におけるライフの第3年の間開始による96%に存在しました。低色素沈着は、19 ( 73% ) に存在しました。1人の患者は、眼の皮膚白子症を持っていました。幸福な傾向は、95%における新生児期に注目に値され、そして、それら全ては、大きな大きな口にかかっていました。

遺伝医学試験、及び、技術移転委員会 ( 1996年 ) の人間の遺伝学/米国のカレッジの米国の社会は、プラーダー・ヴィリ症候群、そして、Angelman症候群のために診断のテストを復習しました。

Kishino等。( 1997 ) 、そして、Matsuura等。E6-APユビキチン‐蛋白質リガーゼのための遺伝子がAngelman症候群の1つの原因であることを ( 1997 ) 論証しました。Matsuura等。( 1997 ) UBE3AがAS遺伝子であるということを示すAngelman症候群で患者における突然変異を短縮する、そして、biallelicallyに加えて母らしく表明された遺伝子産物の可能性を提案する確認されたde novoは、UBE3A遺伝子の写しを表しました。Kishino等。( 1997 ) nondeletion/nonuniparental二染色体/nonimprinting突然変異AS患者において新奇なUBE3A突然変異を構築します。同じくこれらの突然変異は、翻訳のフレームシフトの、そして未熟終了を引き起こすために、予測されました。これは、ASが哺乳類におけるユビキチン‐依存のたんぱく分解性の経路の遺伝子障害の最初に認識された例であることを提案しました。同じくそれは、座生産機能的に異なることと関連していた人間の遺伝子障害の例がbiallelicallyに遺伝子産物を刻印して、表明したことを示すかもしれません。1つの座からの刻印された、そして、刻印されなく写しの生産の先例は、インシュリン成長因子‐ ( IGF2 ; 147470 ) のために存在します。そこで、4人のプロモーター、刻印される3、及び、biallelicallyに表される1は、差別的表現を説明します。

Angelman症候群を示唆する基準のために選択された22人の公共機関にされた成人の間で、Sandanam等。( 1997 ) 11 ( 9人の男性、及び、2人の女性 ) における15q11-q13地域で欠失を建設します。最後のレビューの下劣な年齢は、31.5年でした ( 24 〜 36年を並べる ) 。臨床の評価は、9人の患者 ( 2高さのために大きなヘッドサイズを持つこと ) における深くセットされた眼、及び、小頭症によって大きな口、及び、顎の調査結果を実証しました。患者は、hypopigmentedされませんでした;1患者は、公正でした。笑いの爆発は、全ての患者において発生しました。しかし、まれに、11 ( 64% ) の7、及び、定数において、幸福なふるまいは、11 ( 46% ) の5に存在しました。5 ( 46% ) における改善、4 ( 36% ) の変化なし、及び、2 ( 18% ) の悪化に関して、全ては、てんかんを起こしました。EEGは、10人の患者の10で異常でした。円錐角膜を2に存在する状態にして、眼の異常は、8人の患者 ( 37.5% ) の3で報告され、そして、11 ( 36% ) の4は、後弯を開発しました。2は、決して歩いたことがありませんでした。歩いた9全ては、厄介な無器用で、重く、かつ、または、軽快に歌っている歩行を持つ運動失調者でした。患者は、スピーチの1つのワードを持っていませんでした。しかし、1人の患者は、2つのニーズ、飲食物のために手まね言葉を用いるでしょう。Sandanamの調査結果等。( 1997 ) 欠失に起因するASが成年期の重い神経学症候群であるという概念をサポートしました。Minassian等。( 1998 ) 異常を刻印するユニ‐親の二染色体メチル化を持つ患者における母らしく遺伝した染色体15q11-q13欠失、しかし、比較的穏やかなてんかんを持つ患者における手に負えない重いてんかん、または、UBE3A遺伝子における突然変異を発見しました。

早くに示されたように、Angelman症候群は、15q11-q13の大きなde novo欠失に最も頻繁に起因します。それらの欠失は、独占的に母体の起源であり、そして、染色体15の父のユニ‐親の二染色体の2、3のケースは、ASの原因であると確認されました。それらの調査結果が示すのは、ASが刻印された15q11-q13領域への母体の貢献の欠如によって引き起こされるということである。転座、または、含動原体逆位に起因するASのケースは、欠失と関連するために、観察され、そして、バランスのとれた再編成に関する確認されたレポートは、Greger等によって示された患者までASで報告されませんでした。( 1997 ) 。それらの患者は、参照標識D15S10に近位のbreakpointの位置した約25 kbによって動原体をはさまない逆位を持っていました。この逆位は、phenotypicallyに正常な母から遺伝しました。欠失は、この場合分子の分析によって明白ではありませんでした ( 約1逆位breakpointのkb以内に地図を作られたクローン化された破片の使用によって ) 。出されたAS表現型のための考えられる解釈の間で、Greger等によって。( 1997 ) その逆位がUBE3A遺伝子を崩壊させたという可能性でした。トレント等。( 1997 ) 2人の家族であると報告されて、それが更にAngelman症候群臨界領域を定義しました。最初の分析は、AS、14歳の兄弟の典型的な特徴を持つ5歳の少女、及び、あまり典型的でない臨床の特徴を持つ11歳の男性のいとこのうちで3が標識D15S122によってGABRB3に定義された同じgrandpaternalな染色体の親セグメントを共有することを示しました。典型的に影響を受けた5歳の少女は、更に標識D15S210、及び、D15S113の間に母体の組換えを持っていました。トレント等。3人の冒された個人がUBE3A遺伝子を包含する突然変異を共有したということ、そして、5歳の少女における厳しい表現型が5‐首位の、規定の、もしくは、コントロール地域に影響を及ぼす組換え出来事の結果であったということを ( 1997 ) 提案しました。トレント等。( 1997 ) UBE3AのD15S986 telomericから第2の家族 ( 母、及び、息子が欠失伸びることを持っていた ) を分析しました、遺伝子。これらの個人は、ASの他の特徴なし以外の精神薄弱でした。トレント等。( 1997 ) それであると共に判断されて、これらの2人の家族は、D15S210、及び、D15S986 ( UBE3A遺伝子のために潜在的な、規定の、もしくは、コントロール領域を含む ) の間の領域を確認しました。

AS患者の約6%は、母体の染色体に父の印を持っています。2、3のケースにおいて、これは、母体の生殖系においてpaternal-to-maternal印変更を妨害するセンタ ( IC ) を刻印する15q11-q13における遺伝したマイクロ‐欠失が原因です。ハンバーガー等。( 1997 ) ASと共に、そして、刷り込み欠陥によって9人の家族において15q11-q13ハプロタイプの分離を決定しました。1人の家族は、2の冒された同胞と共にIC写しに影響を及ぼすマイクロ‐欠失を持っていました。他の8人の患者において、突然変異は、その座で発見されませんでした。2人の家族において、患者、及び、健全な同胞は、同じ母体の対立遺伝子を共有しました。これらの家族の1、そして、2つの他のものにおいて、祖父母‐的なDNAサンプルは、利用可能で、そして、刷り込み欠陥を持つ染色体は、grandmaternalな起源であることを発見されました。これらの調査結果は、生殖系モザイク現象、または、de novo突然変異が、シス作用性のエレメントに今までのところでは‐見つけられない突然変異を持つ患者の間に、欠陥を刻印することの有意の部分を占めることを示唆しました。代りに、ハンバーガー等。これらのデータが欠陥を刻印するいくらかが維持するための不全によって引き起こされることを示すであろうことを ( 1997 ) 提案しました、〜もしくは、母体の生殖系において、もしくは、postzygoticallyに印を複製することに関する不履行によって母体の印を再建するために。刷り込み欠陥の根本原因に応じて、異なる再発危険率は、考察される必要があります。

忍び寄る人、及び、ウィリアムズ ( 1998年 ) は、多発性の原因によってこの異常における遺伝的カウンセリングの課題に取り組みました。大部分のケースは、15q11-q13の典型的な大きなde novo欠失に起因し、そして、再発の低い ( 1%未満 ) 危険を経験すると予測されます。父のユニ‐親の二染色体 ( 親の転座がない時は発生する ) によるASは、同様に1%未満の再発危険率を持つと予測されます。構造上、もしくは、機能的に不均衡にされた染色体組の親の伝達は、15q11-q13欠失、もしくは、UPDに通じ得て、そして、ケース‐特効性の再発危険率に帰着するでしょう。同定し得る大きな欠失、または、UPDがない場合において、再発の危険は、母らしく遺伝した刷り込みセンタ突然変異かUBE3A遺伝子における突然変異のいずれかの結果の50%と同じくらい高いかもしれません。前述の異常のうちのいずれも経験しないASを持つ個人は、有意の割合のケースを含み、そして、いくらかは、50%再発危険率にあるかもしれません。誤診は、この集団においても表され得ます。臨床上ASと類似している多くのコンディションを考慮して、遺伝的カウンセリングを提供する前に診断の不確実性、及び、潜在的な誤診の可能性を扱うことは、不可欠です。忍び寄る人、及び、ウィリアムズ ( 1998年 ) は、再発危険率を決定する際異なる原因のクラスの考慮のためのASを要約するアルゴリズム‐的なチャートを提示しました。

PWS、及び、ASは、近位の15qにおける刻印された遺伝子の機能の損失によって引き起こされます。約2 〜患者の4%において、機能のこの損失は、刷り込み欠陥の結果です。いくらかのケースにおいて、刷り込み欠陥は、刷り込みセンタ ( IC ) のマイクロ‐欠失によって引き起こされた親の印‐スイッチ不全の結果です。Buiting等。( 1998 ) IC欠失なし以外の刷り込み欠陥を持った13 PWS患者、及び、17 AS患者の分子の分析を示しました。更に、ヘテロ二本鎖、及び、部分列分析は、既知のICエレメントにおいて点突然変異を全く明らかにしませんでした。これらの患者の全ては、散発性のケースを表明し、そして、いくらかは、父のPWS、または、母体のAS 15q11-q13ハプロタイプを誠実な同胞と共有しました。他の場所で示された不正確に刻印された染色体部位、及び、4つのケースの祖父母‐的な起源のための有益な5 PWS患者の各々において、母らしく刻印された父の染色体部位は、父の祖母から遺伝しました。これは、grandmaternalな印が父の生殖系において消されないことを提案しました。7の有益なASにおいて、患者は、Buiting等によって報告しました。( 1998 ) 、そして、3人の以前に報告された患者において、父らしく刻印された母体の染色体部位は、同様に継承されました、母方の祖父、または、母体の祖母。後の発見は、印‐スイッチ不全と互換性がありませんでした。しかし、それは、父の印が母体の生殖系、または、postzygoticallyにおいてどちらでも発展させることを提案しました。Buiting等。( 1998 ) 終わって、誤ったものがnon-IC-deletionケースに刻みつけるその ( 1 ) が自生の、前‐接合、もしくは、ポスト‐接合間違いの結果です;( 2 ) これらのケースは、低い再発危険率を持っています;そして、父のものが刻印する ( 3 ) は、デフォルト印であるかもしれません。

Angelman症候群、または、プラーダー・ヴィリ症候群のいくらかの患者において、マイクロ‐削除、上流で、SNRPN遺伝子のうちで、確認されました、刷り込みセンタを定義します、それは、男性の、そして女性の生殖系において印スイッチプロセスをコントロールするように思われます。Ohta等。( 1999 ) 突然変異を刻印するAngelman症候群を分離する2人の大きな家族を確認しました;これらの家族のうちの1つは、元来15q11-q13 ( Wagstaff等、1993年 ) にAS遺伝子をマップしたAngelman症候群の最初の遺伝的連鎖研究において描写されました。刷り込み突然変異の同定は、オリジナルの連鎖が15q11-q13の刷り込みセンタのためのものであったことを論証します。これらの2 Angelman症候群家族における冒された患者は、5.5‐か15‐kbマイクロ‐欠失のいずれかを持っていました ( それらのうちの1つが欠失オーバラップの最も短い領域を全ての8場合の1.15 kbに狭めた ) 。この小さな領域は、Angelman症候群に関連している刷り込みセンタの成分を定義しました、すなわち、paternal-to-maternalは、エレメントを変えます。これらの2人の家族 ( 突然変異を娘の冒された子供、または、子供に送る危機にさらされている ) の多発性の誠実なメンバーにおける遺伝した刷り込み突然変異の存在は、重要な遺伝的カウンセリング問題を提起しました。

15q11-q13における刷り込みは、2部に分かれた刷り込みセンタ ( IC ) ( SNURF-SNRPN座に位置する ) によってコントロールされます。エクソン1領域の欠失は、父の印の確立、または、維持を損ない、そして、プラーダー・ヴィリ症候群を引き起こすことができます。領域35 kbの欠失、上流で、エクソン1のうちで、母体の刷り込みを損ないます、そして、Angelman症候群を引き起こすことができます。Angelman症候群に冒されている全ての同胞において、遺伝した刷り込みセンタ欠失は、確認されました。Buiting等。( 2001 ) Angelman症候群 ( 刷り込みセンタの欠失を持たなかった、しかし、その代りに2刷り込みを分割する1-to-1.5 Mb逆位を持った ) の報告された2同胞は、エレメントを中心に置きます。その逆位は、女性の生殖系経由の伝達後の男性の、生殖系、しかし、損なわれた母体の刷り込みを経て静かに送られました。それらの調査結果は、2の極めて接近していることがセンタエレメント、及び、それらの正しいオリエンテーションを刻印している、または、双方共が母体の印の確立にとって必要であることを示唆しました。

Fridman等。( 1998 ) SNRPN、及び、GABRB3を用いて繁茂症候群、及び、染色体構成45、XY、メチル化分析をSNRPNプローブに入れる分子の方法を持つt ( 15q15q ) 、D15S11のマイクロ‐衛星分析、GABRB3、及び、D15S113座、及び、FISHによって患者を研究しました、精査します。結果は、父のisodisomyのためにAngelman症候群の診断と一致していました。これは、父のユニ‐親の二染色体によって転座15q15qの第4の報告されたケースでした。それらの調査結果は、ASの臨床の特徴を持ついくらかの患者が特徴として繁茂を持つ過食症、及び、肥満になることを示唆しました。それらは、プラーダー・ヴィリ症候群の病原に関連している遺伝子のうちの1つにおける配列変化 ( 突然変異 ) のための父のisodisomyのために同型接合性のような考えられる解釈について論じました。それらは、その過食症を指摘し、そして、肥満は、ある遺伝的背景の文脈において特にASと共同して発生するかもしれません ( Ube3a領域のための父のUPDを持つマウスが重い肥満 ( Cattanach等、1997年 ) の出生後開始を持っているので ) 。

Moncla等。( 1999 ) 20非欠失AS患者を20人の年齢にマッチされた15q11-q12欠失AS患者と比較しました。物理的異常と、神経学発現の両方に関するあまり厳しくない表現型は、非欠失ASと関連していることを発見されました。突然変異、及び、UBE3A突然変異を刻印して、非欠失ケースは、患者を父のユニ‐親の二染色体に入れました。更にからの臨床の厳しさスケール、に、あまり厳しい、突然変異、かつ、または、UPDケースを刻印することにUBE3A突然変異場合まで欠失ケースでした。しかしながら、分子のケースは、再発のために潜在的な大きな危険性を持っています。

Cassidy、及び、シュワルツ ( 1998年 ) は、プラーダー・ヴィリ症候群そしてまたAngelman症候群の分子の、そして臨床の側面の包括的な復習をしました。

Gillessen-Kaesbach等。( 1999 ) 7人の患者 ( Angelman症候群の大部分の特徴を欠いた ) を描写しました:重い精神薄弱、出生後小頭症、巨口症、及び、prognathia、スピーチの欠如、運動失調、及び、幸福な傾向。しかしながら、それらは、肥満、筋肉の筋緊張低下、及び、軽度精神遅滞によって現れました。後の調査結果に基づいて、それらの患者は、初めにプラーダー・ヴィリ症候群になることの嫌疑をかけられました。しかしながら、SNRPN、及び、D15S63のDNAメチル化分析は、Angelmanのパターンが症候群であると明らかにしました、すなわち、母体のバンドは、かすかであった、もしくは、なかった。Cytogeneticは、研究し、そして、マイクロ‐衛星分析は、両親の起源の明らかに正常な染色体15を示しました。Gillessen-Kaesbach等。( 1999 ) 終わって、これらの患者が刷り込み欠陥、及び、以前に認識されない形のASを持っていました。それらは、穏やかな表現型が不完全な刷り込み欠陥が原因であったかもしれない、もしくは、細胞のモザイク現象によるものであったかもしれないことを提案しました。

プラーダー・ヴィリ症候群、そして、Angelman症候群につながる欠失の基礎となる機構を解明するために、Amos-Landgraf等。( 1999 ) 2つの近位のbreakpoint集まり、及び、末梢の集まりを含む領域の特性を示しました。` END '反復と称されて、齧歯類‐人間体細胞雑種、YACの共同‐鬼ごっこの分析、及び、正常な、もしくは、再整理された染色体15のFISHは、複写された配列を確認しました ( breakpoints、もしくは、breakpointsの近くで ) 。END‐反復ユニットは、HERC2遺伝子 ( 605837 ) ( Ji等、1999年 ) の大きなgenomicな複写から得られます。HERC2遺伝子の多くのコピーは、生殖系組織においてtranscriptionallyに活性です。Amos-Landgraf等。( 1999 ) 15q11-q13の側面に位置するEND反復が欠失に帰着する相同的組み換えを媒介すると仮定しました。更に、それらは、これらの活性の転写が男性において繰り返し、そして、女性の胚胞が相同的組み換え処理を促進するかもしれないことを提案しました。

Lossie、及び、Driscoll ( 1999年 ) は、ウィリアムズ等によって報告されたASと共に15歳の女性における妊娠を示しました。( 1989 ) 。ウィリアムズ等。( 1989 ) 損失、肥大した大孔、及び、穏やかな運動失調を聞いて、短頭蓋症を示したので、発端者の母 ( 正常な知能を持っていた人 ) が15q11-q13の超顕微鏡的欠失のためのモザイクであったという可能性を高めました。しかしながら、末梢血、及び、皮膚線維芽細胞の広い、cytogeneticな、そして分子の分析は、母において15q11-q13においてあらゆる異常を明らかにすることができなかった。重い精神薄弱、AS‐特効性の行動、スピーチの完全な欠如、及び、運動失調が特色である運動障害に関して、その娘には、古典的なAS特徴がありました。彼女は、-2未満の標準偏差の頭囲、相対的な顎前突症、突き出ている舌、過度のよだれを垂らしますことによってマイクロ‐短頭蓋症を示しました、そして、不適当に幸福な、影響を及ぼす、過度の笑いによって。初潮は、11.5年で始まりました。ヘッドCT、及び、MRIは、肥大した大孔のみの点で注目に値しました。その妊娠は、15 〜 16週間妊娠で人工中絶されました。その胎児は、母体の15q11-q13の大きな欠失を継承し、そして、15q11-q13に沿って父の‐オンリーなDNAメチル化跡を示しました。UBE3Aは、胎児からの眼組織において父らしく表されました。これらの結果は、ASを持つ女性が十分に生殖が可能であるということ、そして、UBE3Aが胎児の眼に刻みつけられないということを示しました。

Angelman症候群の25人の患者において、Fridman等。( 2000 ) 欠失を持つ21、及び、父のUPDを持つ4、ポスト‐接合間違いによって発する2 isodisomies、及び、1つの成熟分裂のステージII nondysjunction出来事を検出しました。これら、及び、患者からのデータを持つ公表されたUPD患者からの臨床のデータと欠失との比較によって、それらは、下記を観察しました:診断の年齢は、UPD集団において更に高く、小頭症は、欠失患者の間で更に頻繁で、UPD子供は、UPD患者における後で始められた初期のてんかんを歩き始め、第75のcentileより上のウエイトは、主としてUPD患者において報告され、そして、スピーチの完全な欠如は、欠失患者には更に一般的でした。UPD患者は、上の正常範囲に幾分良い言葉の発生、及び、後頭前頭円周を持っていました。

45人のフィンランドのAngelman患者の研究において、Kokkonen、及び、Leisti ( 2000年 ) は、AS ( 16歳の少年、及び、5歳の少女 ) と共に2同胞を発見しました。各々、AS診断が8年で、そして、生後3ヶ月で行われました。親と、18歳の兄弟の両方は、健全でした。2同胞は、del ( 15 ) ( q11q13 ) を持つことを発見されました;母の染色体15は、構造上正常でした、一方、患者、及び、それらの誠実な兄弟は、欠失領域の外で同じ母らしく得られたハプロタイプを共有しました。これらの調査結果は、del ( 15 ) ( q11q13 ) の母体の生殖系モザイク現象を示唆しました。

Tekin等。( 2000 ) Angelman症候群 ( FISH分析がAS臨界領域において欠失のためにモザイク現象を明らかにした ) の臨床の特徴によって患者を描写しました、しかし、メチル化研究結果正常でした。それらの著者は、メチル化研究が正常であるとしても、ASの臨床の調査結果を持つ患者においてモザイク現象の検出のためのFISH研究が行われることを勧めました。

Angelman症候群の診断がケースの約80%における遺伝的検査室によって確認され得る、しかし、残っている場合、ウィリアムズ等に臨床的な状態を維持することを指摘します。( 2001 ) マイクロ‐欠失、または、マイクロ‐複写を含むコンディションをまねる数人を再調査しました。1つの遺伝子コンディションは、methylenetetrahydrofolate還元酵素不足 ( 236250 ) 、Rett症候群 ( 312750 ) 、アルファ‐地中海貧血遅延症候群 ( ATRX ; 301040 ) 、及び、Gurrieri症候群 ( 601187 ) を含みます。更に脳性小児麻痺 ( 603513を見る ) 、自閉症スペクトル異常 ( 209850 ) 、及び、普及する発達上の遅延 ( PDD ) ( Angelman症候群を示唆し得る ) を含む症状複合体があります。

ワトソン等。Angelman症候群の臨床診断、及び、15q11-q13の分子の異常なしを持つ ( 2001 ) の考え抜かれた47人の患者 ( 25人の女性、及び、22人の男性 ) 。それらは、MECP2 ( 300005 ) における突然変異を遮り、そして、4人の女性、及び、1人の男性においてこれらを確認しました。診断の後で、患者の3で回帰の病歴を引き出すことは、可能でした。残っている2人の患者において、臨床の表現型は、まだAngelman‐ライクであると考えられました。

それがそれらの耳に持ち上げられたとき、ホール ( 2002年 ) は、Angelman症候群個人によって明らかに唯一の反応を振動している音叉に報告しました。しばしば振動している音叉に傾く傾向を従えている笑いの爆発に関して、その反応は、広い微笑でした。6つの連続したAngelman個人変動しますことにおいて、長い間、18ヶ月から43年まで、それらは、陽性の`音叉反応'を説明しました。2人の最も年上の個人、老齢17、及び、43年は、幾分少ない傾向がありました、論証的な、に関して、たいてい、微笑、及び、更にコントロールされた笑い。親は、音を好むとして冒された子供を観察しました。この特徴は、もしくは、それらの横たわりますそれがそれらを緩和したかのように、ノイズを出した、もしくは、それらに良いと感じさせた器具にもたれることによって明らかにされました。ホール ( 2002年 ) は、これらの個人のための介入戦略に音の潜在的な使用の可能性を上げました。

コックス等。( 2002 ) 細胞質内精子注射 ( ICSI ) によって考えられた、そして、Angelman症候群になった2人の子供を報告しました。DNAメチル化、及び、マイクロ‐衛星、及び、量的なサザーンブロット分析を含む分子の研究は、双方の患者において散発性の刷り込みが欠陥であると明らかにしました。胚胞、及び、初期胚において、ほ乳類のゲノムは、広範囲にわたる表成の再‐プログラミングを受けます。動物研究は、このプロセスが外部の因子に弱いことを示唆しました。それらの著者は、ICSIが卵母細胞、または、前‐胚における母体の印の確立を妨害するかもしれないという可能性について論じました。




動物モデル
Cattanach等。( 1992 ) 人間の15q11-q13に相同のマウス染色体7の領域のための母体の重複 ( 部分的な母体の二染色体 ) によって発生する、プラーダー・ヴィリ症候群 ( 176270 ) の推定上のマウスモデルを示しました。Cattanach等。( 1997 ) 示されて、同じ領域のための父の重複を持つそのマウスがAngelman症候群の特性を示しました。出生後損失の高い頻度は、マウスの間で観察されました。〜のだが、標準体重のうちで、誕生では、それらのマウスは、最初の4 〜 5週間にわたって減少した成長率を示しました。続いて、しかしながら、早期の成年期 ( 8週間 ) までにそれらの体重がそれらの同胞のそれらと類似していたように、それらの成長率は、増加しました。後の年齢に保持される動物は、ウエイトが増し続け、そして、6ヶ月、それらは、大いにでっぷり太っていました。これにもかかわらず、更に小さな全体の骨格サイズを提案して、テール、及び、腿節の長さは、同胞のそれらより著しく短かった。大部分の男性は、稔性のであることを証明しました。しかし、おそらく発展途上の肥満のために、女性は、しばしば不毛でした。Neurobehavioral差異は、同じく提案されました:生後10 〜 14日で、父の重複を持つマウスは、雌ジカ外肢のわずかな外転症で穏やかな歩行運動失調を示しました;16 〜 18日で、それらは、テールによって簡潔に吊るされたとき、留める異常な外肢を示し、そして、約10 cmsの高さからのそれらの足へ落とされたとき、びっくり反射を示しました;離乳の後で、 ( 3 〜 16週間 ) それらは、野外テストにおけるそれらの正常な同胞に関係がある著しい行動の機能亢進を示しました。Neuropathologic検査は、トータルの脳ウエイトが約10%によって減少されることを明らかにしました。父らしく複写されたマウスの上のElectrocorticographic記録は、全ての動物において同じであった顕著なび慢性皮質性の興奮性の障害を示しました。6ヶ月の年老いたASマウスの全体の肥満は、描かれました。Cattanach等。( 1997 ) PWSそしてまたAS患者が低色素沈着、及び、早く食べている困難を示すかもしれないということ、そして、遅れる‐開始肥満がPWSの早期の‐開始肥満よりむしろAS患者 ( Clayton‐鍛冶工、1992年;スミス等、1996年 ) のサブセットにおいて見られるかもしれないということに注目しました。
Jiang等。( 1998 ) 母体の、もしくは、父のUBE3A遺伝子を持つ発生したトンスジェニックマウスは、ぶつかり、そして、それらをwildtype‐タイプの ( m+/p+ ) 同腹子と比較しました。父の不足 ( m+/p- ) を持つマウスは、本質的に野生の‐タイプのマウスと類似していました。母体の不足 ( m-/p+ ) を持つマウスの表現型は、運動機能障害、誘導性の急発作、及び、文脈‐依存の学習欠損によって人間のASのそれと類似します。hippocampalなニューロンにおけるUBE3a、及び、父の対立遺伝子をsilencingすることによって刷り込みを示すm-/p+マウスにおけるプルキニエ細胞の検出可能な表現の欠如は、かなり神経学、そして認識の障害と関連がありました。海馬における長期の増強は、厳しく損なわれました。p53の細胞質の発生量は、プルキニエ細胞において、そして、故AS患者におけなのと同様に、m-/p+マウスにおけるhippocampalなニューロンのサブセットにおいて非常に増加することを発見されました。Jiang等。( 1998 ) 提案されて、ubiquitinateへのUbe3aの故障が蛋白質をターゲットにし、そして、それらの分解を促進することがASの病原のキー側面でしょう。