#104300アルツハイマー病;広告
早老性の、そして老化する痴呆
アルツハイマー病、家族性;一時的流行
テキスト
記載
番号記号 ( # ) は、少なくとも4つの遺伝子における突然変異がアルツハイマー病を引き起こすことができるという証拠のためにこのエントリーによって使われます:AD1は、アミロイド先駆物質遺伝子 ( APP ; 104760 ) における突然変異によって引き起こされます;AD2は、染色体19 ( 107741 ) 上のAPOE*4対立遺伝子と結合しています;AD3は、7‐膜内外領域蛋白質、presenilin-1 ( PSEN1 ; 104311 ) をコード化する染色体14の遺伝子における突然変異によって引き起こされます;そして、AD4は、同様の7‐膜内外領域蛋白質、presenilin-2 ( PSEN2 ; 600759 ) をコード化する染色体1上の遺伝子における突然変異によって引き起こされます。他の染色体に追加のAD座に関する証拠があります;例えば、12p上の座のための602096、及び、10q上の座のための605526を見ます。各々、AD7 ( 606187 ) 、及び、AD8座 ( 607116 ) は、染色体10p13、及び、20pにマップされました。証拠は、同じく提示されました、ミトコンドリアDNA多形がアルツハイマー病 ( 502500 ) において危険因子であるかもしれないことを提案します。更に、アルファ‐2マクログロブリン ( 103950.0005 ) に多形の間に関連があります;低密度リポタンパク質‐関連のprotein-1‐ ( LRP1 ; 107770 ) に関して、A2Mのためのレセプターである;そして、APOE、及び、APPと共に。このように、これらの蛋白質、A2M、LRP1、APOE、及び、APPの4全てがAD‐関連のneurodegenerationに通じる一般のneuropathogenicな経路に参加するかもしれないことは、尤もらしいです。
アルツハイマー病、痴呆の最も一般の原因は、いくらかの家族における常染色体の優勢な特徴として継承されます。
Selkoe ( 1996年 ) は、病態生理学、染色体座を再検討し、そして、将来と同様に、アルツハイマー病の病原性の機構は、フィールドでテーマを研究します。
Heintz、及び、Zoghbi ( 1997年 ) は、アルファ‐synuclein ( 163890 ) がパーキンソン疾患 ( 168600を見る ) 、及び、アルツハイマー病、及び、恐らくは他のneurodegenerativeな疾患の関連を提供するかもしれないことを提案しました。
Theuns、そして、Van Broeckhoven ( 2000年 ) は、アルツハイマー病に関連している遺伝子の転写調節を再検討しました。
臨床の特徴
アルツハイマー病は、痴呆の格段に一般の原因です。テリー、及び、デイビーズ ( 1980年 ) は、早老性のフォーム ( 年齢65の前の開始によって ) が最も一般の形の老年痴呆と同じであることを指摘しました。このように、それらは、アルツハイマータイプ ( SDAT ) の指定老年痴呆を推薦しました。臨床上、アルツハイマー病は、ピック疾患 ( 172700 ) と区別されることができません。
Schottky ( 1932年 ) は、4世代に初老期痴呆を示しました。その診断は、第四世代における患者における剖検で確認されました。Lowenberg、及び、Waggoner ( 1934年 ) は、5人の子供の父、及び、4において非常に早期の開始を持つ家族を報告しました。1場合の検死調査結果は、示されました。McMenemey等。( 1939 ) 1つにおける病理学的確認によって2世代で4人の冒された男性を述べました。
Heston等。( 1966 ) 4世代で冒された19を持つ家族を述べました。痴呆は、目立つパーキンソン症候群と連結され、そして、長い路は、署名します。アルツハイマー病患者の家族の研究において、Heston ( 1977年 ) は、ダウン症候群、そして、骨髄増殖性障害の過剰を発見しました、<例>、リンパ腫、及び、白血病。その機構が明瞭ではないが、Heston ( 1977年 ) は、微小管の異常が関連の基礎となると推測しました。微小管は、染色体の空間のオリエンテーション、及び、減数分裂、及び、有糸分裂におけるそれらの分離に関連しています。アルツハイマー患者のニューロンは、秩序を乱された微小管で構成されるneurofibrillaryもつれを示します。同じ病巣は、アルツハイマー病においてより初期の年齢のダウン症候群のニューロンにおいて発生します。白血病、そして、加速された加齢は、同じくダウン症候群の特徴です。アルツハイマー病発端者、及び、発狂していない配偶者コントロールの第一級の親類の大きな多施設研究において、Silverman等。( 1994 ) ダウン症候群のわずか1つのケース、配偶者コントロールの親類を構築します。188人のダウン症候群子供、及び、185の家族の研究のベースがコントロールするオン、Berr等。( 1989 ) 痴呆の過剰に関する証拠であると考えられないで、アルツハイマーの痴呆を示唆する陰険な開始を持つケースが古典的三染色体性21を持つ子供の家族においてタイプします。親であるという点で、アルツハイマー病がダウン症候群患者の親において発生するであろう1機構は、体性のモザイク現象です。
ハーパー等。体系的なマイクロ‐管状の欠陥がアルツハイマー病に存在することを ( 1979 ) 確認しないでしょう。教養がある皮膚線維芽細胞は、正常なチュバリンネットワークを示しました。Nordenson等。( 1980 ) アルツハイマー病の患者からの核型において無動原体断片の頻度の増加を構築します。紡錘体機構の不安定な機能につながる欠陥のあるチュバリン蛋白質と一致しているので、それらは、これを見ました。
米等。( 1980 ) 、そして、家系であると報告されたBall ( 1980年 ) 、で、どちらのメンバーには剖検のCreutzfeldt-Jakobタイプ ( 123400 ) の海綿状脳症の家族性、アルツハイマー病、しかし、組織学的変化の臨床の特徴があったか。臨床経過は、10年もの間の痴呆でCJDにしてはまれでした。マスタ等。( 1981 ) 52人の家族を研究しました、そして、それらを家族性のクロイツフェルト・ヤコブ病と比較しました。病気の死、及び、期間の年齢は、ADで更に大きかった。母性効果は、常染色体の優性遺伝のパターンにおいて明白ではありませんでした。ADを持つ4人の家族において、1以上のメンバーは、CJDで死にました。ADを持つ17人の他の家族において、1以上のメンバーは、CJDを提案する臨床の特徴によって現れました。実験的海綿状脳症を引き起こすウイルスが家族性のADの2つのケースの脳から分離されたが、ADの大部分の散発性、そして家族性のケースからの脳組織は、非人間の霊長類に予防接種されたとき、疾患を引き起こすために、停止しました。
68のケースの17の家族において、Heyman等。( 1983 ) 親、及び、同胞において二次性のケースを構築します。これらの親類における累積的な発生率は、年齢75で約14%。ダウン症候群の頻度のほぼ確実な増加は、注目に値されました:1,000につき1.3の予期されたレートと比較すると1,000につき3.6。甲状腺の疾患の病歴は、女性の発端者において非常に頻繁でした ( 46 ; 19.6%の9 ) 。hematologicな悪性腫瘍の過剰は、親類において発見されませんでした。発端者誕生の時間における親の年齢は、標準と異なりませんでした。Corkin等。( 1983 ) コントロールにおいてそれから親の年齢における差異を同じく発見しないでしょう。
Joachim等。( 1989 ) そのアルツハイマー病を提案する提示された証拠は、脳に制限されません。しかし、非ニューロンの組織におけるアミロイドベータ蛋白質の蓄積による広範囲にわたる体系的な異常です。
冒された541を含む70家系の研究、及び、発狂した親の1,066の誠実な子孫において、Farrer等。( 1990 ) 家族の2つのカテゴリに関する証拠を構築します:58年 ( 早期の‐開始フォーム ) 未満の開始の下劣な年齢を持つそれら、及び、58年 ( 遅れる‐開始フォーム ) を超える開始の下劣な年齢を持つそれら。Farrer等を導いて、早期の‐開始家族における落ちこぼれの恐れのある子孫は、53%の痴呆のために概算の生涯の危険を経験しました。( 1990 ) 、常染色体の優性遺伝を提案するために。遅れる‐開始家族における生涯の危険は、86%でした。Farrer等。( 1990 ) それであると判断されて、このフォームには少なくとも2つの理由があるかもしれません:いくらかの家族における常染色体の優性遺伝、及び、他の家族における他の遺伝的、もしくは、共有された環境要因。Farrer等。いくらかの早期の‐開始家族が標識への連鎖を染色体21に示す、一方、遅れる‐開始家族に連鎖に対して証拠が標識の同じグループにあることを ( 1990 ) 指摘しました。分析の基準によって、ボルガドイツ人 ( バード等、1988年 ) ( 連結されない家族の間にある ) は、早期の‐開始集団の上の境界として分類されました。
1人の発端者を通じて確かめられた232人の核家族での複合的な分離比分析において、です、参照する、記憶障害、Farrer等の診断的評価のために。( 1991 ) 終わって、ADに対するその感受性が追加の多要素性の成分を持つメジャーな常染色体の優性対立遺伝子によって決定されます ( 一部 ) 。AD感受性の対立遺伝子の頻度は、0.038であると見積られます。しかし、メジャーな座は、`伝達可変性'のわずか24%を占めると考えられていました ( 他の遺伝的、そして非遺伝的機構のために本質的役割を示して ) 。
Silverman等。( 1994 ) アルツハイマー病発端者、及び、発狂していない配偶者コントロールの第一級の親類を研究するために標準化された家族歴評価を使いました。配偶者コントロール ( 15.2% ) の親類に役立ったよりアルツハイマー病の発端者の第一級の親類がアルツハイマー病 ( 24.8% ) の著しく大きい累積的な危険を経験した。発端者の女性の親類の間の異常のための累積的な危険は、それより男性の親類の間で著しく大きかった。
生化学の特徴
アルツハイマー病において、Glenner、及び、ウォン ( 1984年 ) は、ベータ蛋白質 ( APP ; 104760 ) と呼ばれる新奇なアミロイド蛋白を確認しました。4.2-kDポリペプチドは、その部分的ベータにひだを付けられたシート構造のためにベータ蛋白質と呼ばれました。それは、双方共において確認されました、アミロイド溶菌斑コア、そして、大脳の血管性のアミロイドにおいて;双方共が、同じ28‐アミノ酸配列を持っています。ベータ蛋白質のための相補的DNAは、それが様々な組織 ( Tanzi等、1987年 ) において表された更に大きな蛋白質から得られることを示唆しました。
Kang等。( 1987 ) 明らかに等身大の相補的DNAを分離して、sequencedしました、A4ポリペプチド ( それらがAD、及び、ダウン症候群においてもつれ、溶菌斑、及び、血管沈澱物のアミロイド小繊維のメジャーな蛋白質サブユニットのために使った指定 ) のために暗号づけをクローン化します。予測された先駆物質は、695残基から成り、そして、glycosylat‐された細胞表面レセプターに特有の特徴を含みました。
アブラハム等。( 1988 ) セリンプロテアーゼ阻害物質alpha-1-antichymotrypsinとしてアルツハイマー病において見られたアミロイド沈澱物の成分のうちの1つを確認しました。個人閲覧席 ( 1988年 ) は、アルツハイマー病における溶菌斑形成が先駆物質蛋白質のタンパク質の加水分解の結果であると推測しました;割られたA4ペプチドの自己‐集合は、促進されたアミロイドを説明します。一方、栄養に関する抑制性の領域のリリースは、織り合わされた神経炎の発生を説明します。Zubenko等。( 1987 ) アルツハイマー病で血小板膜のバイオ‐ハードウェアの変更を述べました。それらは、増加した血小板膜流動性が患者の小群を徴候を示す開始、及び、急速に進行性の経過の若い頃と同一視すると結論を下しました。
Zubenko、及び、Ferrell ( 1988年 ) は、ほぼ確実なアルツハイマー病のために、そして、増加した血小板膜流体のために一致した一卵性双生児を描写しました。173560を見ます。Birchall、及び、Chappell ( 1988年 ) は、アルミニウムへの個々の脆弱性が遺伝因子が摂取、輸送、または、排泄に影響を与えることによって決まるであろうことを提案し、そして、家族性のアルツハイマー病のための機構でしょう。イノシトールリン酸塩系は、特に傷つきやすいかもしれません。
Ponte等。( 1988 ) 、Tanzi等。( 1988 ) 、そして、Kitaguchi等。アミロイド蛋白先駆物質がセリンプロテアーゼ阻害物質のKunitz家族と非常に類似した領域を含むことを ( 1988 ) 示しました。全ての3つの集団は、残基289で手を加えられた56残基の、すなわち、アミロイド先駆物質蛋白質の提案された細胞外の部分における領域の変数存在を発見しました。蛋白質分解酵素阻害物質家族のベストを‐研究したメンバーは、同じくアプロチニンと呼ばれるウシの膵臓のトリプシン抑制物質です。最近発見されたアミロイド蛋白配列は、アプロチニン、更に、人間の血しょうタンパク質、inter-alpha-trypsin阻害物質の第2の抑制性の領域と同じである50%でした。
Yan等。( 1996 ) 報告されて、それらによるRAGE ( 進んだglycation最終製品のためのレセプター ) と呼ばれるAGER蛋白質 ( 600214 ) がアミロイドベータペプチド、及び、このレセプターのその表現のための重要なレセプターであることがアルツハイマー病において増大します。それらは、RAGEの表現がアミロイドベータペプチドの沈澱物の近くのニューロンにおいて、そして、neurofibrillaryのもつれに特に増加することに注目しました。
neurofibrillaryもつれ、アルツハイマー病のneuropathologicな品質証明のうちの1つは、microtubuleに‐随伴した蛋白質タウ ( 157140 ) から成るペアにされたらせん形の微細繊維 ( PHFs ) を含みます。タウは、PHFsにhyperphosphorylatedされ、そして、タウのリン酸化は、微小管を縛り、そして、微小管集合を促進するその能力を廃止します。Lu等。示される ( 1999 ) PIN1 ( 601052 ) が拘束力があることは、タウをhyperphosphorylatedし、PHFsと共に共同で清められ、そして、アルツハイマー病患者の頭脳における可溶性PIN1の消耗に帰着しています。PIN1は、微小管を縛り、そして、微小管集合in vitroを促進するために、phosphorylat‐されたタウの能力を取り戻すことができます。PIN1の消耗が有糸分裂の逮捕、及び、apoptoticな細胞死を引き起こすので、PHFsへのPIN1の滞留は、ニューロンの死に貢献するかもしれません。
アルツハイマー病は、本質的な炎症性の成分を持っており、そして、活性化された小膠細胞は、ニューロンの退行変性において中央役割を果たすかもしれません。タン等。( 1999 ) 示されて、CD40 ( 109535 ) 表現が教養がある小膠細胞上で増加したことが、アルツハイマー病 ( Tg APPsw ) の移植遺伝子のマウスのモデルから新たにsolubilizedされたアミロイド‐ベータによって、そして、小膠細胞上で扱いました。ニューロンの損傷の増加したTNF‐アルファ ( 191160 ) 生産、及び、誘導は、発生しました、amyloid-beta-stimulated小膠細胞、CD40配位子 ( 300386 ) で処理されました。CD40配位子のために欠けたTg APPswマウスからの小膠細胞は、比較的少ない活性化を持っていました ( CD40-CD40配位子相互作用がamyloid-beta-inducedマイクロ‐グリアの活性化にとって必要であることを提案して ) 。更に、異常なタウリン酸化は、CD40配位子のために欠けたTg APPsw動物において減少しました ( CD40-CD40配位子相互作用がアルツハイマー病病原における早期の出来事であることを提案して ) 。
Adalsteinsson等。( 2000 ) アルツハイマー病、対14の健全な年齢にマッチされたコントロールを持つ12人の患者において磁気共鳴の分光器の構図 ( MRSI ) を比較しました。アルツハイマー病の患者において、健全なコントロールではなく、縦のMRSIは、灰白質量の基礎となる際の低下にもかかわらずニューロンの標識、N‐アセチル基アスパラギン酸塩の顕著な低下をほとんど示しました。
Weggen等。( 2001 ) 報告されて、非ステロイドの抗炎症性の薬剤イブプロフェン、インドメタシン、及び、スリンダックが優先的に高いamyloidogenicなamyloid-beta-42ペプチドを減少することが、約80%によって様々な培養細胞から生産しました。この効果は、NSAIDs全てで見られたわけではなく、そして、シクロオキシゲナーゼ活動の抑制、NSAIDsの主要な薬理学的ターゲットによって媒介されないように思われます。Weggen等。( 2001 ) 同じく、示されて、APPを生産するマウスへのイブプロフェンのその短期の投与がamyloid-beta-42のそれらの脳レベルを下げました。培養細胞において、amyloid-beta-42分泌の減少は、amyloid-beta ( 1-38 ) isoformの増加を伴いました ( NSAIDsが経路、もしくは、Notch卵割を処理する他のAPPを著しく不安にさせずにガンマ‐secretase活動を微妙に変更することを示して ) 。Weggen等。( 2001 ) そのNSAIDsであると直接判断されて、COX活動とは無関係にamyloid-beta-42ペプチドレベルを減少させることによって脳においてアミロイド病理学に影響を及ぼします。
Framingham ( マサチューセッツ ) Study同齢集団は、1948年以来2年ごとに評価されました。この同齢集団からの1,092の主題 ( 年齢、76年を意味する ) のサンプルにおいて、Seshadri等。( 2002 ) 基線で測られた血漿トータルのホモシステインレベルの関係、及び、追跡調査に関する最近診断された痴呆の危険に8年前に測られたそれを分析しました。それらは、年齢、性、アポリポ蛋白質E ( 107741 ) 遺伝子型、ホモシステイン以外の血管性の危険因子、及び、葉酸塩、そして、ビタミンB12、及び、B6の血漿レベルのために適応するためにマルチ‐変数比例の‐危険回帰を使いました。8年の中央のフォローアップ期間にわたって、アルツハイマー病の診断書を与えられる83を含んで、痴呆は、111の主題において生じました。痴呆のmultivariableに合わせられた相対的な危険は、基線の或いは8年前の記録に変えられたホモシステイン値における1つの標準偏差の各増加のために1.4でした。アルツハイマー病の相対的な危険は、基線の8年前に基線の1 SDの増加につき1.8、及び、1 SDの増加につき1.6でした。1リットル当たり14 micromolを超える血漿ホモシステインレベルに関して、アルツハイマー病の危険は、ほとんど2倍になりました。Seshadri等。( 2002 ) 終わって、増加した血漿ホモシステインが均一になることが痴呆、及び、アルツハイマー病の発生のために強い独立した危険因子です。
密接に臨床のアミロイドーシスと関連していたそれらと類似している筋原線維の凝集塊は、ウシのphosphatidyl-inositol-3-prime-kinaseからのSH3領域、及び、大腸菌HypF蛋白質のN‐ターミナル領域を含むこれらの疾患と関係がない蛋白質からの形成されたin vitroであり得ます。Bucciantini等。これらのnondiseaseに‐随伴した蛋白質の集合の初めに形成された種が本来非常に細胞毒性であることを ( 2002 ) 示されて、加えられた証拠に蛋白質集合のその回避を供給するのは、生物学的機能の保存にとって決定的です。
ウォルシュ等。( 2002 ) すぐに人間のアミロイド‐ベータの自然のオリゴマーが特効性の細胞内小胞の中のペプチドの生成の後で形成され、そして、細胞から続いて隠されると報告しました。アミロイド小繊維が著しく活発にネズミにおいてhippocampalな長期の増強を抑制しないこれらのオリゴマー、及び、豊富なアミロイド‐ベータモノマーを含む細胞メディアの大脳の顕微注射。アミロイド‐ベータ種全てのメディアからのImmunodepletionは、この効果を完全に廃止しました。インシュリン‐退ける酵素 ( オリゴマーではなくアミロイド‐ベータモノマーの地位を下げる ) を持つメディアの前処理は、長期の増強の抑制を妨げませんでした。従って、ウォルシュ等。( 2002 ) そのアミロイド‐ベータオリゴマーであると判断されて、モノマー、及び、アミロイドがない時は、小繊維が人間の脳において発見された集中でin vivo接合の可塑性、及び、脳脊髄液を崩壊させました。最終的に、ガンマ‐secretase阻害物質を持つ細胞の処置は、評価できるモノマー生産を許した服用量でオリゴマー形成を妨げ、そして、そのようなメディアは、長期の増強をもはや崩壊させませんでした ( synaptotoxicなアミロイド‐ベータオリゴマーが治療上ターゲットにされ得ることを示して ) 。
他の特徴
ガジュセク ( 1986年 ) は、アルツハイマー病、及び、ダウン症候群におけるアミロイドが小グリア細胞、及び、脳マクロファージにおいてのと同様に、ニューロンにおいて合成された先駆物質から形成されることを提案しました:ニューロンにおいて合成されたそれは、neurofibrillaryのもつれを生み出し、そして、小グリア細胞、及び、脳マクロファージにおいて合成されたそれは、細胞から発散され、そして、細胞外のアミロイド溶菌斑、及び、血管性アミロイド沈澱物を形成します。死にかかっているニューロンは、細胞外のデポジットに同じく貢献するかもしれません。
Wolozin等。( 1988 ) 正常な人間の、胎児の、そして新生児脳からの大脳皮質組織セクション、そして、ダウン症候群の個人、及び、アルツハイマー病の患者からの脳組織のimmunocytochemicalな研究を行いました。それらは、68-kD蛋白質を識別するモノクローナル抗体ALZ-50を使いました。それらの著者は報告した。ALZ-50-reactiveニューロンは、ダウン症候群の新生児からの脳組織においてのと同様に、正常な、胎児の、そして新生児の人間の脳において発見されますと。反応性のニューロンの数は、年齢2年以降大幅に減少しました。しかし、ダウン症候群の更に年上の個人において、そして、アルツハイマー病の患者において再び現れました。
グレイブス等。( 2001 ) アルツハイマー病の頭囲、及び、発生の間で関連を研究しました。それらは、特効性の脳地域の退行変性の蓄積が`脳貯蔵' ( 正常な認識機能が維持されることができない ) の重要な限界以下の下り坂に通じるとき、ADの臨床の表現が多分発生すると推論しました。頭囲は、脳貯蔵のメジャーと考えられ、そして、ほぼ確実なADの発生率は、1992年以来続いた大きな発狂していない同齢集団において調査されました。基線検査 ( 1992年〜 1994年 ) で見られた1,869人の初めに発狂していない個人のうちで、ほぼ確実なADの59の事件ケースは、3.8年の平均のために確認されて、後に続きました。APOE遺伝子型は、同齢集団において1,111人の個人に利用可能でした。事件ケースは、著しく古くなく、あまり教養がなく、更に短くなく、更に軽くなく、そして、更に低い概算の言葉のI.Q.スコアを持ち、そして、少なくとも1人のAPOE4の誠実でより対立遺伝子個人を持つ可能性がありました。それらは、低い頭囲、及び、APOE4の結合がADの初期の開始を強く予測するということが分かりました。結果は、脳貯蔵仮説をサポートすると解釈されました。
遺伝
スウェーデンの広範囲な研究から、Sjogren等。ピック疾患が重要な修飾遺伝子によって優性であるかもしれないのに対して、アルツハイマー病が多要素性であることを ( 1952 ) 提案しました。しかしながら、更に年上の患者により早老性の場合に更に一般的な遺伝の優性のパターンは、相当に実証され、そして、アルツハイマー病の全てのケースの約3分の1を占めます。
マスタ等。( 1981 ) 52人の家族の常染色体の優性遺伝パターンにおいて母性効果を構築しません。
21人の家族の7において、パウエル、及び、Folstein ( 1984年 ) は、3‐世代伝達に関する証拠を発見しました。父の年齢が上げられた、と新しい突然変異ケースの場合は、それらは、結論を下しました。開始の時代は、25 〜 85年から変化しました。Breitner、及び、Folstein ( 1984年 ) は、アルツハイマー病の大部分のケースが家族性であることを提案しました。ヨーロッパケナガイタチ等。( 1988 ) 43%の家族性の発生率を構築します。それらは、家族性、そして、散発性のケースの間の臨床の差異を検出しないでしょう。家族性のケースの3分の1において、その遺伝子は、後の年齢70まで表されませんでした。アルツハイマー病の発端者の家族メンバーの継続的な縦の研究において、Breitner等。( 1988 ) 親類の間のアルツハイマー病の累積的な発生率が49%掛ける年齢87であったということが分かりました。その危険は、親、及び、同胞の間で類似しており、そして、早老性の‐開始、対老化した‐開始発端者の親類の間で著しく異なりませんでした。
ラオ等。疾患伝達 ( 発端者、及び、性のAPOE遺伝子型の影響を説明する ) のモデルを得るために、 ( 1996 ) アルツハイマーGenetic Epidemiology研究におけるMulti-Institutional Researchにおける連続して確かめられた、そして、厳しく診断された発端者の636人の核家族において複合的分離比分析を実行しました。家族のトータルのグループにおいて、散発性の発生、主働遺伝子効果なし、任意の環境上の伝達、及び、mendelian遺伝を仮定するモデルは、拒絶されました。少なくとも1 APOE4対立遺伝子を持つ発端者の家族におけるADの伝達は、優性のモデルに最もよく合いました。更に、1つの遺伝子遺伝は、APOE4を欠く発端者の家族において異常が群がりますことを最もよく説明しました。しかし、更に複合的遺伝モデル、または、多発性の遺伝モデルは、究極的に家族のこのグループにおける危険の原因となるかもしれません。ラオに提案された結果等。( 1996 ) ADに対するその感受性は、発端者のAPOE状態に関係なく男女の間で異なります。優性のモデルを仮定して、ADは、完全に女性における貫通刺胞であるように思われました、一方、わずか62% 〜素地を作っている遺伝子型を持つ人の65%は、ADを開発しました。しかしながら、随意の主働遺伝子モデルからのパラメータ見積りは、ADが優性的に人における女性、及び、additivelyにおいて表されることを示唆しました。epidemiologicなデータと共にとられたこれらの観測は、疾患感受性に影響を及ぼす遺伝子、及び、他の生物学的因子の間の相互作用の仮説と一致していると考えられました。
フランスのCollaborative Groupにおけるアルツハイマー病の290人の患者の研究、及び、それらの第一級の親類の1,176において、マルチネス等。( 1998 ) 発見されて、アルツハイマー病のその家族性の群がりますことが主としてAPOEこと以外は因子状態が原因でした。
Silverman等。( 1999 ) 仮説を立てられて、その年配の個人 ( 痴呆なしの90年の年齢を越えて生活した ) がアルツハイマー病に対して遺伝的な保護用の因子の集中を持っていました。それらは、この仮説を試すことがそのような集団をADのために遺伝的危険因子に欠ける人々と区別しなければならないことによって複雑であるということを認識した、保護用の環境暴露を持った、または、他の理由のために痴呆を免れました。しかしながら、遺伝的な保護用の因子を運ぶ発端者には、更に低い病気レートと共に親類がいるべきです、〜ばかりでなく〜、早期の‐開始疾患 ( 遺伝的危険因子がある ) のために、ADの発生率までの強い一因、更に更に遅い‐開始疾患のために、著しく減少されるためにこれらの因子の役割がいつ思われるか。AD痴呆は、60 〜 102歳の1,049の発狂していない発端者の6,660人の第一級の親類における家族インフォーマントを通じて評価されました。ADなしの累積的な生存は、2つの更に若い集団にあったより、最も古い発端者集団 ( 90 〜 102歳の ) の親類において著しく大きかった。更に、この集団のための病気のレートの減少は、全体の遅い寿命を横断して比較的一定でした。結果は、終生の減少した義務をADに授与する遺伝因子が発狂していない発端者の年数を経た90以上の年、及び、それらの親類の間で更に非常に濃縮されるかもしれないことを示唆しました。ちょうどその遅れる‐開始ADと関連している防御性のある対立遺伝子‐ベアリング遺伝子を確認する努力は、90歳代の人、及び、100歳以上の人の家族をターゲットにするべきです。
診断
Itoh等。( 2001 ) hyperphosphorylat‐されたタウ蛋白質 ( セリン199 ;タウ‐199のリン酸化 ) のCSF分析を提案しました、のために、生前、ADの診断。ADを持つと考えられている236を含む痴呆の少なくとも500人の患者において、非‐AD集団と比べるとAD集団にタウ‐199のレベルの有意の増加がありました。Itoh等。( 2001 ) 注目に値されて、タウ‐199がテストを行うことがADの唯一のバイオ‐標識として感受性そしてまた特異性少なくとも85%を越えます;しかしながら、同じくそれらは、同じく示された多数の非‐AD tauopathyな、そして変性の痴呆がタウ‐199のレベルを増加することに注目しました。
細胞遺伝学
パーシー等。( 1991 ) 遅い開始 ( 2を含む非常に延長された短いアームによって異常な染色体22‐得た標識を同じく持った ) のアルツハイマー病になると考えられている示された2人の姉妹は、核小体オーガナイザー領域を良く‐分離しました。それらの生物学的親類の24の11は、標識を持つことを同じく発見されました。姉妹の世代、そして、前の世代に、アルツハイマー病の7人の人は、死にました。痴呆開始の平均年齢は、死、74.9年で65.8年、及び、平均年齢でした。
マッピング
Wheelan、及び、レース ( 1959年 ) は、10人の子供の母、及び、5が影響を受けた家族を研究しました。MNS座による可能な連鎖は、発見されました。
大きいものにおいて、家系は、ニー等によって報告しました。( 1983 ) 、Weitkamp等。( 1983 ) HLA、及び、Gmタイプの伝達を研究しました、そして、染色体6のHLA地域でその遺伝子であると判断されます、そして、おそらく、同じく、染色体のGm領域において、14は、感受性の決定因子です、ADの老人斑における免疫グロブリン、及び、アミロイドの間のThe関連は、これに関連して有意であると考えられていました。Gmを持つピークlodスコアは、1.37 ( シータ= 0.05で ) でした。
旧姓、等。( 1983 ) 8世代の51人の冒された人に関する最も広く家系が影響を受けたことを報告しました。冒された女性の優勢、及び、ダウン症候群、及び、hematologicな悪性腫瘍の発生率の増加なしは、発見されませんでした。
Nerl等。( 1984 ) アルツハイマー病の患者におけるC4B ( 120820 ) 対立遺伝子C4B2の頻度の増加を報告しました、しかし、Eikelenboom等。( 1988 ) C4B2の対立遺伝子の頻度、及び、ADの間で有意の関連を発見することができなかった。
Kang等。A4ペプチドのための遺伝子が染色体21に局限される体細胞雑種によって ( 1987 ) 示されます。それらは、伝達できる海綿状脳症 ( Oesch等、1985年 ) のアミロイドにおいて発見されたプリオン蛋白質 ( PRNP ; 176640 ) に、この蛋白質が類似を示すという事実について論評しました。双方の蛋白質の領域を膜‐測ることは、アミロイド‐成形、または、アミロイドを誘発するポテンシャルを共有するかもしれません。
セントジョージ‐Hyslop等。家族性のアルツハイマー病 ( FAD ) に冒されている多くのメンバーに関する ( 1987 ) の考え抜かれた4の広い家系。それらは、連鎖を染色体21上のDNA標識に発見しました。ダウン症候群、示された陰性のlodスコアの発生に重要なバンド21q22における標識。著しく、標識D21S58 ( きつくSOD1 ( 147450 ) と連結される ) は、きつく連結されませんでした。連鎖する標識は、領域21q11.2-21q21におけるq22の動原体サイドに横たわることを発見されました。アルツハイマー病、デビッド等のある大きな家族の研究にSOD1のRFLPを使うこと。( 1988 ) 終わって、そのSOD1、及び、ADが密接に連結されません。Goldgaber等。相補的DNAの単離に備えてオリゴヌクレオチドプローブを準備するために、 ( 1987 ) 配列に28のアミノ酸の第1 20を使いました。それらは、3.5‐kb伝令RNAがほ乳類の脳、及び、人間の胸腺に検出可能であるということが分かりました。その遺伝子は、進化に非常に保存されることを発見され、そして、体細胞雑種形成によって染色体21にマップされました。
染色体21によってコード化されたアルツハイマー病のタイプは、早期の‐開始タイプであるかもしれません;遅い開始を持つ家族は、連鎖を染色体21標識 ( HGM9 ) ( Cheng等、1988年 ) に示さないと言われています。
A4‐アミロイド遺伝子、Van Broeckhoven等のRFLPを使うこと。( 1987 ) 2人のアルツハイマー病家族において組換え体を建設します。それらの家族のうちの2つは、早期の開始でした:10がhistopathologicallyに確認された ( 開始、33年の年齢を意味する ) 6世代の36のケースを持つもの、及び、4がhistopathologicallyに確認された ( 開始、34年の年齢を意味する ) 5世代の22のケースを持つ第2。全てのlodスコアは、これらの2人の家族において陰性でした。5の1において、lodが得点すると確信した遅い開始の家族は、観察されました。これらのデータは、溶菌斑コアA4‐アミロイドのための遺伝子がこれらの家族においてアルツハイマー病を引き起こす欠陥の座であり得ないことを論証しました。Tanzi等。( 1987 ) 、アルツハイマー病、及び、アミロイド蛋白の間で組換えを同じく発見しました、そして、同じ結論に至りました。
Haines等。( 1987 ) FADと共に4人の大きな家族を研究した人は、それが以前に連結されると示された21を染色体上の2 DNA標識による連鎖のために見つけました、相互、離れて、8 cMのうちで。しかしながら、pair-wise連鎖解析は、1のシータ= 0.08の2.37、及び、他方のためのシータ= 0.00の2.32のlodスコアを示しました。マルチ‐ポイント分析の使用は、4.25のピークスコアを連鎖に関する更に有力な証拠に提供しました。
バード等。( 1988 ) autopsyを‐確認したAD、一群のボルガドイツ人として知られている移住者の全ての存在子孫と共に7人の家族を描写しました、1870、及び、1920年の間に米国に着いた。それらの先祖は、ドイツから1760sにおけるロシアの南のボルガ領域へ動きました。5全ては、元来2つの小さな隣接のボルガドイツの村に住み、そして、それらの村の国勢調査レコードに存在したということが知られているいくらかの姓を共有した人の子孫でした。ボルガドイツ人の300,000を超える米国の子孫がいます。7ボルガドイツの家系の、そして、全くautopsyを‐証明するAD ( ドイツのボルガ家族の1を除いて ) を持つ8の他の家系における更なる研究において、Schellenberg等。( 1988 ) 連鎖を染色体21標識に示さないでしょう。他の研究者は、遅れる‐開始アルツハイマー病、及び、染色体21標識の間で連鎖を示すことができなかった。しかし、家族における異常は、Schellenberg等によって研究しました。( 1988 ) 早期の‐開始タイプでした。それらの家族は、セントジョージ‐Hyslop等によって研究しました。( 1987 ) 、で、染色体21標識による連鎖がどちらを見つけられたかは、早期の‐開始タイプを持っていました。データは、そこのそれが少なくとも1つの他のものであることを強く示唆します、遺伝学上明白な形のアルツハイマー病。( Rogaev等。ボルガドイツ人における突然変異が染色体1 ( 600759.0001 ) ) によってコード化されたpresenilin-2遺伝子に位置していることを ( 1995 ) 論証しました
DNA標識への連鎖の研究によって、Van Broeckhoven等。( 1988 ) 早期の‐開始の家族性のアルツハイマー病のための遺伝子が染色体21の動原体の近くに位置していると結論を下しました。Pulst等。( 1989 ) FAD座と連結されたDNAプローブの物理的オーダをマップするために、人の染色体21の様々な領域を含む異数体細胞系統のパネルを使いました。バンキャンプ等。( 1989 ) アルツハイマー病、及び、ダウン症候群で分析のための35染色体21の特効性のDNAプローブの単離を述べました。ロス等。( 1989 ) アルツハイマー病において調査のための染色体21に位置する脳、及び、せき髄からcDNAsの単離を示しました。Pericak-Vance等。( 1988 ) 染色体への連鎖であると考えられないで、21‐詳細がFADを持つ13人の家族の研究において精査します。同じ集団 ( Pericak-Vance等、1989年、1990年 ) は、染色体19上の2標識への連鎖に関する証拠を提示しました。分析がaffectedsにのみ制限されたとき、シータ= 0の2.5のlodスコアは、BCL3 ( 109560 ) による連鎖のために獲得されました。Pericak-Vance等。( 1991 ) それらの遅れる‐開始FAD家族における染色体19連鎖と、それらの早期の‐開始FAD家族における染色体21連鎖の両方に関する証拠を構築します。冒された人のみが分析に使われたとき、高いlodスコアは、19q12-q13.2に位置するATP1A3 ( 182350 ) によって同じく獲得されました。Haines ( 1991年 ) は、復習しました。
エドワード ( 1987年 ) の方法、及び、ウィークス、及び、Lange ( 1988年 ) 、ローズ等のaffected-pedigree-member方法 ( APM ) をマップする除外を使います。( 1989 ) 染色体19の含意のある提案を構築します;主として、遅れる‐開始家族は、研究されました。
Van Broeckhoven等。( 1989 ) 染色体21 DNA標識の使用によってアルツハイマー病で2人の家族の連鎖解析を示しました。プローブD21S13に関して、それらは、1人の家族においてシータ= 0.09で1.52のlod点数を求めました。D21S16、及び、D21S1/S11を持つD21S13、2標識 ( 以前にアルツハイマー病と連結された ) を分析する更なる研究は、ピークlodと共にD21S13がD21S16にきつく連鎖すると分かりました、シータ= 0の6.24のスコア。パルス化されたフィールドゲル電気泳動は、それらの座が約400 kbの距離によって分割されることを裏付けました。
使用することは、FAD座、オーウェン等の周辺で染色体21の領域の物理的地図を組み立てるために、フィールドゲル電気泳動をパルス化しました。( 1989 ) 次のオーダを提案しました:D21S48 -- D21S13 -- D21S46 -- ( D21S52 , D21S4 ) -- ( D21S1、D21S11 ) をcenする―― D21S16 --。遺伝的連鎖解析、Goate等を使います。( 1989 ) FAD座、及び、座D21S16の間で3.3のピークlodスコアを構築します。
Pulst等。( 1991 ) 1の大きな家系におけるAD遺伝子の部位としての染色体21の長いアームの近位の部分を除外しました。
染色体21に連鎖に関係する矛盾する調査結果のために、セントジョージ‐Hyslop等。( 1990 ) 、FAD collaborativeな研究の多くのメンバーを含んで、集団は、大きな選択されません一連のFADを持つ系統において5つの多形染色体21標識の研究に着手しました。結果は、多くの家族において少なくとも早期の‐開始アルツハイマー病が実に染色体21上の突然変異が原因である、一方、遅れる‐開始フォームには他の理由があることを示すように思われました。Goate等の仕事から。( 1991 ) 、1つの形の早期の‐開始ADがアミロイド先駆物質蛋白質 ( 104760.0002 ) のための遺伝子における突然変異によって引き起こされることは、明瞭なように思われます。染色体21に位置するアルツハイマー病の家族は、このフォームを表明します。早期の‐開始AD、及び、おそらく遅れる‐開始ADを持つ全ての家族との他の家族は、染色体21以外の染色体に突然変異を持っています。
ロレンス等。( 1992 ) lod点数が報告された多様なアルツハイマー系統上で報告されたデータを再検討しました;AD1座 ( 21q上のAPP座の部位に位置した ) は、これらの系統の63 +/- 11%を占めました。AD1/APP座は、一致するpterから男性における10.9 cM、及び、D21S8の近位的に側面にある女性における33.9 cMの遺伝的間隔まで約27.7 Mbに置かれました、そして、未梢に、によって、D21S111。はるかに小さな割合の系統以来、ベータ‐アミロイド ( APPのエクソン16、及び、17と一致する ) のための相補的DNAに63%が突然変異を持っているより、AD1座スパンがそれらのエクソンの近くでエレメントをコントロールしていることは、有り得ます。染色体21に第2の座のためにこの分析に証拠がありませんでした。
Zubenko等。( 1998 ) 100のautopsi‐された脳からのDNAをアルツハイマー病、50のコントロール脳、及び、50人の発狂していない90歳代の人と比較する391のシンプルな配列の縦並びの反復多形によって関連研究を行いました。おそらくAPOEとの関連を反映して、最も強い関連は、標識D19S178で見られました。更に、他の感受性の遺伝子の可能性を提案して、更に弱い関連は、5の他の標識、D1S518 ( 1q31-q32.1 ) 、D1S547 ( 1q44 ) 、D10S1423 ( 10p12-p14 ) 、D12S1045 ( 12q24.3 ) 、及び、DXS1047 ( Xq25 ) で見られました。
東洋のフィンランドの研究において、Hiltunen等。( 1999 ) 染色体13上の潜在的な座が遅れる‐開始アルツハイマー病と関連していているのを発見するために、アプローチをマップする人口‐ベースの連鎖不平衡を行ないました。人口成層を回避するために、遅れる‐開始AD患者、そして、年齢にマッチされたコントロールは、同じ地理的なエリアから選択されました。そこで、人口は、小さな一群のオリジナルの創設者に由来しています。2標識、D13S787、及び、D13S292は、著しくADと関連していることを発見されました。APOEに基づいたグループにおけるAD患者、及び、コントロールの成層、性、そして、家族性、〜対〜、示された散発性の状態、13q12座がAPOE遺伝子型に関係なく女性の家族性AD患者と結合していたということ。言及された2標識は、YACが幼児の脳、及び、ATP1AL1 ( 182360 ) 遺伝子から得られた2 ESTsと共にクローン化する810‐kbにあると算定されました。連鎖不平衡地域のこれらの配列の局在は、それらがADの発生の間の性‐特効性の効果に関連している候補者遺伝子であるかもしれないことを示唆しました。
分子遺伝学
Delabar等。( 1986 ) アルツハイマー病の4人の患者からDNAを分析しました、そして、状態を見積りました、の、染色体21上の標識。全ての4つのケースにおいて、ETS2座 ( 164740 ) の重複は、発見されました、一方、SOD1 ( 147450 ) は、正常でした。これらの研究は、着手されました。なぜなら、それらの患者は、三染色体性21の表現型を持っていましたからだ。しかし、正常な核型を持つことを発見されました;化学調査、及び、DNA分析によって、それらは、染色体21の短い区分の重複のために部分的三染色体性を示しました ( 21q21、及び、21q22.1の間のインタフェースに位置する、そして、SOD1、及び、ETS2遺伝子を運んでいる ) 。
Blanquet等。( 1987 ) 発見されます、分子の遺伝的方法 ( アルツハイマーアミロイド蛋白遺伝子、及び、ETS2オンコジンがそうである ) 正常な個人に未梢に位置します;驚いたことに、2雑種形成ピークは、アルツハイマー患者におけるETS2、オンコジンの正常な部位の1、及び、アミロイド蛋白の部位の1のために観察されました。Blanquet等。( 1987 ) 解釈されて、2が遺伝子を遠く離れて関係づけた染色体21の中の複合的な再編成とアルツハイマー病が関連していることを示すとしてのこれらの結果が相互の周辺にあるようになります。
ダウン症候群の胎児からの脳組織における遺伝子の過度の‐表現は、ベータ蛋白質地図を染色体21にコード化する座以来の遺伝子量効果によって説明されます。体細胞雑種形成による、そして、DNA標識への連鎖を持つ遺伝子の地方の局在は、それを遺伝した形のアルツハイマー病を引き起こす遺伝的欠陥の周辺に置きました。これは、体細胞雑種形成によって、そして、DNA標識 ( Tanzi等、1987年 ) への連鎖によって行われました。28‐アミノ酸配列は、ポジション11で変化を持っています:グルタミン、アルツハイマー病の大脳の血管性のアミロイドの場合に、しかし、グルタミン酸、ダウン症候群の大脳の血管性のアミロイド、及び、双方の異常 ( Tanzi等、1987年 ) のアミロイド溶菌斑コアの場合に。
セントジョージ‐Hyslop等。( 1987 ) 、Tanzi等。( 1987 ) 、そして、Podlisny等。( 1987 ) 明確に染色体21遺伝子の重複に関する証拠、及び、アミロイドベータ蛋白質遺伝子を示さないでしょう、家族性、もしくは、散発性のアルツハイマー病の患者において;このように、アミロイドベータ蛋白質の脳‐特効性の沈着のための他の機構は、探索されなければなりません。ウォーレン等。( 1987 ) 、そして、マードック等。( 1988 ) 、同様にアルツハイマー病の剖検に証明された場合に遺伝子の重複を発見しませんでした。
早期の‐開始アルツハイマー病 ( EOAD ) の、そして、常染色体の優性形のEOAD ( ADEOAD ) の流行を決定するために、キャンピオン等。( 1999 ) ルーアン、フランス ( 426,710定住個体 ) の都市で人口‐ベースの研究を行いました。EOADは、61年未満の年齢の疾患の開始と定義され、そして、ADEOADは、3世代に少なくとも3つのEOADケースの発生と定義されました。これらのストリンジェント基準を使って、各々、それらは、危機にさらされている100,000人の人につきEOAD、及び、ADEOAD流行が41.2、及び、5.3であると算定しました。それらは、それからAPP、presenilin-1 ( PSEN1 ; 104311 ) 、及び、ADEOADを持つ34人の家族におけるpresenilin-2 ( PSEN2 ; 600759 ) のために遺伝子の突然変異分析を行いました。これらの家族の19 ( 56% ) において、それらは、他の場所で報告されない4を含む16の明白なPSEN1ミスセンス変異を確認しました。APP突然変異は、家族の5 ( 15% ) で確認されました。10人の残っているADEOAD家族、そして、9人の追加の常染色体の優性アルツハイマー病家族 ( 上で言及された厳密な基準、PSEN1なし、PSEN2、及び、APPを成し遂げなかった ) において、突然変異は、発見されました。PSEN1、及び、APP突然変異がADEOAD家族の71%を占め、そして、61年未満の年齢のその非表現率がPSEN1のためにおそらくまれであることを示されたこれらの結果、または、APP突然変異。
Tomita等の調査結果を考慮して。( 1997 ) APP ( 600759.0001で要約される ) のPSEN2突然変異、そして、変更された代謝に関係して、ハーディ ( 1997年 ) が証拠を再検討しました、そのAD、〜もしくは、彼として、置かれます、それ、疾患のアルツハイマー家族、多くの病因を持ちます、しかし、1つの病原。ハーディ ( 1997年 ) は、全ての既知の病原性の遺伝子における突然変異がこのように強いサポートを`アミロイドカスケード仮説'に与えて、それらがAPPの処理を変更するという事実を共同で持つ、と論評しました、その遺伝学、及び、分子生物学は、効果的治療のために信用できる薬剤ターゲットを今明らかにしています。
apoEが遅れる‐開始アルツハイマー病の遺伝学において重要な役割を果たすことは、明瞭です;しかしながら、追加の遺伝子は、役割を果たすかもしれません。apoEのADの開始における可変性へのトータルの貢献の見積りは、広く変化します。75の主働遺伝子的分離比分析において、家族は、遅れる‐開始AD、Daw等と共に直通のメンバーを確かめました。( 2000 ) 追加の量的な形質座 ( QTLs ) の数、及び、apoEの貢献と同様に、AD、及び、性の開始の年齢における可変性へのそれらの貢献を見積りました。1座を貢献にして、それらは、4の追加の座が作られたそれよりapoEによって大きさと類似した、もしくは、大きさで更に大きい遅れる‐開始ADの開始で年齢において可変性への貢献にする証拠を発見しました、数回十二分に、apoEのそれ。それらは、apoEエプシロン‐4対立遺伝子のための服用量効果の前の調査結果、エプシロン‐2対立遺伝子のための防護効果、apoE座における対立遺伝子の相互作用に関する証拠、及び、男性のための小さな防護効果を確認しました。〜のだが、コクマルガラス等。( 2000 ) それをapoE遺伝子型であると見積りました、相違を生じ得ます、年齢における少なくとも17年のうちで、ADの開始では、apoE ( 7 〜 9% ) のADの開始におけるトータルの可変性への貢献のそれらの見積りは、幾分小さかった、より、以前にそれは、報告しました。それらの結果は、まだその時間まで局限されなかったいくらかの遺伝子が遅れる‐開始ADでapoEより更に大きな役割を果たすかもしれないことを示唆しました。
Finckh等。( 2000 ) 既知の遺伝子に起因する早期の‐開始痴呆の割合を調査しました。それらは、年齢60年以前の早期の‐開始痴呆の患者における4つの遺伝子における突然変異を遮りました:PSEN1、PSEN2、アプリ、及び、PRNP。16人の患者において、家族歴は、痴呆のために陽性であり、17人の患者において、それは、陰性であり、そして、3人の患者において、それは、知られていませんでした。12人の患者において、それらは、5つの新奇な突然変異を発見し、そして、5は、以前に病気‐させると全て考えられた突然変異を報告しました。これらの12人の患者のうちで、9は、陽性の家族歴を持っていました。これは、陽性の家族歴によって患者における56% ( 9/16 ) の検出レートを示しました。それらは、未知の家族歴を持つ3人の患者の2における2つの突然変異 ( APP V717I ; 104760.0002 ) 、及び、陰性の家族歴を持つ17人の患者の1におけるわずか1つの突然変異を発見しました。Finckh等。( 2000 ) 欠如のためにそれであると判断されます、の、特効性の、生前家族性のアルツハイマー病、及び、遺伝性プリオン疾患のための診断の標識、全ての4つの遺伝子は、陽性の家族歴を持つ早期の‐開始痴呆の患者における分子の診断プログラムに含まれるべきです。
Croes等。( 2000 ) 議論されて、アルツハイマー病のためのその遺伝的テストが診断のツールとして使用の準備が整っていません。それらは、遺伝的テストの臨床診断への貢献が小さく、そして、発見されるあらゆる突然変異の解釈によって或いは家族メンバー上の副次的効果によって随伴される問題に釣り合わせないことを提案しました。しかしながら、それらは、それが将来臨床の関連であるかもしれないように、遺伝的テストが科学の理由のために非常に有益であるということに同意しました。
McIlroy等。( 2000 ) 遅れる‐開始アルツハイマー病、及び、北アイルランドからの187年齢‐、及び、性にマッチされたコントロールによって175人の個人のケースコントロールスタディを報告しました。BCHE K変異株 ( 177400.0005 ) の存在は、アルツハイマー病 ( オッズ比= 3.50、95% CI 2.20-6.07 ) の危険の増加と関連していることを発見されました。この危険は、主題75年以上 ( オッズ比= 5.50、95% CI 2.56-11.87 ) に増大しました。BCHE K、及び、APOEエプシロン‐4の間の相乗作用に関する証拠は、この人口において発見されませんでした。
一連の73年より古い239のnecropsyを‐確認した遅れる‐開始ADケース、及び、342の年配の発狂していないコントロールにおいて、Narain等。( 2000 ) 著しく発見されて、場合の異なるACE遺伝子型分布、及び、コントロールが集まります。双方共のための同型接合体、私、及び、D対立遺伝子は、DI異型接合体と比べると更に高い危険と関連していました。APOEの間に、エプシロン‐4対立遺伝子は、それらのシリーズ、Narain等におけるAD危険と強く関連していました。( 2000 ) APOE、及び、ACE座の間の相互作用に関する証拠を構築しません。更に、相互作用は、ACE、及び、ADケースの死の性、及び、年齢の間で観察されませんでした。全ての公表されたレポート ( トータルにおける12のケースコントロールシリーズ ) のmetaanalysisは、IIと、ID ACE遺伝子型の両方が増加したAD危険 ( odds ratio for II vs DD 1.36 , 95% CI = 1.13-1.63 ; OR for DI vs DD 1.33 , 95% CI = 1.14-1.53 , p = 0.0002 ) と関連していることを提案しました。
王子等。( 2001 ) 散発性遅れる‐開始アルツハイマー病、及び、186のスウェーデン語を持つgenotyp‐された204人のスウェーデンの患者は、以前にアルツハイマー病において有意の関連を示すと伝えられた15の候補者遺伝子の中で多形のための主題をコントロールします。分析に選ばれた遺伝子は、LRP1、エース ( 106180 ) でした、A2M、BLMH ( 602403 ) 、DLST ( 126063 ) 、TNFRSF6 ( 134637 ) 、NOS3 ( 163729 ) 、PSEN1、PSEN2、BCHE、APBB1 ( 602709 ) 、ESR1 ( 133430 ) 、CTSD ( 116840 ) 、MTHFR ( 607093 ) 、及び、IL1A ( 147760 ) 。有力な証拠は、15テストされた変異株の間で遺伝的関連のために発見されず、そして、それらの著者は、APOE4対立遺伝子の所有を除いては他方のうちのいずれも考え抜かれたサンプルにおけるアルツハイマー病の発生に大幅に提供された1つの‐ヌクレオチド多形 ( SNPs ) を調査しないと結論を下しました。
横断陽電子放射断層撮影法 ( PET ) 研究は、認識的にアポリポ蛋白質E4対立遺伝子、一般のアルツハイマー感受性の遺伝子の正常な保因者がアルツハイマー痴呆の患者と同じ地域のグルコース ( CMRgl ) の大脳の代謝率の異常に低い測定を持っているということが分かります。Reiman等。( 2001 ) 特徴付けられた縦のCMRglは、認識的に正常なE4異型接合体において低下します ( PETのパワーが2年のこれらの低下を減じるために、処置の効力をテストすると算定して ) ;それらは、このアプローチがどのような具合であろうかが能率的に候補者療法のポテンシャルのアルツハイマー病の防止をテストしたものだった、と考えました。それらは、E4異型接合体が側頭の後の、帯状の色彩を持つ、そして前額鱗の皮質、基底の前脳、海馬傍回、及び、視床の周辺の有意のCMRgl低下をするということ、そして、これらの低下がE4非保因者のそれらより著しく大きいということが分かりました。候補者第一次予防療法を試す際、それらは、50そして115認識的に正常なE4の間で80%パワー、及び、P = 0.005によってこれらのCMRgl低下における25%アテニュエイションを検出するために異型接合体が活性の、そして、偽薬処置集団につき必要とされるであろうと見積りました ( 2年で ) 。Reiman等。( 2001 ) 提案されて、潜在的な予防法を試すための模範としてのこの研究が何千もの研究科目を研究する、もしくは、扱われた個人が症状を強めるか否かに拘らず、もしくは、扱われた個人が症状を強めるとき、決定するために、多くの年待たなくても測定します。
Romas等。( 2002 ) それであると考えられて、早期の‐開始そしてまた遅れる‐開始家族性のADがカリブ海のヒスパニックにおいて発生します。散発性のADと対照的に、カリブ海のヒスパニックの間の遅れる‐開始の家族性のADは、APOE4と強く結合していました。
Li等。アルツハイマー病の449人の家族、及び、パーキンソン疾患を持つ174人の家族において開始 ( AAO ) の年齢に影響を与える遺伝子を確認するために、 ( 2002 ) ゲノムスクリーンを遂行しました。開始の年齢のための40%、及び、60%の間の遺伝力は、ADと、PDデータセットの両方において発見されました。PDのために、AAOへの連鎖に関する有意の証拠は、1p ( lod = 3.41 ) 上で発見されました;606852を見ます。ADのために、APOE ( lod = 3.28 ) のAAO効果は、確認されました。更に、染色体6、及び、10上のAAO連鎖に関する証拠は、ADと、PDデータセットの両方において独立して確認されました。これらの領域の次の統一された分析は、2.62の最大のlodスコアを持つD10S1239、及び、D10S1237の間で10q上で1つのピークを確認しました。これらのデータは、一般の遺伝子がこれらの2つの一般の複合的なneurodegenerativeな疾患においてAAOに影響を及ぼすことを示唆しました。
動物モデル
Selkoe等。( 1987 ) アミロイド小繊維に対する抗体のパネル、及び、猿、オランウータン、白クマ、及び、犬を含む年数を経た哺乳類の5つの他の種におけるそれらの構成要素の血管性のアミロイドを使いました。28‐アミノ酸ペプチドへの抗体は、調査された ( Selkoe等、1987年 ) 全ての年数を経た哺乳類の皮質性の、そしてマイクロ‐血管性のアミロイドを認識しました。
Cheng等。( 1988 ) 人の染色体21、及び、マウス染色体16上の家族性アルツハイマー病の領域でDNA標識の比較マッピングを述べました。マウス染色体16、及び、人の染色体21によって共有された連鎖群は、アルツハイマーアミロイドベータ先駆物質蛋白質と、家族性のアルツハイマー病と連結された標識の両方を含みます。6座の連鎖群は、匿名のDNA標識D21S52からETS2、及び、マウスにおける人、しかし、わずか6.4%組換えにおけるスパン39%組換えまで伸びます。シンテニーにおけるブレークは、ETS2、及び、マウス染色体17への人間の標識D21S56地図の同族体から末端にかけて発生します。
アルツハイマー病におけるアミロイドベータペプチドが神経毒性のであるかどうかを検査するために、LaFerla等。( 1995 ) 導入遺伝子 ( APP遺伝子の領域をコード化するペプチドの表現を制限するためのマウスへのマウス神経フィラメント‐光 ( NF-L ) 遺伝子からニューロンの細胞まで5‐首位のflankingしているDNAの1.8 kbを含んだ ) を紹介しました。in situハイブリダイゼーション、そして、アミロイドベータ抗体に関してimmunostainingすることは、広い導入遺伝子表現、及び、ペプチドが大脳皮質、及び、海馬、及び、トンスジェニックマウスの脳の他のエリアにおいて限られた表現であるのを見つけました。( 大脳皮質と、海馬の両方は、アルツハイマー病において厳しく影響を受けます。 ) その研究は、アミロイドベータの表現がトンスジェニックマウスの脳の中で進行性一連の変化を引き起こすのに十分であることを示しました、開始する、二次性の出来事の活性化によって進められたneurodegeneration、及び、細胞自滅によって、astrogliosis、及び、究極的に結末のように、海綿状態によって。細胞死に付随することは、急発作、及び、未熟死を含む臨床の特徴の外観でした ( 双方共がアルツハイマー病において示された ) 。
PDAPPトンスジェニックマウス、Schenk等を使うこと。( 1999 ) アミロイドベータ‐42オン疾患進歩によって免疫化の効果を研究しました。Schenk等。( 1999 ) 報告されて、若い動物のその免疫化が本質的にベータ‐アミロイド溶菌斑形成、神経炎の異栄養、及び、astrogliosisの発生を妨げました。更に老練な動物の処置は、これらのAD‐ライクな神経病理学の範囲、及び、進歩を同じく著しく減少させました。Schenk等。アミロイドbeta-42-treatedマウスの頭脳における溶菌斑のほとんど完全な欠如がアミロイド溶菌斑形成の基本的な機構が崩壊したことを示したことを ( 1999 ) 表明しました。Schenk等。( 1999 ) 提案されて、そのアミロイド‐ベータ免疫化が処置と、アルツハイマー病の防止の両方のために有益であると証明されるかもしれません。
成長因子を変えて、ベータ‐1 ( TGFB1 ; 190180 ) 、損傷に対する脳の反応のキー調節遺伝子、及び、炎症は、活発にアミロイド‐ベータ沈着に巻き込まれました。Wyss-Coray等。( 2001 ) 示されて、年数を経たトンスジェニックマウスにおけるastroglialなTGFB1生産が僅かな増加をすると人間のAPP蛋白質 ( ゲーム等、1995年 ) が表されていることがparenchymalなアミロイド溶菌斑の数の3倍の減少、海馬、及び、新皮質における全体のアミロイド‐ベータ負荷、及び、異栄養症の神経突起の数の減少の50%減少に帰着します。人間のAPP、及び、TGFB1を表すマウスにおいて、アミロイド‐ベータは、parenchymalな溶菌斑ではなく大脳の血管に大幅に蓄積されました。アルツハイマー病の人間のケースにおいて、parenchymalな溶菌斑と関連していたアミロイド‐ベータimmunoreactivityは、血管、及び、皮質性のTGFB1伝令RNAレベルにおけるアミロイド‐ベータと逆に関連しました。APP/TGFB1マウスにおけるparenchymalな溶菌斑の減少は、小膠細胞の強い活性化、及び、炎症性の調停者における増加と関連していました。組換え体TGFB1は、小グリア細胞培養においてアミロイド‐ベータクリアランスを刺激しました。Wyss-Coray等。( 2001 ) 終わって、TGFB1が活発にアミロイド沈着の重要な修飾要因であり、そして、そのTGFB1を示すことが、マイクロ‐グリアのプロセス ( 脳柔組織にアミロイド‐ベータの蓄積を抑制する ) を促進するでしょう。
アミロイド‐ベータペプチド、アルツハイマー病の病原性の薬剤は、頭脳における生理的代謝産物です。Iwata等。( 2001 ) neprilysinの役割、neprilysin遺伝子に崩壊されたマウスを使う代謝における候補者amyloid-beta-degradingペプチダーゼを調査しました。Neprilysin不足は、exogenously投与されたアミロイド‐ベータの分解における欠陥双方共、そして、遺伝子の服用量‐依存の方法における内因性アミロイド‐ベータレベルの代謝性の抑圧に帰着しました。地方のレベルのneprilysin‐欠陥のあるマウス頭脳におけるアミロイド‐ベータは、海馬、皮質、視床/線条、及び、小脳 ( そこで、海馬は、最も高いレベル、及び、小脳を最も低くします ) の明白なオーダにありました ( アルツハイマー病の人間の頭脳におけるアミロイド‐ベータ沈着に脆弱性と関連があって ) 。Iwata等。( 2001 ) それであると判断されて、加齢によって引き起こされるであろうneprilysin活動の本当に部分的downregulationは、アミロイド‐ベータ蓄積を促進することによってアルツハイマー病の一因となり得ます。
Roberds等。( 2001 ) BACE ( 604252 ) ノックアウト・マウスの2行を発生させました、そして、病理学、ベータ‐secretase活動、及び、アミロイド‐ベータ生産のためにそれらの特性を示しました。それらのマウスは、通常成長するように思われ、そして、それらの野生の‐タイプの同腹子との一貫した表現型の差異を示しませんでした ( 全体の正常な組織形態学、及び、脳組織化学、正常な血、及び、尿化学的性質、正常な血球組成、及び、明白な、行動の、そして神経筋の効果なしを含んで ) 。BACEノックアウト・マウスからの脳、及び、主要な皮質性の培養は、検出可能なベータ‐secretase活動を示さず、そして、BACEノックアウト・マウスからの主要な皮質性の培養は、はるかにAPPからの比較的少ないアミロイド‐ベータを生み出しました。それらの著者は、BACEがADの処置のための特効性の治療ターゲットであるかもしれないことを提案しました。
アルツハイマー病、DeMattos等のPDAPPマウスモデルを使うこと。( 2002 ) 示されて、人間と同様に基線血漿アミロイド‐ベータが平らになることが脳アミロイド負担と関連がありませんでした。しかしながら、アミロイド‐ベータ ( m266 ) へのモノクローナル抗体の周囲の投与の後で。それらは、血漿アミロイド‐ベータの急速な増加を観察し、そして、この増加の大きさは、海馬、及び、皮質におけるアミロイド負担と非常に関連しました。DeMattos等。この方法が危機にさらされている患者において脳アミロイド負担を定量化するのに有益であるかもしれないことを ( 2002 ) 提案しました、のために、〜もしくは、人々、アルツハイマー病と診断された。
病歴
Bogerts ( 1993年 ) は、Alois Alzheimer ( 1864-1915 ) の略伝、及び、写真を提供しました。アルツハイマーは、neuropathologist、臨床の精神科医、及び、精神医学の議長でした。彼は、自分を精神科医であると常に考えました。彼は、精神病において大脳皮質の研究のための技術を汚すNisslの応用においてNisslを使って働きました。アルツハイマーは、彼がび慢性皮質性の萎縮、神経細胞損失、溶菌斑、及び、もつれ ( アルツハイマー、1907年 ) を示した初老期痴呆を持つ51歳の女性 ( Auguste D ) において大脳皮質の奇異な疾患について報告したとき、名前を1906年に持つ異常を発見しました。彼は、それからKraepelin ( ターム`アルツハイマー病'をでっちあげた ) の部門においてミュンヘンで働いていました。
オブライエン ( 1996年 ) は、Auguste D.の場合にそれがファイルであると報告しました、51の年齢の誰が注意の下に来たか、の、Alois Alzheimer、明るみに出ました;それは、1910年以来欠けていました。Auguste D.は、フランクフルト病院のアルツハイマーの世話の下に1901年に来ました。名祖`アルツハイマー病'は、Emil Kraepelin、アルツハイマーが1903年に動いたミュンヘンの精神医学的診療所の責任者によって大衆化されました。レコードに基づいて、Auguste D.が今アルツハイマー病と呼ばれる異常を持っていたかどうかのいくらかの問題は、提起されました;すなわち、その剖検調査結果は、更に小さな大脳の血管において注目に値された動脈硬化症を含みました。オブライエン ( 1996年 ) は、今日これがADの診断からの除外のための基準であることに注目しました。
Maurer等。( 1997 ) Auguste D.の長く‐探索されたカルテがアルツハイマー教授 ( 1915年12月19日に死んだ ) の死の第80の記念日の2日後にのみフランクフルトで発見されたと発表しました。1902年11月付けとなっていた患者の写真は、Maurer等によって供給されました。( 1997 ) 、アルツハイマーをコンディションを`健忘症の原因となる要因記述異常'と言うよう導いた彼女の肉筆のコピーと同様に
Graeber等。( 1997 ) 場合に回顧的分析をしました、Johann F.、Alois Alzheimer ( 1911年 ) によって報告された第2患者のうちで。Johann F.は、初老期痴呆に苦しみ、そして、3年を超える期間の間Kraepelinの診療所に入院した56歳の男性でした。患者の脳の検死は、多数のアミロイドが溶菌斑であると明らかにしました。しかし、neurofibrillaryは、大脳皮質においてもつれません ( あまり一般の形の`溶菌斑のみ'と言われるかもしれないアルツハイマー病と一致して ) 。Graeber等。( 1997 ) このケースのよく保存された組織学的セクション、及び、アミロイド先駆物質蛋白質遺伝子のエクソン17、及び、APOE対立遺伝子のためのgenotypingの行われた突然変異‐的なスクリーニングを回復しました。その患者は、APOE3のために同型接合のであると示され、そして、コドン692、693、713、及び、717でAPP突然変異を欠きました。それらの調査者は、PS1、もしくは、PS2遺伝子にその患者が突然変異を持っていたかもしれないと推測しました。
Graeber等。( 1998 ) Johann F.、アルツハイマーの検査室に属する多数の組織セクションの場合にAlois Alzheimerの最初の忍耐強いAuguste D. Asの組織病理学、そして、APOE遺伝子型を示しました、Spielmeyer ( Spielmeyer、1916年 ) によってによって先導された、ミュンヘン大学のNeuropathologyのInstituteに保たれる材料の間で発見されました。彼のオリジナルのレポートにおけるアルツハイマー ( 1907年 ) によって示されたように、多数のneurofibrillaryもつれ、及び、多くのアミロイド溶菌斑がありました ( 特にこの患者の上の皮層において ) 。しかしながら、顕微鏡的証拠がありませんでした、のために、血管性、すなわち、動脈硬化の病巣。組織学的調整は、海馬、及び、entorhinalな領域を含みませんでした。この患者のAPOE遺伝子型は、PCR‐ベースの制限酵素分析によってE3/E3であることを示されました。
