*104170アルファ‐ガラクトシダーゼB ;GALB
N-ACETYL-ALPHA-D-GALACTOSAMINIDASEナガ
含まれるLYSOSOMALなALPHA-N-ACETYLGALACTOSAMINIDASE不足
含まれるシンドラー疾患
NEUROAXONALな異栄養、含まれるシンドラータイプ
含まれるKANZAKI疾患
テキスト
人‐齧歯類体細胞雑種の研究において、de Groot等。( 1978 ) 人間のN-acetyl-alpha-D-galactosaminidase活動を分析しました、そして、そのアルファ‐ガラクトシダーゼをB、及び、ミトコンドリアアコニターゼ ( ACO2 ; 100850 ) であると判断しました、染色体にあるために22がsyntenicであるということを知ります。同じくそれらは、アルファ‐ガラクトシダーゼBの直接的なアサインメントに関する証拠を染色体22に獲得しました。アルファ‐NAGAは、アルファ‐ガラクトシダーゼBよりde Groot等によってこの酵素のための更に適切な指定であると考えられていました。( 1978 ) 、アルファ‐ガルA ( X染色体; GLA ; 301500上で ) 、及び、いわゆるアルファ‐ガルB. Howeverの間の構造上の関係、後で示されたDNA研究 ( ワング等、1990年;ワング、及び、Desnick、1991年 ) がないと主張した人は、異なる結論へ先導しました。人‐齧歯類細胞雑種において、Geurtsバンケセル等。( 1979年、1980年 ) 標識と比較して22q上でブレークの場所を測定するための考え抜かれた慢性骨髄性白血病細胞は、染色体22、及び、9までアサインしました。アルファ‐NAGAは、Ph-1染色体によって残存しました、一方、ACO2は、染色体9と合いました。このように、前者は、おそらくバンド22q11にあります、一方、後者は、それ、及び、22qterの間にあります。
ワング等。( 1990 ) 等身大の2.2‐kb相補的DNA、及び、全体のNAGA遺伝子を含むgenomicなコスミッドクローンを分離しました。配列分析は、NAGA座、及び、アルファ‐ガラクトシダーゼAのエクソン1-6の間で類似を打つことを明らかにしました ( 2つの遺伝子が一般の祖先の座からの重複、及び、相離によって発展したことを提案して ) 。同じくワング、及び、Desnick ( 1991年 ) は、NAGA、及び、GLA遺伝子の間の注目すべきアミノ酸同一性を示しました。
2において、ドイツ人の息子は、遠隔近親婚、バンDiggelen等と結合します。( 1987年、1988年 ) 、lysosomalなalpha-N-acetylgalactosaminidase不足の臨床の、そして生化学の特徴について述べました。それらの少年は、年齢の神経学異常スタートが9ヶ月ことを示しました ( 進行性の精神運動の悪化を従えていて ) 。2.5歳、及び、4年によって、それらは、それらの以前に獲得された運動、及び、言語技術を大いに失いました、Growthは、正常でした。コンピュータ化されたtomographicなスキャンは、正常で、そして、organomegaly、概形の明白な粗雑になる、または、骨格異形成がありませんでした。尿の少糖の比類なく異常なパターンは、薄層クロマトグラフィによって示されました。炭水化物‐加水分解するリソソーム酵素の間で、アルファ‐NAGAのみが、異常と以前に結合していませんでした。この酵素のレベルは、教養がある線維芽細胞、白血球、及び、血漿において非常に低かった、一方、これらのレベルは、健全な兄弟において正常でした。双方の親は、低い、正常な、もしくは、減少した活動を持っていました。1人の患者の尿からのメジャーな中立の少糖は、血液型A決定因子、ターミナルのalpha-N-acetylgalactosamineを持つ三糖類であると確認されました。更に年上の少年 ( 分泌型であり、そして、血液型Aを持った ) の尿におけるこの製品の濃度は、5倍正常でした。血液型Oを持った更に若い少年は、この三糖類を排泄しませんでした。シンドラー等。( 1988 ) 間代性筋痙攣の急発作、剥皮姿勢、視神経萎縮、盲目、著しい長い路徴候、及び、環境との接触の全損によって厳しい精神運動遅延と同様に臨床の調査結果を示しました。他のlysosomalな蓄積症の特徴は、存在しませんでした。末梢神経の超‐構造検査は、目立たなかった、一方、直腸の粘膜は、` tubulovesicular 'を物質的状態にして異栄養症の自律神経の軸索を含みました。異常な尿の少糖/glycopeptidesの唯一のパターンは、薄層クロマトグラフィによって見い出されました。ワング等。それらの兄弟がバンDiggelen等によって報告したことを ( 1988 ) 指摘しました。( 1987 ) Seitelberger疾患、乳児の形のneuroaxonalな異栄養 ( 256600 ) にそれらと類似した臨床経過、及び、neuropathologicな調査結果を持ちました。特徴的`回転楕円体'は、histologicallyに、そして、ultrastructurallyに灰白質におけるターミナルの軸索において観察されました。この異常 ( それらがシンドラー疾患として参照した ) は、乳児の軸索の異栄養のフォーム、特効性の酵素的欠陥が確認された第1を表さなければなりません ( 従って ) 。その異常は、常染色体の劣性遺伝形質です。シンドラー等。( 1989 ) 、異常をneuroaxonalな異栄養と同じく特徴付けました。それらは、その異常がリソソーム酵素の不足によって引き起こされるが、lysosomalな貯蔵が確認されないであろうことを指摘しました。幼児神経軸索性ジストロフィーにおける異栄養症の軸索が欠陥のある逆行性の軸索輸送に起因するということが提案されました。いかにalpha-N-acetylgalactosaminidaseの不足が同様の問題につながるであろうかは、明瞭ではありません。タイプからPCR製品のPCR増幅、及び、配列分析を使います、私、及び、同族交配、ワング等のタイプII子孫。( 1990 ) 双方共における同型接合の状態における示された1つのbasepair突然変異は、タイプします、私、及び、タイプII。( タイプIは、古典的なシンドラー疾患です;タイプIIは、顕著な特徴 ( 104170.0002 ) としての血管角化腫の成人異常です。タイプIIは、適切にKanzaki疾患 ( Kanzaki等、1989年 ) と呼ばれるでしょう、 ) 、
Keulemans等。( 1996 ) NAGA不足によって更に5人の患者の遺伝子型を報告しました。それらのうちの1つは、最初に報告されたドイツの家族 ( バンDiggelen等、1987年 ) に関係しました、古典的なシンドラー疾患を持ちました、そして、同じ同型接合の突然変異、すなわち、glu325to-lys ( 104170.0001 ) 。別の患者における唯一の発現、5歳のオランダの少女 ( その家族がdeヨング等によって臨床上描写された ) 。( 1994 ) 、1年の年齢の後でスタートする熱、及び、精神運動遅延の間の痙攣でした。彼女は、2つの異なる突然変異を持っていました:glu325-to-lysは、彼女の母から遺伝した彼女の父、及び、ser160-to-cys ( 104170.0004 ) から継承しました。同じ遺伝子型は、発端者の臨床上誠実な3.5-year-old兄弟において発見されました。Keulemans等。( 1996 ) 提案されて、その兄弟がNAGA不足の症状発現前のケースであろうことが、直通のスクリーニングを検出しました。同型接合のナンセンス突然変異、glu193-to-terは、2成人スペインの同胞 ( 神経学徴候なし以外の皮膚の小室に血管角化腫、リンパ水腫、及び、空胞化を持った ) において発見されました。Chabas等によって以前に報告されたこれらの同胞。( 1994 ) 、臨床上Kanzaki等によって示されたオリジナルの患者と類似していました。( 1989 ) 。代謝性のレベルでNAGA不足を持つ患者が類似しているが、乳児のform ( s ) 、及び、提案された成体形 ( Kanzaki疾患 ) の間の極端な差異、Keulemans等に。( 1996 ) その他の因子、または、遺伝子は、臨床の異質性に貢献します。
Bakker等。( 2001 ) アルファ‐NAGA不足によって11人の既知の患者を再検討しました。患者 ( ドイツ語、日本語、オランダ語、スペイン語、French/Italian/Albanian、及び、モロッコの降下の7人の家族から来た ) は、臨床の症状なしから幼児神経軸索性ジストロフィーまで極端な臨床の異質性を示しました。それらは、もし、アルファ‐NAGA以外の因子が表現型変化に貢献するということがなければ、アルファ‐NAGA不足が全く疾患実体ではないという提案を繰り返しました。それらは、更に厳しい乳児の患者が二重の疾患を持っていると推測しました:因果関係なしのアルファ‐NAGA不足に加えたneuroaxonalな異栄養。
対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001シンドラー疾患[ナガ、GLU325LYS ]
第1に、ケースは、シンドラー疾患 ( バンDiggelen等、1987年、1988年 ) 、ワング等によって述べました。( 1990 ) NAGA遺伝子のヌクレオチド973でG-to-A推移を構築します。残基325 ( E325K ) としてグルタミン酸のためのリジンの代用に帰着して。
Bakker等。( 2001 ) 血族のモロッコの親の3歳の息子においてE325K突然変異の同型接合性を報告しました。彼は、アルファ‐NAGA不足を示唆する尿において先天性の双方の白内障、及び、異常な少糖パターンを示しました。12ヶ月の年齢で、彼は、僅かに遅れたneuromotor発生 ( 今後2年間で更に顕著になった ) を示しました。脳の核磁気共鳴は、二次性の相称的脱髄化によってび慢性白質異常を示しました。発端者、及び、彼の7歳の健全な兄弟は、白血球におけるundetectableなアルファ‐NAGA活動、及び、線維芽細胞の深い不足を持っていました。親は、異型接合性と一致しているアルファ‐NAGA活動を持っていました。突然変異分析は、発端者、及び、彼の健全な兄弟においてE325Kの同型接合性が突然変異であると明らかにしました、一方、第3の同胞、及び、双方の親は、異型接合でした。家族は、アルファ‐NAGA不足の極端な臨床の異質性を示しました ( 7年の年齢の同型接合の兄弟が臨床の、及び、神経学症状を示さなかったので ) 。
.0002 KANZAKI疾患[ナガ、ARG329TRP ]
広められた血管角化腫の46歳の日本の女性において、Kanzaki等。( 1989 ) 腎臓、及び、皮膚の小室で多数の細胞質の液胞を示しました。合成の、そして自然の基質に対する酵素活性は、白血球、及び、線維芽細胞において正常でした。O-glycoside-linked glycoaminoacidの優勢な排泄に関して、彼女の尿は、多量のsialylglycoaminoacidsを含みました。情報は、患者の家族の上で提供されませんでした。酵素研究は、Fabry疾患 ( 301500 ) 、フコース蓄積症 ( 230000 ) 、galactosialidosis ( 256540 ) 、及び、様々なムコリピドーシス、及び、ムコ多糖類を除外しました。Desnick ( 1991年 ) は、リーディングを詳説しました、Kanzakiによるアブストラクト等。( 1988 ) 、で、血管角化腫の存在が引き付けた、彼の注意、Fabry疾患による彼の長年の仕事のために;この異常がシンドラー疾患と関係があったという可能性は、尿における多量のglycopeptidesの排泄によって示唆されました。共同は、実に同じく ( ワング等、1990年 ) Kanzaki疾患にアルファ‐ガラクトシダーゼBの不足があることの論証にそれ以降つながりました。その異常がはるかに穏やかであったとしても、neurodegeneration、及び、neuroaxonalな異栄養なしなしでは、酵素の不足は、タイプと同じオーダであるように思われました、私、シンドラー疾患。Desnick ( 1991年 ) の検査室において、アルギニン‐329のためのトリプトファンの代用は、基礎的欠陥 ( ワング等、1994年 ) として示されました。再び、シンドラー疾患におけるそれに非常に近い変化がそのような異なる表現型を引き起こすであろうことは、注目すべきです。この状況は、Hurlerのそれ、及び、ムコ多糖類のScheieフォームに匹敵します、私、そして、対立遺伝子の、穏やかで、厳しい形の多くのlysosomalな蓄積症に。Kanzaki等。( 1991 ) 供給されて、sialopeptiduriaと共に2つの形のalpha-N-acetylgalactosaminidase不足があるという証拠を促進します:厳しい幼時の‐開始形の血管角化腫なしのneuroaxonalな異栄養、または、内臓のlysosomalな含有物、及び、成人‐開始は、血管角化腫、sialoglycopeptidesの広いlysosomalな蓄積、及び、検出可能な神経学併発の欠如で生じます。Kanzaki等。( 1993 ) 与えました、lysosomalなalpha-N-acetylgalactosaminidase不足の成体形を持つ46歳の日本の女性の広い記載。それらの血管角化腫は、最初に彼女の更に低いトルソに現れました ( 彼女が28歳であり、そして、後で広がって分配された状態になったとき ) 。彼女の2人の誠実な子供は、常染色体の劣性遺伝と一致している半分‐正常な酵素レベルを持っていました。その女性は、穏やかな知的な障害、及び、周囲のneuroaxonalな退行変性を持っていました。彼女は、従兄弟結婚の製品であり、そして、看護助手として病院で働きました。内視鏡的検査は、胃の粘膜上で毛細管拡張症を示しました。広げられた血管は、眼の結膜上で存在し、そして、コルク栓抜き‐ライクな曲がりくねりを持つ広げられた管は、底において観察されました。
このphenotypicallyに明白な成人‐開始形のNAGA不足を引き起こす突然変異を確認するために、ワング等。( 1994 ) の中古の逆転写、増幅、及び、NAGA写しの配列。R329Wアミノ酸置換に帰着して、その変化は、ヌクレオチド985でC-to-T推移でした。塩基置換は、対立遺伝子‐特効性のオリゴヌクレオチドを持つ家族メンバーからのPCRに増幅されたgenomicなDNAの雑種形成によって裏付けられました。ワング等。( 1994 ) transiently表明されたCOS-1小室でそれであることを示されて、E325K ( 幼時の‐開始 ) と、R329W ( 成人‐開始 ) 先駆物質の両方が成熟したフォームに処理されました;しかしながら、E325K突然変異体ポリペプチドは、R329Wサブユニットより更に急速に地位を下げられました ( それによって明確に異なる、幼時の‐、そして、成人‐開始表現型の基盤を築いて ) 。
.0003 KANZAKI疾患[ナガ、GLU193TER ]
Keulemans等。Kanzaki疾患の発現によるスペインの兄弟、及び、姉妹がChabas等によって述べたPCR、及び、配列分析によって ( 1996 ) 示されます。( 1994 ) NAGA蛋白質の全損につながるエクソン5にE193X突然変異のために同型接合のでした。
.0004ナガ不足、穏やかなフォーム[ナガ、SER160CYS ]
Keulemans等。( 1996 ) 残基160のシステインのためのセリンの代用に通じて、NAGA不足、そして、穏やかな神経学発現を持つオランダの少女がE325K ( 104170.0001 ) 突然変異、及び、エクソン4におけるヌクレオチド11017 ( Yamauchi等に基づいたナンバリング、1990年 ) のC-to-G変化のために異型接合であったと報告しました。同じ遺伝子型は、発端者の3歳の無症候性の兄弟 ( 前‐徴候を示すために著者によって仮定された ) において発見されました。
