#101200 APERT症候群

尖頭合指症、タイプI ;ACS1
ACS I
APERT-CROUZON疾患
尖頭合指症、含まれるタイプII
含まれるACS II
含まれるVOGT CEPHALODACTYLY

テキスト
番号記号 ( # ) は、Apert症候群が繊維芽細胞成長因子受容器‐2 ( 176943 ) をコード化する遺伝子における突然変異に起因するという証拠 ( Wilkie等、1995年 ) のためにこのエントリーによって使われます。
Apert ( 1906年 ) は、手の頭骨奇形 ( brachysphenocephalicなタイプの尖頭症 ) 、及び、合指症、及び、特別なタイプ ( 同じく骨の構造の融解への傾向による完全な末梢の融解 ) の足が特色である症候群を定義しました。全ての指が水かきがあるとき、その手は、スプーンに、そして ( その親指が自由であるとき ) 、産科の手に比較されました。ブランク ( 1960年 ) は、英国で生まれた54人の患者の上でケース材料を組み立てました。2つの臨床のカテゴリは、区別されました:( 1 ) の`典型的な'尖頭合指症 ( Apertの名前が適切に用いられる ) ;そして、 ( 2 ) の他のフォームは、`異型'尖頭合指症として共に塊になりました。Apert症候群において発見される、そして、その他を欠いている、2つのタイプを区別する特徴は、数字2-4に一般的なシングルくぎによってミッド‐ディジタル手量です。54の39は、Apertタイプでした。何もないのではあるが12の検死示された内臓の異常のうちの6つは、これらでした、同じである。160,000の誕生における1のApert症候群の頻度は、見積られました。

変化している程度の精神薄弱は、症候群と関連しています;しかしながら、正常な知能を持つ個人は、報告されました。頭蓋骨局部切除を若い時に持つ個人は、知能を向上させたかもしれません。パットン等。( 1988 ) 29人の患者の上で長期の追跡調査をしました、の、人、14 ( 48% ) が持った、正常な、もしくは、国境線上のIQ、9、持つ、軽度精神遅滞、 ( IQ、50-70 ) 、4は、適度に遅らせられた ( IQ、35-49 ) 、そして、2 ( 7% ) は、厳しく知恵が遅れていました ( 35未満のIQ ) 。早期の頭蓋骨局部切除は、知的な結果を向上させるように思われませんでした。正常な、もしくは、国境線上の知能による7人の学校ドロップアウトのうちの6つは、フルタイムの雇用、または、職業訓練にありました。パーク、及び、Powers ( 1920年 ) のそれのような早期の結論に反して、コーエン、及び、Kreiborg ( 1990年 ) は、多くの患者が精神的に遅らせられると結論を下しました。それらは、脳梁、大脳辺縁の構造或いはそのいずれもの奇形によって30人の患者に関する情報を持っていました。様々な他の奇形は、観察されました。それらの著者は、これらの奇形が精神薄弱の原因となるかもしれないことを提案しました。進行性の水頭症は、普通でないように思われ、そして、非進行性のventriculomegalyと頻繁に混同されました。

Cinalli等。( 1995 ) それであると考えられて、Apert症候群の65人の患者のそれらのシリーズのわずか4が進行性の水頭症のために分岐することを必要としました。それらのApertの患者のわずか1.9%は、小脳扁桃の慢性的なヘルニア形成、Crouzon ( 123500 ) 患者における72.7%に存在する発見を持っていました。Apert症候群で70人の子供のそれらのシリーズを再検討する際、Reiner等。IQは、70より ( 1996 ) それらにおける1歳対わずか7.1%が機能する前に、頭骨減圧を持った子供の50%で更に大きいのを発見しました、へ、晩年。脳梁、及び、心室のサイズの奇形は、最終のIQと関連がありませんでした。一方、透明中隔の異常は、役立ちました。知的な達成における第3の有意要因は、子供たちが育てられたセッティングでした。公共機関にされた子供のわずか12.5%は、正常なIQを持っていました、一方、39.3%は、それらの家族と一緒に生活するそれらから来ました。

Pelz等。( 1994 ) 生後18ヶ月の少女 ( Apert症候群の典型的な発現に加えて末梢の食道狭窄症になった ) を報告しました。

Schauerte、及び、St-Aubin ( 1966年 ) は、進行性の骨癒合症が足、手、腕節、足首、頸椎、及び、頭骨において発生し、そして、更に適切な指定として`合指症の進行性骨癒合症'を提案することを指摘しました。

Apert症候群の大部分のケースは、散発性です。しかし、parent-to-child伝達の少なくとも2つの報告された場合があります。ロバーツ、及び、ホール ( 1971年 ) は、冒された母、及び、娘を観察しました。ファン・デン・ボッシュ ( Blank、1960年によって引用される ) は、母、及び、息子において典型的変形を観察し、そして、Weech ( 1927年 ) は、母、及び、娘を報告しました。近親婚の低周波、及び、多発性の同胞を観察することに関する不履行は、劣性遺伝をありそうもない状態にします。その証拠は、等しい性比を考慮した結果おそらく常染色体の優性遺伝を強く示唆します。父の年齢効果は、論証できます。Allanson ( 1986年 ) は、Apert症候群で2人の姉妹について述べました ( 正常な無関係の親の子として生まれて ) 。父性は、合法的であるように思われました。胚のモザイク現象は、提案されました。は、何が意味されて男性の伝達の最初の例であるかをRollnick ( 1988年 ) 示しました;父、及び、娘は、影響を受けました。Dodson等。( 1970 ) 染色体2の短いアームの欠失‐転座をApert症候群の患者における染色体11、または、12の長いアームに示しました。それらは、Apert症候群の3の他の場合の染色体異常 ( Aグループを包含する全て ) に関するレポートを発見しました。コーエン ( 1973年 ) は、全ての`頭蓋骨癒合症症候群'のレビューを行いました、コーエン等。( 1992 ) デンマーク、イタリア、スペイン、及び、米国の4つのエリアでApert症候群の誕生流行を研究しました。計57のケースは、 ( 百万 ) の誕生 ( 初期の研究において決定されたレートの2倍である ) につき約15.5であると見込まれた誕生流行を与えました。突然変異率は、世代につき遺伝子につき7.8 x 10 ( -6 ) であることを意図していました。Apert症候群は、頭蓋骨癒合症の全てのケースの約4.5%を占めました。Czeizel等。( 百万 ) の正常出産につき9.9であるために、 ( 1993 ) ハンガリーでApert症候群の有効とされた誕生流行を報告しました。突然変異率は、世代につき遺伝子につき4.6 x 10 ( -5 ) であることを意図していました。1980年、及び、1989年の間に観察された14の他の`歩哨'異常に関するデータは、与えられました。

Kreiborg等。( 1992 ) Apert症候群で患者の68%で頸椎の融解を構築します:37%における1つの融解、及び、31%における多発性融解。C5-C6融解は、最も一般的でした。一方、頚部の融解は、Crouzon疾患 ( 123500 ) によって患者の25%で発生し、そして、C2-C3のみ最も一般に包含します。Kreiborg等。( 1992 ) 融解が存在するとき、それであると判断されて、Apert症候群とのC5-C6関与、及び、Crouzon疾患とのC2-C3関与がほとんどの場合2つのコンディションを分離します。頚部の脊柱のX線撮影研究は、これらの患者において手術のための麻酔に着手する前に避けられません。

コーエン、及び、Kreiborg ( 1995年 ) は、一連のApert症候群 ( コーエン、及び、Kreiborg、1993年 ) の136場合における皮膚の発現について論評しました。多汗症は、全ての患者において発見されました。思春期、及び、それ以降皮膚で、油状でした。Acniform病巣は、顔面、胸部、バック、及び、上腕上で特に普及していました。それらは、オンについて論評し、そして、`中断された眉'の現象を例証しました、The説明は、おそらく内在する骨の欠陥を包含します。蝶頭頂縫合の早期の融解に帰着して、前頭骨の眼窩板は、非常に短いです。これは、眼窩上の翼の著しい下顎後退、及び、上昇につながります ( 横に最も明白であって ) 。眉の中断は、この欠陥と一致します。いくらかの患者は、前頭の過度の皮膚しわが寄りますことを持っていました。

Vogt ( 1933年 ) は、非常に形成不全の上顎骨によって引き起こされたCrouzon疾患の顔の特性と共にApert疾患に特有の手、及び、足奇形を提示する場合を描写しました。Apertにおいて疾患、及び、親指、及び、小指が通常自由であったより、その合指症は、重くありませんでした。Nager、そして、de Reynier ( 1948年 ) は、cephalodactylyにVogtの名前をこの変形に与えました、一方、他の著者は、それをApert-Crouzon疾患と呼びました ( 類似を双方の異常に示して ) 。Temtamy、及び、McKusick ( 1969年 ) は、初期の分類においてそれをACS IIと呼びました。この特効性の表現型の遺伝性伝達の報告された場合がありませんでした。しかし、これは、単に低い生殖適応度のためでしょう。Crouzon疾患に関するレポートにおいて、ダッジ等。( 1959 ) 手と、足の両方の合指症でCrouzon-typeの脳顔面頭蓋の変化の2散発性の場合を描写しました。最もこの異常が実際に非常に著しい顔の特徴 ( Temtamy、及び、McKusick、1978年 ) を持つApert症候群であると結論を下します。Maroteaux、及び、Fonfria ( 1987年 ) は、表面上典型的なApert症候群を示した。但し、軸後方の多指症が手に存在したということを除けばだが。そして、足の多指症は、明らかに軸前方のでした。Maroteaux、及び、Fonfria ( 1987年 ) は、これがApert症候群、または、明白な症候群の低周波調査結果を表したかどうかを認識しないでしょう。Sidhu、及び、Deshmukh ( 1988年 ) は、従兄弟カップルの子供において幾分同様のケースを報告しました。Gorlin ( 1989年 ) は、個別の退行の実体の存在を疑いました ( 足における多合指症、特に中足骨の複製がApert症候群においてまれではないので、そして、Sidhu、及び、Deshmukh ( 1988年 ) によって研究された人口において親の近親婚がおそらく頻繁であるので ) 。

Apert症候群におけるFGFR2遺伝子における突然変異の研究において、Wilkie等。( 1995 ) Upton ( 1991年 ) の分類の修正された説明によれば合指症の厳しさを記録しました。Apert手において、中央3つの数字は、常に合指症のです;最も深刻でない場合 ( タイプ1 ) において、第5指の親指、及び、部分は、合指症の量から分離しています;タイプ2において、小指は、分離していません;そして、タイプ3において、親指、及び、全ての指は、含まれます。同様に、足における合指症は、個別の足の親指 ( タイプ2 ) を持つ3つの横の数字 ( タイプ1 ) 、または、数字2-5を主として包含する、または、連続的であるかもしれません ( タイプ3 ) 。

臨床の、dermatoglyphicな、そしてX線撮影方法を使って、コーエン、及び、Kreiborg ( 1995年 ) は、Apert症候群において44組の手、及び、37組の足を研究しました。同じくそれらは、31週間の死産の胎児から手の組織学的セクションを研究しました。それらは、尖頭合指症、対尖頭多合指症が疑似‐区別を表すということ、そして、これらのタームの使用が中止されるべきであるということを提案しました。一般化として、それらは、Apert症候群において上しが下肢より更に厳しく影響を受けることを指摘しました。手において発見された末梢の指骨、及び、共に‐爪炎の連立は、足に少しも存在しません。

レナード等。胎児の直接観察によって ( 1982 ) Apert症候群の出生前診断にされます。Chang等。( 1998 ) FGFR2遺伝子 ( 176943.0011 ) のpro253-to-arg ( P253R ) 突然変異の結果発生するApert症候群の女性の子孫において診断を除外しました。

パーク等。( 1995 ) 36 Apert症候群患者の表現型/遺伝子型調査をしました。1人を除いてみなの患者において、FGFR2突然変異、S252W ( 176943.0010 ) かP253Rのいずれかは、エクソンIIIa ( エクソンU、または、7 ) で発見されました。各々、その頻度は、これらの2つの突然変異のための71%、及び、26%でした。これらの突然変異は、免疫グロブリン‐ライクな領域II、及び、III ( 義務的な配位子、及び、二量化によるレセプターの活性化に関連している ) の間のリンカー地域で発生します。1人の患者がこの地域に突然変異を持っていなかったという事実は、Apert症候群において更なる遺伝的異質性を示唆します。29の異なる臨床の特徴の研究は、2つのメジャーな突然変異によって定義された2つの小群の間の統計上有意の差異を示しませんでした。これら以来、突然変異は、隣接のアミノ酸、パーク等を包含します。( 1995 ) それらが同様の、生物学的な、そして表現型の結果を得ると予測されるであろうと推論しました。

Moloney等。( 1996 ) 突然変異‐的スペクトルに関する情報、及び、Apert突然変異の親の起源を提供しました。新しい突然変異を持つ118人の無関係の患者のそれらの分析は、Apert症候群における突然変異‐的なスペクトルが著しく狭いことを明らかにしました。S252W ( 934C-G ) 突然変異は、74人の患者、及び、44人の患者におけるP253R ( 937C-G ) 突然変異において発生しました。Apert症候群のこれらの散発性の場合に新しい突然変異の親の起源を決定するために、Moloney等。( 1996 ) 突然変異‐うつ伏せになったエクソンの側面に位置した上流の、そして下流のイントロンの配列分析を実行しました。48人の正常な個人の上の配列分析は、一般の配列多形の同定に通じました。それらは、Apert突然変異の側面に位置するイントロンに存在する突然変異体対立遺伝子、及び、自然の発生している多形の相を決定するために、それから新奇なPCR‐ベースの分析、ARMS ( 増幅の抵抗力がある突然変異系 ) を使いました。この分析、Moloney等に基づきます。全ての57人の有益なApert家族において突然変異体対立遺伝子が起源において父親らしかったことを ( 1996 ) 決定しました。それらは、点突然変異に対する父の先入観がいくつかの異常において明白であることに注目しました。しかし、父の突然変異を支持した極端なそれることがApert症候群において観察したことは、異常です。父の年齢効果は、注目に値されました。それらのデータは、そうしない937C-G突然変異のためのよりCpG 2‐ヌクレオチドを包含する934C-G突然変異のための更に強い父の年齢効果を示唆しました。

Slaney等。( 1996 ) Apert症候群における合指症、及び、口蓋裂に関して2 FGFR2突然変異の差動効果を建設します。Apert症候群の70人の無関係の患者の間で、45は、S252W突然変異を持っており、そして、25は、P253R突然変異を持っていました。手と、足の両方における合指症は、P253R突然変異に対して更に厳しかった。一方、口蓋裂は、著しく更にS252W患者には一般的でした。説得力のある差異は、Apert症候群と関連していた他の奇形の有病率で発見されませんでした。

Tolarova等。( 1997 ) カリフォルニアBirth Defects Monitoring Programが1983年から1993年まで33人の乳児をApert症候群と同一視したと報告しました。そのサンプルは、カリフォルニア大学、サンフランシスコのCraniofacial Anomaliesのためのセンタからの追加の22場合と共に拡大されました。31のケースから計算された誕生流行は、 ( 百万 ) の正常出産につき12.4でした。計算された突然変異率は、世代につき遺伝子につき6.2 x 10 ( -6 ) でした。アジア人は、最も高い流行 ( ( 百万 ) の正常出産につき22.3 ) 、及び、ヒスパニックを最も低く ( ( 百万 ) につき7.6 ) しました。31人の冒された乳児の人口‐ベースの副試料において、冒された男性、及び、女性のほとんど等しい数がありました。しかし、サンフランシスコサンプルにおいて、女性 ( 性比0.79 ) は、更に影響を受けました。全てのケースのために、母の下劣な年齢は、28.9年でした、そして、父のうちで、34.1年。その子供が生まれたとき、父のほとんど半分は、35年より古かった;ケースの20%より多くのために、双方の親は、35年より年上でした。

Lomri等。( 1998 ) 頭蓋冠細胞の分析された増殖、及び、分化は、FGFR2突然変異を持つApert症候群乳児、及び、胎児に由来しました。組織学的分析は、年齢にマッチされたコントロールと比較すると未熟骨化、骨膜下の骨形成の範囲の増加、及び、Apertの胎児の頭蓋冠におけるアルカリ性ホスファターゼ‐プラスの前‐骨芽細胞の細胞を見せました。Apert症候群乳児、及び、胎児から分離された前‐骨芽細胞の頭蓋冠細胞は、基底のコンディションにおいて、もしくは、外因性のFGF2に答えて正常な細胞成長を示しました。一方、最も頻繁なApert突然変異を持つ突然変異体の胎児の頭蓋冠小室、骨芽細胞の系列において細胞の増加した成熟レートを提案するS252Wで正常であるより、アルカリ性ホスファターゼ‐プラスの頭蓋冠細胞の数は、更に高く4倍でした。これら、及び、他の結果は、骨原性の経路に入る前駆細胞の数の増加にApert FGFR2突然変異がつながることを示しました ( 究極的に胎児の発生の間の増加した骨膜下の骨基質形成、及び、未熟頭蓋冠骨化につながって ) ;このように、接続は、変更された遺伝子型、及び、Apert症候群の頭蓋骨癒合症における細胞の表現型の間で確立されました。

Oldridge等。( 1999 ) Apert症候群で260人の無関係の患者を分析しました、そして、その258がFGFR2のエクソン7にミスセンス変異を持ったということが分かりました ( 第2のそして第3の免疫グロブリン‐ライクな領域の間でリンカー地域のジペプチドに影響を及ぼした ) 。従って、Apert症候群の分子の機構は、すばらしく特効性です。それらの著者は、残っている2人の患者がエクソン9 ( 176943.0025 ) の中或いはその近くにAlu‐エレメント挿入を持っているということが分かりました。線維芽細胞の研究は、FGFR2のケラチノサイト成長因子レセプター ( KGFR ) 領域 ( 外肢異常の厳しさと関連があった ) の異所性の表現を示しました。この相互関係は、KGFRを経て合図することが、Apert症候群において合指症を引き起こすという最初の遺伝的証拠を提供しました。それらの258人の患者のエクソン7におけるミスセンス変異は、172人の患者、1人の患者におけるphe ( 176943.0026 ) へのser252、及び、85人の患者におけるarg ( 176943.0011 ) へのpro253においてtrp ( 176943.0010 ) へのser252でした。

Lajeunie等。( 1999 ) FGFR2遺伝子における突然変異のためのApert症候群で36人の患者をスクリーニングしました。突然変異は、全ての場合に検出されました。23人の患者 ( 64% ) において、それらは、ser252-to-trp突然変異 ( 176943.0010 ) を発見しました。12人の患者 ( 33% ) において、それらは、pro253-to-arg突然変異 ( 176943.0011 ) を発見しました。1人の胎児において、フェニルアラニン ( 176943.0017 ) によってセリン‐252の代用に帰着して、残基934、及び、935の二重のヌクレオチド代用 ( TTへのCG ) がありました。代用のうちの1つが多形ではなかったと確信しているために、それらは、この胎児の双方の親のエクソンIIIaをsequencedし、そして、公表された参照配列との差異を発見しませんでした。このように、これは、de novoの二重の突然変異でした。pheへのSer252は、Apert症候群の患者において以前に報告されました。Crouzon、及び、プファイファー症候群における突然変異の広いレンジと鋭く対称的である、Apert症候群のこれらの場合の限られたgenotypicな変異性にもかかわらず、かなりの臨床の変異性は、患者のこのグループにおいて観察されました。2人の患者には、頭蓋骨癒合症に関する臨床の、及び、放射線医学の証拠がありませんでした。異型形の合指症、及び、頭部異常を持つ2人の他の患者において、特効性の突然変異の検出は、診断する際役に立ちました。Apert症候群の患者において発見された突然変異がFGFR2エクソンIIIaの特効性の領域に通常制限されるという事実は、なかなか難しい人において診断、そして、許している遺伝的カウンセリングを行うのに有益であるかもしれません。

珍しい例外に関して、Apert症候群は、2つの隣接のアミノ酸を包含するFGFR2遺伝子の2再発性のミスセンス変異の1によって全ての場合に引き起こされます:患者の63%、及び、37%におけるS252W ( 176943.0010 ) 、及び、P253R ( 176943.0011 ) 、各々 ( Wilkie等、1995年 ) 。例外は、Oldridge等によって報告されました。( 1997年、1999年 ) 。遺伝子型‐表現型相互関係は、作られました、によって、Gernet等出身の。( 2000 ) 頭蓋顔面外科学を受けた21 Apert症候群患者において合指症のポスト‐外科の脳顔面頭蓋の外観、及び、程度を考慮します。頭蓋顔面外科学の後に続く脳顔面頭蓋の外観は、P253R突然変異を持つ患者において更に良かった、一方、これらの患者は、合指症の更に明白な厳しさを示しました。その突然変異は、21人の患者の6におけるP253R、及び、15におけるS252Wでした。