*101000神経線維腫症、タイプII ;NF2

神経線維腫症、中央タイプ
聴神経鞘腫、双方の、
双方の音響の神経線維腫症;BANF
聴神経鞘腫、双方の;ACN
含まれるNEUROFIBROMIN 2
含まれるコチョウゲンボウ
含まれるSCHWANNOMIN ;含まれるSCH

テキスト
中央形の第8の脳神経 ( 通常双方の ) の腫瘍、脳のmeningiomas、及び、せき髄の後根の神経鞘腫が特色である神経線維腫症は、周囲の形の神経線維腫症 ( 162200 ) の品質証明のうちのわずかしか持っていません。中央フォームを持つ大部分の患者は、カフェオレ斑点、または、周囲のneurofibromataを持っていず、そして、1つの大きなシリーズにおける患者は、6以上のカフェオレ斑点 ( Eldridge、1981年 ) を持っていませんでした。Recklinghausen疾患出身の期間は、周囲の形の神経線維腫症のために確保されるべきです。ガードナー、及び、フレイジャー ( 1933年 ) は、38のメンバーが聴神経腫のために耳が遠かった5世代の家族を報告しました;これらのうちで、15は、後で盲目の状態になりました。難聴開始の平均年齢は、20年でした。第二世代における冒された人の死の平均年齢は、72でした ( 第三世代63、第4 42において、そして、第5 28において ) 。この家族 ( ガードナー、及び、ターナー、1940年;若者等、1970年 ) の追跡調査は、体系的なものに関する証拠を明らかにしませんでした、発現、の、Recklinghausen疾患出身の。後の疾患に関する証拠なしの他の家族は、Worster-Drought等によって報告されました。( 1937 ) 、Feiling、及び、ウォード ( 1920年 ) 、及び、Moyes ( 1968年 ) 。Worster-Drought等。( 1937 ) 指摘されて、そのWishartは、1822年に双方の聴神経腫の最初のケースを報告しました。Wishartの患者、マイケル・ブレアは、21歳でした ( 彼が双方の難聴のためにWishart氏、エジンバラの王立外科大学の総裁に相談したとき ) 。彼は、新生児期から特に形造られた頭を持っており、そして、正しい眼における盲目は、誕生後の約4ヶ月で発見されました。彼は、彼のライフの終わり頃完全に盲目の、そして耳が遠くなりました。剖検は、硬膜、及び、脳の腫瘍を明らかにしました、そしてまた、小さいナットのサイズの腫瘍、そして、あまり堅い、それぞれ付着されます、それら ( 聴神経 ) の、ちょうど、どこへそれらが道auditoriusに入るか、内の
Nager ( 1969年 ) は、ケースの約4%において聴神経腫が双方であることを示しました。神経線維腫症を持つそれらの常染色体の優性遺伝、及び、関連に加えて、その中に側頭骨、及び、神経の広い併発によってそれらが著しく大きなサイズに達し得るという点で、双方の腫瘍は、一方的ものと異なります。`中央神経線維腫症'の30を超える家系は、報告されました ( Fabricant等、1979年 ) 。Kanter等。( 1980 ) 個人的に9を再検討した人は、家系を研究し、そして、15は、ものが計130のケースによって中央神経線維腫症における神経成長因子 ( NGF ) の抗原性の活動のみの増加を示す、と報告しました、そして、周囲の神経線維腫症における機能的な活動においてのみ。このように、これらの異常は、NGF合成、かつ、または、調節において異なる欠陥を包含するかもしれません。NF2のレビューにおいて、Martuza、及び、Eldridge ( 1988年 ) は、NF1と、NF2の両方の診断のために基準を定義しました。NIH Consensus Development Conference criteriaは、人が適切な撮像技術 ( 例えば、CT、または、MRI ) で見られた' ( 1 ) の双方の第8の神経量を持つことを発見されるならば、NF2のための基準が満たされると結論を下しました;或いは、NF2によって相対的なものである第1級、及び、どちらの一方的な第8の神経でも集める ( 2 ) 、または、下記のうちの2つ:神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、または、年少者の後の被膜下のレンズ形不透明.'ピアソン‐ウェッブ等。( 1986 ) 指摘されて、そのLisch小結節 ( 虹彩過誤腫である ) は、NF2において発見されません。しかしながら、それらは、早老性の後の、被膜下の、そして核白内障 ( 手術を時折必要とした、かつ、または、双方の音響の神経線維腫症の徴候の日付を早くした ) の明らかに高い周波数を求めました。カイザー‐Kupfer等。( 1989 ) 11人の家族における20 NF2患者において後のカプセルのレンズ不透明を構築します。パリー等。( 1991 ) これらの観測を提供されます。冒された個人の第一級の親類であった26人の人において、それらは、21で後の水晶包白内障を発見しました。14人の落ちこぼれの恐れのある個人の、すなわち、NF1ではなくNFの穏やかな変化、一方的聴神経腫の年齢40の下の人、髄膜腫、かつ、または、神経鞘腫の子供、及び、人のある人、多発性の髄膜腫では、それらは、後のカプセルのレンズ不透明を発見しました、で、13。これらの患者は、おそらく新しい突然変異を表明しました。NF2を持つ人の親類における後のカプセルの不透明の存在は、NF2を示唆しました。更に、NF2は、後のカプセルの不透明を持つNF、または、CNS腫瘍の穏やかな皮膚調査結果を伴ってはいるがNF1なしの若い人において考察されるべきです。Bouzas等。( 1993 ) 29人の家族における45人の冒された個人の36 ( 80% ) で後の嚢下白内障/水晶包白内障を構築します。更に、NF2を持つ周囲の皮質性のレンズ不透明の関連は、統計上有意であることを発見されました:そのような白内障は、誠実な家族メンバー ( 0.0001未満のp ) のうちの何もないのではあるが患者 ( 37.8% ) の17で発見されました。3人の患者において、周囲の皮質性の不透明は、後の嚢下白内障/水晶包白内障の欠如にもかかわらず存在しました。Bouzas等。( 1993 ) 更にNIHについて報告して、経験は、54 NF2患者において視覚障害を再検討しました ( それらの51が双方の前庭の神経鞘腫にかかっていた ) 。減少した視覚の原因は、白内障、目の経路、斑状の過誤腫、及び、角膜混濁におけるダメージでした。レンズ不透明がNF2のための重要な標識であるが、それらは、視覚を通常妨害しません;白内障抜去術を必要として、いくらかは、前進します。6人の患者において、減少した視力は、どちらの第7のもしくは第5の脳神経ダメージでも或いはそのいずれもにとって二次的な角膜のopacificationsが原因でした。第7の脳神経に対するダメージは、兎眼をもたらし、そして、涙の分泌を減少しました;第5の脳神経に対するダメージは、角膜の感覚知覚減退を引き起こしました。それらの神経は、1人の患者における前庭の腫瘍の成長によって損傷しました。しかし、大部分の患者において、それらは、脳神経外科の手続きの間に損傷しました。

Pastores等。( 1991 ) 示されて、その小さな ( 8ミリメートル未満 ) 聴神経腫がガドリニウムに高められたMRIを用いた無症候性個人において検出され得ます。それらは、2人の無症候性の子供、老齢7、及び、11年においてそのような神経腫を示しました ( それらのうちの1つが正常な、audiometricな、そして、脳幹‐誘発反応テストを受けた ) 。四輪馬車等。( 1990 ) NF2で結合された色素表皮性、そして網膜の過誤腫 ( CEPRH ) を述べました。Mrazek等によって報告されたシリーズにおいて。( 1988 ) 、41聴神経鞘腫ケースの1は、双方でした。これは、10歳の少女にありました、に関して、Recklinghausen神経線維腫症 ( その最初の腫瘍が年齢6で診断された ) 出身の。Mayfrank等。( 1990 ) NF2によって10人の患者を研究しました、そして、全てが散発性のケースであったということが分かりました、それぞれ、おそらく、新しい突然変異‐的出来事の結果。これらの患者、及び、文学におけるそれらの調査から、それらは、散発性のケースが双方の聴神経鞘腫に加えた多発性のmeningiomas、及び、背骨の腫瘍の高い発生率が特色であると結論を下しました。Pulst等。( 1991 ) カフェオレ斑点なしの背骨の神経線維腫症、または、皮膚の腫瘍、Lisch小結節、または、聴神経腫瘍のようなどちらのNF1でも、または、NF2の他の発現によって家族を描写しました。NF1座の突然変異は、100,000:1を超える可能性によって除外されました。NF2座を持つ標識は、この家族において有益ではありませんでした。

エバンズ等。( 1992 ) の考え抜かれた150人の患者。開始の下劣な年齢は、55歳の後で提示された21.57年 ( n = 110 ) 、及び、患者なしでした。患者は、前庭の神経鞘腫 ( 聴神経腫 ) 、頭部meningiomas、及び、背骨の腫瘍に起因する症状によって現れました。著者によって個人的に研究された100人の患者において、44は、難聴 ( 35で一方的であった ) によって現れました。難聴は、10における耳鳴を伴いました。筋の弱さ、または、浪費することは、12%における最初の症状でした。100人の患者の3において、神経伝導研究、及び、筋電図によって裏付けられた末梢の相称的な感覚運動のニューロパチーがありました。このコンディションにおいて発生する多発性、背骨の、そして頭蓋内腫瘍に同様の特徴が起因するかもしれないが、一般化された、そして、分離したニューロパチーは、NF2の比較的一般の特徴のように思われます。カフェオレ斑点は、100人の患者の43で発生しました。しかし、わずか1には、少なくとも6つのスポットがありました。白内障は、90人の患者の34で検出されました。白内障は、おそらくこの研究における4人の患者に先天性でした。3タイプの皮膚腫瘍は、識別されました。一般的な第1、及び、最小は、NF1において発生する紫色の着色によって皮内の乳頭の皮膚神経線維腫と類似していました。第2のタイプは、皮下のよくふちどりされたしばしば球形の腫瘍 ( 末梢神経に位置しているように思われた ) を含みました;厚くされた神経は、腫瘍のどちらのエンドでも、可動性である、そして、腫瘍から分離している皮膚でしばしば触診されるでしょう。第3、及び、Martuza、及び、Eldridge ( 1988年 ) によって最初に示された最も頻繁なタイプは、しばしば皮膚の別個のよくふちどりされた僅かに上げられた粗くされたエリアで表されました、色素沈着の、そして、過剰毛を伴います。ある種類の皮膚腫瘍は、患者の68%で発見され、20%に存在する1をタイプし、2を33%入力し、そして、3を47%入力します。エバンズ等。( 1992 ) NF2のそれらの120のケースを2つのタイプに分類しました:早期の開始によるWishart ( 1822 ) タイプ、急速な経過、及び、双方の前庭の神経鞘腫に加えた多発性の他の腫瘍、及び、ガードナーは、遅い開始によって更に親切な経過、及び、通常双方の前庭の神経鞘腫のみをタイプします ( 1930年、1933年、1940年 ) 。この分類は、Eldridge等によって提案されました。( 1991 ) 。エバンズ等。( 1992 ) 3番目の存在に関する証拠であると考えられないで、風下‐Abbottと称されるであろう一般化されたmeningiomatosisのタイプがタイプします ( リー、及び、Abbott、1969年 ) 。それらは、妊娠か経口避妊薬のいずれかが前庭の神経鞘腫、または、他の発現に関して副作用を持っているという証拠を発見しないでしょう。エバンズ等。( 1992 ) 人の追跡調査に関する供給された有益なアドバイスは、NF2を開発する危機にさらされている人のNF2、及び、管理が持つことであると確認しました。難聴開始の年齢、及び、診断の年齢は、2つの性においてほとんど同じでした。NF2の誕生発生率は、33,000-40,562で1であると見積られました。エバンズ等。新しい突然変異を表すための150のケースの ( 1992 ) の熟考した49%。突然変異率は、6.5 x 10 ( -6 ) であると見積られました。厳しさに関する母性効果は、注目に値されました ( 開始の年齢が36母らしく遺伝した場合の18.17年、及び、20父らしく遺伝した場合 ( p = 0.027 ) の24.5年であったという点で ) 。母らしく遺伝したケースの優勢は、同じく有意でした ( p = 0.03 ) 。( 厳しさに関する母性効果は、神経線維腫症のために同じく注目に値されました、タイプします、私 ( NF1 ; 162200 ) 。 )

パリー等。( 1994 ) 32人の家族の63の冒されたメンバーを評価することによってNF2において可能な異質性を評価しました。皮膚、及び、神経学検査に加えて、精密検査は、オージオメトリー、レンズ、及び、底のスリット‐ランプ生体顕微鏡検査法、及び、脳のガドリニウムに高められたMRIによる完全な眼科学の検査を含みました、そして、いくらかにおいて、脊柱のうちで。58人の個人におけるage-at-onsetが20.3年であったことを意味します;最初の症状は、前庭の神経鞘腫 ( 44.4% ) 、他のCNS腫瘍 ( 22.2% ) 、皮膚腫瘍 ( 12.7% ) 、及び、白内障、及び、網膜の過誤腫 ( 12.7% ) を含む眼の発現と関係がありました。スクリーニングは、5つの冒され、しかし、無症候性家族メンバーのおおいを取りました;前庭の神経鞘腫は、62 ( 98.4% ) で示されました。他の調査結果は、白内障 ( 81.0% ) 、皮膚腫瘍 ( 67.7% ) 、背骨の腫瘍 ( 67.4% ) 、及び、meningiomas ( 49.2% ) を含みました。概して、臨床の発現、及び、臨床経過は、家族の中で類似していました。しかし、家族の間で異なりました。パリー等。( 1994 ) その2であると判断されて、3ではなくサブ‐タイプが定義され得ます。

Ragge等。( 1995 ) 終わって、NF2におけるその最も一般の眼の異常が後です、被膜下の、もしくは、カプセル状の、皮質性の、もしくは、混合、49人の患者 ( 67% ) の33で発見されたレンズ不透明、及び、49人の患者 ( 22% ) の11で発見された網膜の過誤腫。NF2を最も示唆した白内障のタイプは、30年の年齢の下の開始を持つ溶菌斑‐ライクな後の、被膜下の、もしくは、カプセルの白内障、及び、皮質部白内障でした。

Egan等。( 2001 ) 単眼のelavator不全麻痺によってNF2の4つのケースを報告しました。患者のうちの2人は、MRI ( 初期のフィルム上で存在しなかった ) に論証できる第3の神経腫瘍がありました。他の2人の患者は、X線撮影検出には、あまりにも小さい腫瘍があったかもしれません。それらの著者は、分離した不全麻痺が第3の神経 ( それらが中脳から出るので、上方の直筋、及び、劣る斜紋筋を助ける ) の特別な小束の圧縮に起因するかもしれないことを提案し、そして、眼の運動性の欠陥がNF2を持つ患者において密接にモニターされるべきであることに注目しました。

Seizinger等。( 1986 ) 聴神経腫において染色体22の上に遺伝子の損失を構築します;すなわち、正常な組織が異型接合腫瘍であったのに対して、組織は、多形標識SIS ( 190040 ) 、IGLC ( 147220 ) 、及び、匿名のDNA座D22S1のために半接合でした ( 〜もしくは同型接合の ) 。それらは、網膜芽腫、そして、Wilms腫瘍への相似による、そして、髄膜腫が家族性の聴神経腫に関連して発生し、そして、染色体22のその細胞学の変更が髄膜腫において頻繁であるという事実による研究に着手するように促されました ( 156100を見る ) 。Seizinger等。( 1987 ) 2聴神経腫、2 neurofibromasにおける染色体22からの対立遺伝子、及び、双方の音響の神経線維腫症の患者からの1髄膜腫の特効性の損失を構築します。各ケースにおいて、部分的欠失は、バンド22q11におけるD22S9座から末端にかけてbreakpointと共に発生しました。Wertelecki等。染色体22上の標識への家系調査における連鎖のデモンストレーションによる染色体22 ( 22q11.21-q13.1 ) 上の遺伝子の ( 1988 ) の確認された局在。Wertelecki等。( 1988 ) 、15人の冒された男性、及び、1の大きな家系の8人の冒された女性のメンバーの上で臨床のデータを同じく提示しました、それらは、連鎖データのために研究しました。連銭形等。( 1990 ) NF2遺伝子 ( 従って欠陥のある遺伝子を分離するのと同様に、正確な、前‐徴候を示す、そして出産前診断にとって有益である ) に腕木をつける標識を確認しました。Narod等。( 1992 ) それであると判断されて、NF2に遺伝的異質性に関する証拠がありません。それらは、聴神経腫と称したように、双方の前庭の神経鞘腫の存在が診断に十分であることを示しました。研究への染色体22上の8多形座を用いて、腫瘍、及び、構成上のDNAsは、散発性、もしくは、NF2に‐随伴した聴神経腫、meningiomasの39人の無関係の患者から神経鞘腫、及び、上衣細胞腫、Wolff等を分離しました。( 1992 ) 染色体22末端部欠失の存在と一致している異型接合性 ( LOH ) パターンの損失によって2つの腫瘍を構築します。追加の多形標識の使用によって、腫瘍のうちの1つにおける末端部欠失breakpoint、NF2患者からの聴神経腫は、以前に定義されたNF2領域内でマップされました。更に、それらは、散発性の聴神経腫を有糸分裂組換え、または、欠失と一致しているLOHパターン、及び、倍加と同一視しました。それらの調査結果は、更なるサポートをNF2遺伝子の退行の腫瘍サプレッサー遺伝子モデルに与えました。Arai等。( 1992 ) 双方の聴神経鞘腫の患者、及び、中枢神経系統、及び、構成上の転座t ( 4 ; 22 ) ( q12 ; q12.2 ) における他の腫瘍について述べました。このように、22q12.2は、NF2遺伝子のための精製された局在です。教養がある周囲のリンパ球において見られたのと同じ核型は、paraspinalな神経鞘腫において発見されました。患者の父は、同じく転座の保因者であった、しかし、彼には、NF2の臨床の徴候がなかった、そして、他の親類に役立ちました。父における表現の失敗に関する説明として、Arai等。( 1992 ) 非表現率、モザイク現象、または、遺伝的刷り込みを含む様々な可能性を提案しました。それらは、Kanter等を引用しました。( 1980 ) 症状の初期の開始を示すとして、NF2がいつあるかは、母によって伝えました。

Kluwe等。( 2000 ) LOHと、系統分析の両方を使う71人の散発性NF2患者を研究しました、そして、新しい突然変異の親の起源を内在する分子の変化と比較しました。45人の有益な個人において、31の突然変異 ( 69% ) は、母体の起源の父の起源、及び、14 ( 31% ) でした。体性のモザイク現象を持つ6人の患者の4において、NF2突然変異は、母体の起源でした。

神経線維腫症の穏やかな、もしくは、いわゆるガードナータイプを持つ家族において、2、ワトソン等とタイプします。( 1993 ) 未梢に神経フィラメントH鎖座 ( NEFH ; 162230 ) を包含した、しかし、近位的にEwing肉腫領域 ( EWS ; 133450 ) まで伸びなかった超顕微鏡的欠失、または、白血病の抑制性因子座 ( LIF ; 159540 ) を定義しました。それらの見積りでは、その欠失は、長く約700 kbでした。

クラウディオ等。NF2遺伝子のマウス同族体が染色体11の近位の領域に位置していることを ( 1994 ) 論証しました。その局在は、マウスNF2相補的DNAの3‐首位の翻訳されない地域でシンプルな配列反復多形を使う組換え近交系における対立遺伝子分布の分析によって達成されました。( NF2をするのと同じ人の染色体22の領域まで双方共が位置する ) 、同じく染色体11の領域は、白血病の抑制性の因子 ( LIF ; 159540 ) 、及び、神経フィラメントH鎖ポリペプチド ( NFH ; 162230 ) 、のために遺伝子を含みます。

Trofatter等。( 1993 ) NF2腫瘍サプレッサー遺伝子 ( 2人の無関係のNF2患者からのmeningiomasにおける変化と同様に、2人の独立したNF2家族からDNAにおいてオーバーラップしない欠失を受けた ) のために候補者遺伝子を確認しました。候補者遺伝子は、類似をcytoskeletalな成分を細胞膜における蛋白質と連結するように提案された蛋白質のERM家族のいくらかのメンバーに打つことによって587‐アミノ酸蛋白質をコード化します;これらは、moesin ( 309845 ) 、ezrin ( 123900 ) 、及び、radixin ( 179410 ) を含みます。これらの3つの蛋白質 ( 45-47%同一性 ) との類似のために、Trofatter等。( 1993 ) NF2遺伝子産物コチョウゲンボウと呼ばれます。NF2遺伝子は、がん抑制遺伝子の新奇なクラスを表すかもしれません。Schwannomin、象徴されたSCHは、Rouleau等によって使われる指定でした。( 1993 ) 、同様に赤血球蛋白質4.1への遺伝子ベアリング相同、及び、遺伝子のezrin/moesin/talin家族を分離した。それらは、この遺伝子がNF2患者における、そして、NF2-related腫瘍における生殖系、そして、体性SCH突然変異を示すことによってNF2を引き起こす突然変異の部位であるという議論の余地のない証拠を提供しました。遺伝子を分離するために、それらは、それらがいくらかの遺伝子 ( わずか1つが突然変異をNF2に導いた ) を発見した2 flankingしている多形標識の間に領域をクローン化しました。連銭形等。( 1993 ) 16の突然変異を構築します ( 先端を切られた蛋白質に帰着するためにそれらの15が予測された ) 。がん抑制遺伝子の古典的なKnudson理論と一致している、NF2座における野生の‐タイプの対立遺伝子の損失は、示されました。NF2突然変異 ( Trofatter等、1993年;連銭形等、1993年 ) を含む8つの腫瘍の6で。例えば、NF2の特徴なしの患者における髄膜腫において、それらは、フレームシフト突然変異に帰着するコドン61から2つのヌクレオチド、TCの欠失を発見しました;もう一方の染色体上の正常な対立遺伝子は、失われました。NF2に関する証拠なしの患者において発生する神経鞘腫の2つの場合において、Rouleau等。( 1993 ) 患者のものに不在であった発見されたナンセンス突然変異は、DNAに初めての経験をさせます;これらの場合において、同じく正常な対立遺伝子は、失われました。

13 NF2家系、Ruttledge等の研究に多形DNA標識を使います。( 1993 ) それであると判断されて、高い程度の確実性によって危機にさらされている人の約85%の保因者状態を決定することは、可能です。危険予測は、DNAが双方の親から利用可能であった全ての場合に可能でした。有益な個人の76%において、保因者であることの危険の減少を割り当てることは、可能でした。このように、リスク評価のための染色体22ハプロタイプの構成調査の使用は、周期的スクリーニングを必要とするであろう個人の数が非常に減少したことに帰着するべきです。

Bianchi等。( 1994 ) NF2写し ( 差別的な組織表情を示し、そして、予測された蛋白質の修正されたC末端をコード化する ) の新奇なisoformを示しました。NF2写しの双方のisoformsに影響を及ぼす突然変異は、黒色腫、及び、乳癌を含む多発性腫瘍タイプにおいて検出されました。これらの調査結果は、NF2写しにおける変化が発生したという証拠を提供しました、〜ばかりでなく〜、遺伝性の脳において、新生物は、典型的にNFと結合しました、それらの散発性の相対物における体細胞突然変異として。

24年11月までに、生殖系と、体細胞突然変異の両方を含む突然変異は、schwannomin ( トーマス、1993年 ) において検出されました。大部分の突然変異は、先端を切られたschwannomin蛋白質の合成を引き起こします。151 meningiomas、Ruttledge等における16の既知のNF2エクソンの後の検討8。( 1994 ) 突然変異を不活発にする24の特性を示しました。著しく、これらの異常は、もう一方の染色体22対立遺伝子を失った腫瘍において独占的に検出されました。これらの結果は、髄膜腫において頻繁に不活発にされる染色体22上のサプレッサー遺伝子がNF2遺伝子であるという有力な証拠を提供しました。同じ集団は、170の主要な散発性のmeningiomasの102 ( 60% ) で染色体22にNF2の側面に位置する多形DNA標識のために異型接合性 ( LOH ) の損失を発見しました。このように、別の遺伝子は、meningiomasの40%の発生に関連しているかもしれません。それは、おそらく顕著です、それ全て、24、の、Ruttledge等によって発見された突然変異を不活発にします。( 1994 ) 、で、散発性のmeningiomasは、ナンセンス、フレームシフト突然変異 ( 小さな欠失のために ) 、または、スプライス部位突然変異でした;ミスセンス変異がありませんでした。Wellenreuther等。( 1995 ) 同様に、終わって、そのNF2が染色体22上で髄膜腫座を表します。NF2遺伝子に突然変異によって染色体22に異型接合性の損失の有意の関連がありました。それらは、70散発性のmeningiomasにおいてNF2遺伝子の全体のコーディング領域を分析し、そして、41人の患者において43の突然変異を確認しました。これらは、即座のトランケーションに主として帰着しました ( 異常、または、予測された蛋白質製品の変更された読み枠を接合して ) 。全ての突然変異は、最初の13のエクソン、filopodialな蛋白質moesin、ezrin、及び、radixinを持つ相同の領域において発生しました。

パリー等。32人の無関係のNF2患者からDNAにおける突然変異のためのスクリーンまでの ( 1996 ) の中古のSSCP分析。突然変異は、患者の66%で確認され、そして、20の異なる突然変異は、21人の患者において発見されました。それらは報告した。それらの結果は、ナンセンス、及び、厳しい疾患と互換性があるフレームシフト突然変異、及び、臨床の発現の間で関連を裏付けますと。パリー等。それらのデータが個々の突然変異の固有特性 ( 表現型に影響を与えるであろう ) 以外の因子の役割に関して質問を提起することを ( 1996 ) 表明しました。Ruttledge等。( 1996 ) 蛋白質‐短縮する突然変異を抱く個人が1つのコドン変化を持つ患者と比較されるとき、それであると報告されて、臨床の結果との有意の相互関係 ( 0.001未満のp ) が観察されます。それらは、NF2蛋白質の原因の未熟トランケーションが厳しい表現型によって提示する突然変異によって28人の患者のその24に注目しました。一方、シングルのアミノ酸にのみ影響を及ぼす突然変異を持つ3人の家族からの全ての16のケースは、穏やかなNF2を持っています。エバンズ等。( 1998 ) 突然変異を短縮することによって38人の家族からNF2の42のケースを報告しました。症状開始の平均年齢は、診断22.4年に19年、及び、年齢でした。16人の家族 ( スプライス部位突然変異、ミスセンス変異による18による15、及び、大きな欠失を持つ18 ) からの51のケースは、33.4年の診断書に27.8年、及び、年齢開始の平均年齢を持っていました。突然変異を短縮することによる主題は、著しく20歳 ( 0.001未満のp ) の前に症状を強め、そして、少なくとも2つの徴候を示すCNS腫瘍が30年 ( 0.001未満のp ) の前の前庭の神経鞘腫に加えてできる可能性がありました。突然変異を短縮することのある著しくmultigenerationalな家族がほとんどいませんでした。

Sainz等。( 1994 ) 30の前庭の神経鞘腫、及び、発見された18の突然変異において突然変異‐的分析を行いました ( それらの7が双方のNF2対立遺伝子の損失、または、突然変異を含んだ ) 。大部分の突然変異は、先端を切られた蛋白質を予測しました。Mutationalホットスポットは、確認されませんでした。突然変異のわずか1は、NF2を持つ患者からの腫瘍にありました。抗体をNF2蛋白質に使うImmunocytochemical研究は、腫瘍神経線維鞘細胞において染色の完全な欠如を示しました、一方、染色は、正常な前庭神経において観察されました。これらのデータは、NF2蛋白質機能の損失が神経鞘腫病原における必要なステップであるということ、そして、NF2遺伝子が退行のがん抑制遺伝子として機能するということを示しました。他の場所の34の前庭の神経鞘腫、及び、14神経鞘腫の研究において、Bijlsma等。( 1994 ) SCH遺伝子が神経系の全ての場所におけるこれらの腫瘍の発生に巻き込まれるということが分かりました。スクリーニングを用いて、方法は、コーディング配列、Merel等の95%において許す変性している勾配ゲル電気泳動に突然変異の検出の基礎を置きました。( 1995 ) 57 meningiomasの17における、そして、89神経鞘腫の30における突然変異を観察しました。確認されたNF2突然変異による神経鞘腫のmeningiomasの全て、及び、半分は、染色体22の対立遺伝子の損失を示しました。突然変異は、17上衣細胞腫、70神経膠腫、23の主要な黒色腫、24 pheochromocytomas、15神経芽細胞腫、6 medulloblastomas、15の結腸癌、及び、15の乳がんにおいて観察されませんでした。これは、Merel等を導きました。( 1995 ) それをNF2遺伝子の併発であると判断することが神経鞘腫、及び、meningiomasに制限されます、そして、そこで、それは、2-hitプロセスによって頻繁に不活発にされます。

Niimura ( 1973年 ) によって最初に神経線維腫症タイプ3として報告されたNeurilemmomatosisは、聴神経腫瘍なしの多発性の皮膚の神経鞘腫、及び、背骨の神経鞘腫、または、NF1、または、NF2の他の徴候が特色です。神経鞘腫において、その腫瘍は、神経線維鞘細胞から成ります。Honda等。( 1995 ) 異なる領域のためのDNA標識を用いたneurilemmomatosisを持つ7人の患者の皮膚の神経鞘腫から周囲の白血球、及び、組織を分析しました ( 染色体22のうちで ) 。それらは、NF2領域の調査を持つ7人の患者からの7つの腫瘍の3における対立遺伝子損失、及び、同じ3人の患者からの3つの腫瘍の2における生殖系突然変異を検出しました。それらは、NF2遺伝子 ( 101000.0017 ; 101000.0018 ) において2つの突然変異を示しました。それらは、neurilemmomatosisがNF2のフォームであると結論を下しました。

悪性のmesotheliomas ( MMs ) は、アスベストにさらされた患者の側板において最も頻繁に成長する攻撃的な腫瘍です。多くの他の癌と対照的に、比較的分子の変化は、MMsでほとんど示されませんでした。MMsにおける最も頻繁な数値cytogeneticな異常は、染色体22の損失です。これは、Bianchi等を促しました。( 1995 ) 、これらの腫瘍においてNF2遺伝子の状態を調査するために。15 MM細胞系統からのcDNAs、及び、7マッチされた原発腫瘍からのgenomicなDNAsの研究において、間隙の不フレーム欠失かNF2にコード化された蛋白質 ( コチョウゲンボウ ) のトランケーションのいずれかを予測するNF2突然変異は、8細胞系統、、において検出されました。53%。それらの6が原発腫瘍DNAsの確信を強めた ) 。NF2遺伝子写し変化を示した2つのサンプルにおいて、genomicなDNA突然変異は、検出されませんでした ( 異常スプライシングがコチョウゲンボウ不活性化のために追加の機構を構成するかもしれないことを提案して ) 。以前に示されたNF2-related腫瘍と異なり、MMは、中胚葉に由来しました;この起源の悪性腫瘍は、NF2遺伝子の頻繁な変化と以前に関連していませんでした。同じジャーナル問題における注解において、Knudson ( 1995年 ) は、書きました:`我々は、なぜ中皮腫が遺伝病NF2の特徴ではないかと思っている状態にしておかれます。'

Kehrer-Sawatzki等。( 1997 ) NF2、及び、環状染色体22 ( 46、XX、r ( 22 ) /45、XX、-22 ) によって患者であると報告されます。厳しい発現は、多発性のmeningiomas、背骨の、そして周囲のneurinomas、及び、双方の前庭の神経鞘腫を含みました。その患者は、同じく厳しく精神的に知恵が遅れていました、NF2と通常関連していなかった特徴。それらの著者は、それという仮説を立てました、正常な染色体22のNF2遺伝子における突然変異は、有糸分裂の間の多くの小室の輪22の損失に加えて多発性の腫瘍の存在を説明するでしょう。環状染色体、Kehrer-Sawatzki等を欠く髄膜腫細胞系統を使います。( 1997 ) 欠失、再編成、または、正常な染色体22以下に関するNF2遺伝子の他の突然変異を求めて捜されます。そのような変化は、発見されませんでした。それらの著者は、全体の染色体22、及び、その多発性のがん抑制遺伝子の損失がこの患者における厳しい表現型につながったかもしれないと結論を下しました。

Jacoby等。( 1997 ) 前庭の神経鞘腫 ( 神経線維腫症の明白な亜綱を表すと仮定された ) なしの多発性神経鞘腫の患者においてschwannomatosis ( 162091 ) の分子の遺伝的ベースを調査しました。それらは、20人の無関係のschwannomatosis患者、及び、それらの冒された親類の研究に異常事態のためにそれを見つけました、患者からの腫瘍は、頻繁に潜みました、典型的な、NF2遺伝子の突然変異、及び、染色体22の周囲の領域の異型接合性の損失を短縮します。驚いたことに、NF2を持つ患者と異なり、異型接合NF2遺伝子変化は、正常な組織において見られませんでした。更に、同じ患者からの多発性腫瘍の検査は、いくらかのschwannomatosis患者がNF2遺伝子変化のための体性モザイクであることを明らかにしました。コントラスト、他の個人によって、特に、陽性の家族歴を持つそれらは、NF2遺伝子の体性変化を導く腫瘍形成の素因の遺伝を持つように思われました。

その腫瘍‐サプレッサー遺伝子機能にとって重要であるコチョウゲンボウの特質を解明するために、Stokowski、及び、コックス ( 2000年 ) は、NF2‐させる突然変異体コチョウゲンボウ蛋白質をほ乳類の小室へ絞り出しました。それらは、コチョウゲンボウ突然変異体の80%が土台から離すための細胞をもたらすことによって細胞粘着を著しく変更するということが分かりました。それらは表明した。細胞粘着のそのような変化は、NF2の病原における最初のステップであるかもしれないと。更に、それらは、4ミスセンス変異がコチョウゲンボウの束縛をERM‐相互に作用するリンタンパク質EBP-50に減少するということが分かりました。約NF2点突然変異は、loss-of-function対立遺伝子よりむしろ優性のgain-of-functionと類似しました。

Gutmann等。( 1997 ) NF1と、NF2の両方の診断的評価、及び、学際的管理にガイドラインを提供しました。一定のNF2のための基準は、双方の前庭の神経鞘腫でした;〜もしくは、30年未満の年齢の1以上の第一級のrelative ( s ) 、プラス、 ( a ) の一方的な前庭の神経鞘腫におけるNF2の家族歴、または、 ( b ) 、あらゆる2つ、の、後続します:髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、または、年少者の後の被膜下のレンズ形の不透明/年少者の皮質部白内障。予定、もしくは、ほぼ確実なNF2のための基準、30年よりあまり年齢における一方的な前庭の神経鞘腫ではありませんでした、プラス、少なくとも、下記のうちの1つ:髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、または、年少者の後の被膜下のレンズ形の不透明/年少者の皮質部白内障;或いは、30年未満の年齢の多発性のmeningiomas ( 2以上 ) 、プラス、 ( a ) の一方的な前庭の神経鞘腫、または、下記の ( b ) もの:神経膠腫、神経鞘腫、または、年少者の後の被膜下のレンズ形の不透明/年少者の皮質部白内障。

エバンズ等。( 1998 ) 突然変異を求めました、双方の前庭の神経鞘腫の古典的なNF2を持つ125人の家族におけるNF2遺伝子;原因となる突然変異は、52人の家族において確認されました。5人の家族において、家族における最初の冒された個人は、病気‐させる突然変異のためのモザイクでした。子供に関する3つのモザイクケースからの9人の子供のわずか1、影響を受けました。これらの9人の子供のうちの4人は、病気‐させる突然変異と関連していた対立遺伝子を継承しました、それにも拘らず、突然変異を継承しなかった。46 ( 54% ) の家族性のケース ( 0.05未満のP ) の25と比較すると、NF2突然変異は、79 ( 34% ) の散発性のケースのわずか27で確認されました。突然変異が確認されなかった48人の家族において、発端者には、125人の子供がいました、の、人、わずか29は、NF2に感動しました、そして、の、更なる21のケースのみが誰であろうかは、使用によって影響を受けるために、予測しました ( ライフカーブのうちで ) 。125 ( 40% ) のケースの50は、著しく少ないです ( 50%が結局NF2 ( 0.05未満のP ) を開発する予定であったより ) 。体性のモザイク現象は、古典的NF2の共同戦線でありそうであり、そして、散発性の場合突然変異の低い検出レートを占めるのも無理はありません。gonosomalなモザイク現象の程度は、突然変異がリンパ球DNAにおいて確認されなかったとき、再発危険率が発端者の子孫において50%未満であるのも無理はないことを意味します。

NF2遺伝子によってコード化されたschwannomin蛋白質は、ERM ( ezrin-radixin-moesin ) 蛋白質 ( 膜タンパク質に細胞骨格のリンカーとして役立つ ) の家族に親密な関係を示します。95%、及び、遺伝的異質性なしが示されたより、神経線維腫症タイプIIの表現率が更に大きいとしても、NF2遺伝子における点突然変異は、わずか34 〜様々なシリーズにおけるスクリーニングされたNF2患者の66%で観察されました。Zucman-Rossi等。( 1998 ) NF2遺伝子の全体のgenomicな配列を推論しました、そして、突然変異スクリーニング戦略に着手しました、それ、一連の19まで適用されたとき、明らかにされたNF2患者、遺伝子における大きな欠失の高い再発、そして、上げられます、NF2患者における突然変異検出の効率、このシリーズにおけるケースの84%まで。2の機能的なNF2対立遺伝子を表した残っている3人の患者は、全ての散発性のケース、NF2突然変異のためのモザイク現象の存在と互換性がある観測でした。

Gutmann等。野生の‐タイプのコチョウゲンボウisoforms、及び、突然変異体コチョウゲンボウ蛋白質を過度の‐表す ( 1999 ) の考え抜かれたネズミ神経鞘腫細胞系統。野生の‐タイプのコチョウゲンボウの過度の‐表現は、Fアクチン組織、細胞伸展、及び、細胞の取り付けにおける一過性変化、そして、in vitro運動性の分析で測定された損なわれた細胞運動性に帰着しました。これらの効果は、成長‐抑制性の活動を欠く突然変異体コチョウゲンボウ分子 ( NF2の忍耐強い突然変異を抱くこと ) 、または、コチョウゲンボウ接続変異株 ( isoform II ) ではなく細胞成長を抑制することが可能であるコチョウゲンボウisoformを過度の‐表す小室でのみ観察されました。これらのデータは、正常なcytoskeletalな組織を維持するためにコチョウゲンボウが機能するかもしれないことを示し、そして、細胞成長に対するコチョウゲンボウの影響が特効性のcytoskeletalな再編成によって決まることを示唆しました。

Kluwe、及び、Mautner ( 1998年 ) は、モザイク現象がNF2では比較的一般的であると結論を下しました ( 診断、予後、及び、遺伝的カウンセリングに対する重要な影響に関して ) 。4人の散発性NF2患者において、それらは、白血球の部分のみにおいてNF2突然変異を発見しました。2人の他の散発性の患者において、突然変異は、白血球において発見されませんでした。しかし、構成上のNF2突然変異は、各患者と異なる腫瘍における同じ突然変異の発見によって示唆されました。Kluwe、及び、Mautner ( 1998年 ) は、計遺伝する16、及び、91人の散発性NF2患者から白血球DNAを保護し、そして、前者の13 ( 81% ) における、そして、後のケースの46 ( 51% ) におけるNF2突然変異を発見しました。それらは、突然変異検出のレートにおける30%差異が散発性NF2患者 ( それらの白血球が誠実であるほど方式で突然変異を持つ ) の部分におけるモザイク現象によって部分的に説明されるであろうと思いました。散発性のケースの間で、それらは、穏やかな表現型 ( 23% ) を持つ患者においてより厳しい表現型 ( 59% ) を持つ患者において更に頻繁であるために、突然変異を発見しました。穏やかな表現型に帰着する細胞を突然変異‐持つことの更に小さな人口に関して、これは、モザイク現象によって同様に説明されるでしょう。突然変異は、NF2を持つことの嫌疑をかけられた8人の患者において発見されませんでした。

Sestini等。( 2000 ) 33人の無関係のイタリアの家族から33 NF2患者の遺伝学研究を報告しました。7つの最近確認された突然変異、及び、5つの再発性のものを含んで、12の突然変異は、特色でした。更に、それらは、1を示しました、忍耐強い、に関して、リンパ球、及び ( 更に重大に ) 、臨床上正常な個々の輸送の部分のみにおいてエクソン13プレゼントにおいて突然変異を不活発にします、NF2遺伝子のエクソン10におけるナンセンス突然変異のための体性/胚のモザイク現象。` de novo ' NF2患者、及び、それらの親類においてモザイク現象を確認するために、リンパ球に加えて、結果は、NF2遺伝子において比較的高い割合の突然変異のためのモザイク現象を裏付け、そして、いくらかの組織からgenomicなDNAを評価することの重要性を確立しました。

Kluwe等。20 NF2患者、からの ( 2000 ) の考え抜かれた40の皮膚腫瘍 ( 36神経鞘腫、及び、4 neurofibromas ) 。それらの15が血白血球においてNF2突然変異を以前に確認した ) 。構成上の突然変異の検出レートは、皮膚腫瘍 ( 40% ) なしの患者においてより皮膚腫瘍 ( 65% ) を持つ患者において更に高かった。それらは、5つの腫瘍 ( 13% ) におけるNF2突然変異、及び、40の調査された腫瘍の18 ( 45% ) におけるNF2の対立遺伝子の損失を発見しました。双方のNF2対立遺伝子における変化は、腫瘍の17 ( 43% ) で発見されました。それらは、機能的なNF2遺伝子産物の損失が皮膚神経鞘腫の世代の重要な出来事であるということ、そして、皮膚腫瘍における突然変異検出が皮膚腫瘍 ( NF2の臨床診断が曖昧である ) によって、もしくは、はっきりしない場合のNF1を除いて患者における有益な診断のツールであるかもしれないということを結論を下しました。

Stereotactic放射線外科は、聴神経腫のためのマイクロ‐外科の切除に対する主要な代替です。放射線外科のゴールは、腫瘍成長の長期の防止、神経学機能の維持、及び、新しい神経学欠損の防止です。Kondziolka等。( 1998 ) 聴神経腫のための放射線外科を5の間に、そして、手続きの10年後に結果を調査する1987年、及び、1992年の間に受けた連続162患者を評価しました。以前に切除は、42人の患者において行われました;13人の患者において、その腫瘍は、前のトータルの切除の後で疾患の再発を表しました。腫瘍コントロール ( 必要とされる切除なしで ) のレートは、98%でした。放射線外科は、以前に手術を受けた全ての30人の患者によって、そして、そうしなかった85の81 ( 95% ) によって成功したと考えられていました。Pitts、及び、Jackler ( 1998年 ) は、放射線療法が若い患者における親切な外科的に治療できる腫瘍のために考察されるとき、二次性の腫瘍を引き起こすことの危険が著しく比較検討されなければならないことを指摘しました。外部ビーム放射線照射からの頭蓋内の動脈の閉塞の危険は、同じく考察されなければなりません。放射線外科の後で加速されたアテローム性動脈硬化症に関するレポートがありませんでしたのだが。前下小脳動脈 ( 横の橋、及び、上の髄質への血液供給の一次光源である ) は、聴神経腫の表面の隣で正しい状態にあります。

ウー等。( 1998 ) 一方的な前庭の神経鞘腫 ( 下記の1以上を同じく持った ) で一連の537から15人の患者を確認しました:他の腫瘍 ( 15の10 ) 、NF2 ( 15の3 ) の特徴、または、神経原性の腫瘍 ( 15の5 ) の家族歴。生殖系NF2突然変異は、検出されず、そして、腫瘍材料が分析に利用可能であった9場合の7において、NF2における生殖系突然変異は、除外されました。ウー等。( 1998 ) 最もそれであると判断されて、NF2のために基準を成し遂げない一方的な前庭の神経鞘腫の場合がチャンス出来事を表します。

Legoix等。( 1999 ) NF2遺伝子におけるNF2患者ショー点突然変異の50%、及び、それについてそれであると見積られて、大きなgenomicな欠失がNF2遺伝子変化の約3分の1を占めます。家族性研究の半接合テストを可能にして、欠失スクリーニングを容易にするために、それらは、NF2 genomicな配列において16多形標識を確認しました。

エバンズ等。( 1999 ) 小児期にNF2の提示を研究しました。計NF2の334のケースは、包括的なUKデータセット ( 61 ( 18% ) が小児期 ( 0-15年 ) に現れた ) から確認されました。これらの子供の26は、前庭の神経鞘腫の徴候、髄膜腫の19、背骨の腫瘍を持つ7、及び、皮膚の腫瘍を持つ5によって現れました。更に、エバンズ等。( 1999 ) 22人の子供をマンチェスターChildren Tumor Registryからの髄膜腫、定義された人口の中に腫瘍によって1954年以来現れる子供の将来のデータベースと同一視しました。これらの子供の少なくとも3は、古典的NF2を続いて開発しました、そして、で、それらのうちのいずれも、NF2を示唆する家族歴ではありませんでした。それらの著者は、NF2が髄膜腫、前庭の神経鞘腫、または、神経線維腫のような皮膚の症状、または、神経鞘腫によって現れるあらゆる子供において考察されるべきであると結論を下しました ( 特に、それらが最大6つのカフェ・オ・レ貼剤を持っており、それ故、NF1のために診断の基準を成し遂げないならば ) 。

イースト2‐雑種相互作用クローニング、Scoles等を使うこと。( 2000 ) 決定されて、そのschwannominがHGFに調整されたチロシン・キナーゼ基質 ( HRS ; 604375 ) と相互に作用します。内因性のschwannominを持つ内因性HRSの免疫沈降によって、それらは、活発に相互作用双方共説明し、そして、バクテリア的に使用する義務的な分析によるin vitroは、HRS、及び、schwannominを純化しました。相互作用の領域は、480から2 HRS isoformsのどちらでもの終りまでschwannomin残基256 〜 579、及び、HRS残基を含みました。L46R、L360P、L535P、または、Q538Pミスセンス変異を持つSchwannomin分子は、義務的なHRSのために減少した親和性を示しました。HRSが早期のエンドソームと結合しており、そして、レセプター転座をリソソームに媒介するかもしれないので、それらの著者は、そのschwannomin、及び、HRSがSTS26T神経線維鞘細胞におけるエンドソームで共同で局限することを論証するための間接的な免疫蛍光を使いました。それらの著者は、そのschwannominという仮説を立てました、HRSに調停された細胞に関連しています、合図します。

Bruder等。( 2001 ) 7-Mb間隔に頻度を決定するための116 NF2患者のシリーズにおけるNF2遺伝子の周辺、及び、欠失の範囲の試験をしました。NF2座の周辺で領域の少なくとも90%をカバーするアレイに関して高解像度アレイ‐比較級genomicな雑種形成 ( CGH ) を使って、様々なサイズの欠失が8で検出されました、厳しい、10は、緩和します、そして、6人の穏やかな患者。この結果は、NF2遺伝子に影響を及ぼす突然変異のタイプ、及び、疾患表現型の間の相互関係をサポートしませんでした。

Gutmann等。( 2001 ) 示されて、ネズミ神経鞘腫小室のHRSの調整された過度の‐表現が成長阻害を含むコチョウゲンボウの過度の‐表現で見られたそれと類似した効果をもたらしたことが、細胞伸展において運動性、及び、異常を減少しました。コチョウゲンボウの領域を縛るHRSは、残基453-557にマップされました。C末端コチョウゲンボウの過度の‐表現は、HRS機能に対して影響を与えず ( HRSに拘束力があるコチョウゲンボウがHRS成長サプレッサー遺伝子活動、及び、そのコチョウゲンボウを否定的に調整しないことを著者に提案して ) 、そして、HRSは、相互に作用している経路を経て神経鞘腫小室で細胞成長を調整するかもしれません。

各々、Gutmann ( 2001年 ) は、腫瘍抑圧、そして、細胞‐細胞合図しますことにおいてneurofibromin、及び、コチョウゲンボウの機能を再検討しました。

Gutmann等。( 2001 ) NF2遺伝子における8自然に発生している非保守的なミスセンス変異の詳細な機能的な分析を行いました。それらの著者は、増殖、アクチン細胞骨格に調停された出来事、及び、ネズミ神経鞘腫小室で調整可能な表現系を折るコチョウゲンボウを分析しました。それらは、予測されたアルファ‐らせん形の地域でまとめられた突然変異がコチョウゲンボウの機能を損なわないことを論証しました、一方、N末端か蛋白質のC末端のいずれかにおけるそれらは、陰性の成長調節因子としてコチョウゲンボウを無活動の状態にしました。それらの著者は、コチョウゲンボウのキーの機能的な領域が高く保存されたFERM領域、及び、蛋白質の唯一のC末端の中にあるかもしれないことを提案しました。

NF2に帰着する大部分の突然変異は、蛋白質トランケーション、そして、undetectableな量のschwannomin蛋白質に帰着します。これらの突然変異は、エクソン2そして3の独立したミスセンス変異の不フレーム欠失を含みます、<例>、まさにこのエクソンにおけるphe62ser ( 101000.0016 ) 。厳しいNF2に穏やかなこれらのミスセンス変異原因、及び、散発性の神経鞘腫。Fernandez-Valle等。( 2002 ) 発見されて、神経線維鞘細胞におけるエクソン2の条件付の欠失を持つそのマウスが神経鞘腫 ( 成長コントロールのためにエクソン2の決定的な性質を裏付ける ) になります。更に、それらは報告した。分子のアダプタpaxillin ( 602505 ) は、残基50-70において直接schwannominに拘束力がありますと。それは、エクソン2によってコード化される。この相互作用は、原形質膜に、schwannominの膜局在を媒介します。そこで、それは、beta-1-integrin ( ITGB1 ; 135630 ) 、そして、ERBB2 ( 164870 ) と提携します。これらの研究は、NF2のエクソン2における突然変異によって人間におけるNF2の発生のための病原性の機構を定義しました。

Schulze等。( 2002 ) 1次電池において野生の‐タイプのコチョウゲンボウをしっかりと再び‐表すための異なるコチョウゲンボウ構造物の中古のoncoretrovirusに調停された遺伝子導入は、人間の神経鞘腫に由来しました。2‐パラメータFACS分析を使って、それらは、増殖の有意の減少へ導かれたNF2小室における野生の‐タイプのコチョウゲンボウ、及び、transduc‐された神経鞘腫小室のG0/G1期停止のその表現を示しました。更に、野生の‐タイプのコチョウゲンボウと共にtransducedされる神経鞘腫細胞の細胞自滅は、増加しました。それらの著者は、コチョウゲンボウが腫瘍サプレッサー遺伝子として行動するかもしれないと結論を下しました。




動物モデル
人間におけるNF2遺伝子のための半接合は、神経鞘腫に症候性の感受性をもたらします。しかしながら、Nf2の半接合マウスは、神経鞘腫になりません、しかし、主として、osteosarcomas。双方の種の腫瘍において、第2のNf2対立遺伝子は、不活発にされます。Giovannini等。( 2000 ) それであると報告されて、人間のNF2の神経線維鞘細胞示された特性におけるNf2エクソン2のCreに調停された切出しを持つ条件付の同型接合のNf2ノックアウト・マウスが神経鞘腫、神経線維鞘細胞過形成、白内障、及び、骨の異形成を含んでいます。このように、マウスの神経線維鞘細胞において明らかにされたNf2の腫瘍サプレッサー遺伝子機能は、この細胞個室の第2の対立遺伝子不活性化の不十分なレートのために半接合Nf2マウスへ隠されました。



対立遺伝子の変異株
( 例を選択した )
.0001神経線維腫症、タイプII [ NF2、LEU360PRO ]
神経線維腫症のために候補者遺伝子を分離した後で、2 flankingしている標識、Rouleau等の間に染色体22の領域をクローン化することによって2をタイプします。( 1993 ) その遺伝子が実にNF2患者における生殖系突然変異の、そして、NF2-related腫瘍における体細胞突然変異の部位であることを論証することに成功しました。その捜索は、最初にそれらがschwannomin ( SCH ) として参照した遺伝子のコーディング配列の中でエクソン、そして、イントロン‐エクソン境界を定めることによって開始されました。特効性のエクソンは、合成酵素連鎖反応 ( PCR ) によって増幅され、そして、その結果生じる生成物は、マイアース等によって述べられたように、勾配ゲル電気泳動の変成させることを用いて分析されました。( 1985 ) 。計15遺伝的変異株は、確認されました。T-to-C推移によるleu360-to-pro突然変異を除いては、全ての変異株は、ナンセンス、フレームシフト突然変異であった、もしくは、先端を切られたSCH蛋白質の合成につながるために、予測された突然変異を接合します。2世代にいくらかの家族メンバーを調査することが可能であったときはいつでも、SCH突然変異は、疾患を持つ分裂系に発見されました。3つの場合において、DNA変異株は、新しい突然変異の発生、及び、疾患の発生の間の因果関係に有力な証拠を提供する、誠実な親のどちらでもではなく患者の構成上のDNAのみに存在しました。
.0002神経線維腫症、タイプII [ NF2、IVS2、G-T、+1 ]
患者において、遺伝性の神経線維腫症で、II、Rouleau等をタイプします。( 1993 ) AGgtからコドン80、及び、81 ( おそらく、イントロン2の接続ドナー部位 ) の間の接合のAGttまで変化を確認しました。
.0003髄膜腫、体性[ NF2、1-BP DEL、A993 ]
発見されたNF2遺伝子において突然変異を不活発にする24の間で、Ruttledge等によって。( 1994 ) 、で、散発性のmeningiomasは、1 bpの欠失の7つの場合でした。これらのうちの1つは、フレームシフト突然変異に帰着するポジション993のアデニンの欠失でした。染色体22のための一染色体性と一致しているLOHパターン、すなわち、相同のNF2座の損失は、大部分の他方23腫瘍においてのと同様に、ここで発見されました。
.0004髄膜腫、体性[ NF2、ARG57TER ]
Papi等。( 1995 ) 22qの異型接合性の損失のための、そして、NF2遺伝子における突然変異のための61散発性のmeningiomasを分析しました。LOHは、60の有益な腫瘍の36で検出されました。それらは、研究されたNF2遺伝子の8つのエクソンの5で9つの突然変異を確認するために一本鎖適合分析を使いました。同じく変更されたNF2遺伝子を持つ9つの腫瘍は、22q標識のためにLOHを示しました ( NF2遺伝子が腫瘍サプレッサー遺伝子として働くという仮説をサポートして ) 。Papi等。( 1995 ) この場合生殖系突然変異を構築しません。未熟停止コドンに帰着して、62歳の女性における線維芽細胞のmeningiomasのうちの1つには、エクソン2においてコドン57でC-to-T過渡期がありました。
.0005神経線維腫症、タイプII [ NF2、LEU535PRO ]
エバンズ等。( 1995 ) タイプII神経線維腫症、及び、遅れる‐開始腫瘍によって家族であると報告されます。損失を聞くことは、晩年家族の5つのメンバーにおいて発展しました ( それらの2が最初に70代のNF2を持つと示された ) 。他の絶対遺伝子保因者が死んだ3つは、年齢64、72、及び、78歳で診断しませんでした。エバンズ等。( 1995 ) ミスセンス変異を示しました、際、NF2蛋白質のC末端エンド;ヌクレオチド1604のT-to-C推移は、leu535-to-proアミノ酸置換を引き起こしました。
.0006神経線維腫症、タイプII [ NF2、GLN538PRO ]
4人の冒されたメンバーと一緒の家族において、Kluwe、及び、Mautner ( 1996年 ) は、リンパ球DNAを研究することによってNF2遺伝子のエクソン15においてgln538-to-pro突然変異を発見しました。それらは、これのようなミスセンス変異がまれであることを提案しました。研究された家族の2つの冒されたメンバーの双方共が双方の前庭の神経鞘腫になったが、第1は、31年の年齢で疾患の開始を示し、そして、様々な中央周辺装置、及び、腹部腫瘍によって現れました、一方、第2の患者は、臨床の症状 ( 年齢52年に ) の後の開始を示しました、そして、わずか2つの追加の小さな背骨の腫瘍によって提示されます。
.0007神経線維腫症、タイプII [ NF2、PHE96DEL ]
33人の無関係の患者の研究において、MacCollin等。( 1994 ) エクソン3においてコドン96 ( CTT ) と一致する3 basepairsの不フレーム欠失を確認しました。その突然変異は、ポジション96でフェニルアラニンの欠失を引き起こします。
.0008神経線維腫症、タイプII [ NF2、GLU182TER ]
33人の無関係の患者の研究において、MacCollin等。( 1994 ) ポジション182の停止コドンに帰着するエクソン6においてヌクレオチド544でG-to-T代用を確認しました。
.0009神経線維腫症、タイプII [ NF2、ARG262TER ]
33人の無関係の患者の研究において、MacCollin等。( 1994 ) ポジション262の停止コドンに帰着するエクソン8においてヌクレオチド784でC-to-T代用を確認しました。
.0010神経線維腫症、タイプII [ NF2、GLN320TER ]
33人の無関係の患者の研究において、MacCollin等。( 1994 ) ポジション320の停止コドンに帰着するエクソン10においてヌクレオチド958でC-to-T代用を確認しました。
.0011神経線維腫症、タイプII [ NF2、ARG341TER ]
33人の無関係の患者の研究において、MacCollin等。( 1994 ) ポジション341の停止コドンに帰着するエクソン11においてヌクレオチド1021でC-to-T代用を確認しました。
.0012神経線維腫症、タイプII [ NF2、GLN407TER ]
33人の無関係の患者の研究において、MacCollin等。( 1994 ) ポジション407の停止コドンに帰着するエクソン12においてヌクレオチド1219でC-to-T代用を確認しました。
.0013神経線維腫症、タイプII [ NF2、GLU463TER ]
33人の無関係の患者の研究において、MacCollin等。( 1994 ) ポジション463の停止コドンに帰着するエクソン13においてヌクレオチド1387でG-to-T代用を確認しました。
.0014神経線維腫症、タイプII [ NF2、ARG466TER ]
33人の無関係の患者の研究において、MacCollin等。( 1994 ) ポジション466の停止コドンに帰着するエクソン13においてヌクレオチド1396でC-to-T代用を確認しました。
.0015神経線維腫症、タイプII [ NF2、GLU527TER ]
33人の無関係の患者の研究において、MacCollin等。( 1994 ) ポジション527の停止コドンに帰着するエクソン15においてヌクレオチド1579でG-to-T代用を確認しました。
.0016神経線維腫症、タイプII [ NF2、PHE62SER ]
Scoles等。( 1996 ) の穏やかなそしてまた厳しいNF2表現型を持つ家族においてフェニルアラニン‐62のためにセリンの代用に帰着するエクソン2においてヌクレオチド185でT-to-C推移を構築します。この突然変異は、Bourn等によって以前に報告されました。( 1994 ) 、NF2表現型が一様に穏やかであった家族において。
Paxillin ( 602505 ) は、接着‐、そして、成長因子‐依存のシグナルをアクチン組織、及び、遺伝子発現の変化に統合するアダプタ蛋白質です。Paxillinは、いくらかの蛋白質‐たんぱく結合モチーフを含みます。Fernandez-Valle等。分子のアダプタpaxillinが残基50-70で直接schwannominに拘束力があることを ( 2002 ) 示しました ( エクソン2によって前‐コード化される ) 。この相互作用は、原形質膜に、schwannominの膜局在を媒介します。そこで、それは、beta-1-integrin ( 135630 ) 、及び、ERBB2 ( 164870 ) と提携します。その仕事は、NF2のエクソン2における突然変異によって人間におけるNF2の発生のための病原性の機構を定義しました。

.0017 NEURILEMMOMATOSIS [ NF2、245-BPデラウェア]
神経線維腫症、タイプ3
SCHWANNOMATOSIS
7 neurilemmomatosis患者を巻き込む研究において、Honda等。( 1995 ) 皮膚の神経鞘腫から周囲の白血球、及び、組織を分析しました、そして、コドン334からNF2遺伝子における少なくとも579まで欠失を発見しました。neurilemmomatosisが実際NF2のフォームであることを提案するのに十分な101000.0018で示されたそれと共に、それらの著者は、この調査結果を考慮しました。
.0018 NEURILEMMOMATOSIS [ NF2、1-BP INS ]
神経線維腫症、タイプ3
SCHWANNOMATOSIS
101000.0017を見ます。Honda等。フレームシフト突然変異に帰着して、 ( 1995 ) NF2遺伝子のコドン42でG挿入を構築します。
.0019 NEURILEMMOMATOSIS [ NF2、7-BP DEL、NT105 ]
神経線維腫症、タイプ3
SCHWANNOMATOSIS
それらの忍耐強い22において、脚 ( 左の脚の痛みが45年の年齢で始まった ) 、Jacoby等における双方の多発性の神経鞘腫の52歳の人。( 1997 ) NF2遺伝子のエクソン2においてヌクレオチド205 〜 211の欠失を建設します。これは、リジン‐69で始まる、そして、コドン122の未熟終了につながるフレームシフト突然変異を生み出しました。他の細胞が突然変異を示さなかったから、その突然変異は、起源に体性でした。これは、父、及び、姪が同じく好まれると言われていたという事実にもかかわらず。2つの他の腫瘍は、異なる体細胞突然変異、NF2のエクソン5における1フレームシフト突然変異につきもの、及び、別のものがエクソン2における異なるフレームシフト突然変異であることを示しました。NF2遺伝子を囲む染色体22の地域の標識のための異型接合性の損失は、全ての3つの腫瘍において発見されました。これ、及び、Jacobyに提案された他の場合における同様の調査結果等。( 1997 ) 、NF2遺伝子の体性変化を導く腫瘍形成の素因の遺伝の存在、