#100800軟骨発育不全症;ACH

テキスト



記載
番号記号は、繊維芽細胞成長因子受容器‐3遺伝子 ( FGFR3 ; 134934 ) における突然変異 ( 4p16.3に位置している ) によって軟骨発育不全症が引き起こされるという証拠のためにこのエントリーによって使われます。
軟骨発育不全症は、最も頻繁な形の短い‐外肢矮小発育症です。冒された個人は、外肢のrhizomelicなショートニング、前頭ボシング、及び、真中の‐顔面低形成症を持つ特徴的な概形、誇張された腰椎の脊柱前湾、肘拡張の制限、内反膝、及び、三叉手によって引き起こされた短い身長を示します。

軟骨発育不全症は、常染色体の優性の異常です;aケースの大多数は、散発性です、de novo突然変異の結果。





臨床の特徴
短い身長を引き起こす多くのコンディションが過去に不適当に軟骨発育不全症と呼ばれたのに対して、このosteochondrodysplasiaの表現型は、非常に特徴があり、そして、臨床上非常に容易に確認され、そして、放射線的に誕生では、その錯乱は、発生するべきでありません。それは、長い狭い躯幹、特に近位の ( rhizomelicな ) 区分における短い肢、前頭ボシングを持つ大きなヘッド、真中の‐顔面の低形成症、及び、手の三又の武器立体配置が特色です。大部分の関節の過度の‐伸展性、特にひざは、一般的です。しかし、拡張、及び、回転は、肘で制限されます。胸腰の突背は、典型的に誕生に存在します。しかし、その子供が移動し始めるとき、誇張された腰椎の脊柱前湾に通常道を譲ります。筋緊張低下を緩和するためのマイルドは、一般的で、そして、運動マイルストーンは、通常遅れます。水頭症、または、他の中枢神経系統合併症が起こらない限り、知能は、正常です。13人のachondroplasticな乳児において、Hecht等。( 1991 ) 認知発達が平均であり、そして、典型的に遅れた運動発生と関連がなかったということが分かりました。減少した精神力がpolysomnographyによって検出された呼吸性の機能障害に関する証拠と関連があったことは、顕著でした。
子供において、正常な尾側広くなりますこと、及び、ノッチ‐ライクな仙腸骨の溝よりむしろ椎弓根間の距離の尾側狭くすることは、典型的な放射線医学の特徴です。同じく、子供において、骨端の骨化中心は、骨幹端上で曲折アクセント、または、袖章座部を示します。外肢ショートニングは、近位細尿管においてとりわけ顕著です、<例>、上腕骨;従って、記載、rhizomelicな ( 根外肢 ) 。真の軟骨発育不全症の、そして、かなりコンディションの博物学に関する放射線医学の特徴は、ランガー等によって提示されました。( 1967 ) 、101のケースの研究に基づいて、そして、ホール ( 1988年 ) によって。

真の巨大脳髄症は、軟骨発育不全症において発生し、そして、推測されました、それらより単独で ( デニス等、1961年 ) 骨格上で遺伝子他方の効果を示します。頭骨のベース、及び、脳の不均衡は、いくらかの場合の内水頭症に帰着します。その水頭症は、狭くされた頸静脈孔 ( ピエール‐カーン等、1980年 ) のレベルのS状静脈洞の狭窄による増加した頭蓋内静脈圧によって引き起こされるかもしれません。ホール等。( 1982 ) それを指摘しました、achondroplasticな胎児の大きなヘッドは、出産の間に頭蓋内出血の危険の増加を引き起こします。それらは、achondroplasticな乳児超音波検査法の管理においてそれを推薦しました、誕生で、そして、2、4、及び、心室のサイズ、存在、または、水頭症の欠如、及び、可能な頭蓋内ブリードを確立するための生後6ヶ月で行われます。それらは、いくらかのachondroplastsが巨大脳髄症にのみかかっており、他のものが真の交通性水頭症にかかっており、それにも拘らず、他のものが水頭症なしで室を広げたという印象を表明しました。ネルソン等。( 1988 ) 脳幹圧縮が軟骨発育不全症では一般的で、そして、一部異常な呼吸性の機能の原因となるかもしれないと結論を下しました。

Pauli等。( 1984 ) 注意を軟骨発育不全症の乳児における突然の予期しない死の危険に集中させました。自由で、回顧的だ、と同時に、それらの研究は、ライフ、大部分の最初の年の死、もしくは、全くどちらがcraniocervicalな接合で異常に起因したかの過剰を示しました。Hecht等。主として頚部のコード圧縮のために軟骨発育不全症の乳児における死の過剰危険が7.5%にアプローチするかもしれないことを ( 1987 ) 示しました。Pauli等。( 1995 ) 53人の乳児における頚部の髄質‐接合圧縮のために危険の将来の評価を行いました ( 外科の減圧を必要とするための十分なcraniocervicalな接合圧縮を持つためにそれらの5が判断された ) 。Intraoperative観測は、頚部のせき髄の著しい異常を示し、そして、全てのoperated-on子供は、神経学機能の著しい向上を見せました。後頭下の減圧の必要性の最も良い照準算定装置が調べてみると下肢反射亢進、または、クローヌスを含んだことを、中心減呼吸は、軟骨発育不全症で子供のために平均以下でpolysomnography、及び、大孔施策によって、論証しました。

Lachman ( 1997年 ) は、臨床の、そして放射線医学の展望から骨格異形成における神経学異常を再調査しました。3つの重要なメジャーな集団は、確認されました:( i ) 軟骨発育不全症 ( 新生児期、背骨の狭窄のcranio‐頚部の接合問題、及び、成年期の神経原性跛行 ) ;( ii ) II collagenopathies ( 上の頚部の脊柱の解剖の、そして機能的な問題 ) をタイプします;そして、 ( iii ) 頭蓋管骨、そして、sclerosingしている骨異形成 ( foraminalな閉塞問題を持つ骨の繁茂 ) 。

ミエロパチーを検出するために、Boor等。( 1999 ) 正中神経刺激後の体性感覚誘発電位 ( SEPs ) を軟骨発育不全症の30人の患者に記録しました。従来の技術に加えて、それらは、皮質下のwaveforms N13b、及び、P13を記録する非頭蓋の参照電極を使いました ( craniocervicalな接合の近くで発生して ) 。それらの調査結果は、臨床の状態、及び、MRI結果と関連しました。SEPsの感受性は、頚部のコード圧縮、脊髄軟化症のための0.92のための0.89、及び、臨床上徴候を示す患者のための1.0でした。偽陽性の結果がありませんでした。皮質下のSEPsは、従来の記録より敏感でした。

Hecht等。( 1988 ) それがその根本原因が何であっても腰椎の狭窄と関連していたり病率を悪化させ、そして、非特異的関節問題の一因となるメジャーな問題であると結論を下す軟骨発育不全症において肥満の主題を再検討しました、そして、に、可能な、このコンディションにおける早く心臓血管の死亡率。異なる諸国 ( 1,147の観測 ) 、ハンター等からの軟骨発育不全症の409人のコーカサス地方の患者についてデータを使うこと。( 1996 ) 高さ ( W/H ) のための開発されたウエイトは、これらの患者のために曲がります。それらは、約75センチメートルの高さに下劣なW/Hカーブが正常で、achondroplasticな子供のために実質的に同じであることを示しました。この高さの後で、achondroplasticな患者のためのW/Hカーブは、一般住民のためにそれら以上に上昇します。ハンター等。( 1996 ) 3 〜 6歳のachondroplasticな患者のためのウエイト過剰の最も良い判断がQueteletインデックスによって与えられる、一方、6 〜 18歳の患者のためのそれがRohrerインデックスであると主張しました。

軟骨発育不全症遺伝子のための同型接合性は、放射線医学の変化を質的に通常の異型接合軟骨発育不全症のそれらと幾分異なる状態にして骨格の厳しい異常に帰着します;早期の死は、小さな胸郭からの呼吸性当惑、及び、水頭症 ( ホール等、1969年 ) からの神経学欠損に起因します。陽等。( 1977 ) 同型接合体において上の頚部のミエロパチーを報告しました。

ホートン等。( 1988 ) 骨端の、そして、成長プレート軟骨にはhistologicallyに正常な様相があり、そして、メジャーな母材成分がimmunostainingすることによって正規分布を示すということが分かりました;しかしながら、体型測定の調査は、成長プレートが標準、及び、それより短いことを示しました、そのショートニングは、更に大きいです、で、遺伝子量効果を提案する異型接合軟骨発育不全症より同型接合の。Stanescu等。( 1990 ) 同型接合性軟骨形成不全症のケースからの上の脛骨の軟骨上のhistochemicalなimmunohistochemicalなエレクトロン顕微鏡的、そして生化学の研究を報告しました。特効性の異常は、定義されませんでした。Aterman等。( 1983 ) 異型接合体の変化の事実上の欠如にもかかわらず同型接合性軟骨形成不全症の顕著な組織学的変化で当惑を表明しました。それらは、年齢の2、3週間、及び、月の異型接合体における組織学的研究が行われなかったことを指摘しました。それらは、それらがPHA ( 同型接合性軟骨形成不全症を仮定した ) と呼んだもの、及び、死に至る矮小発育症 ( 187600 ) の間の類似のために後のコンディションのいくらかのケースが軟骨発育不全症座の特に厳しい突然変異が原因であるかもしれないことを提案しました。

低軟骨形成症 ( 146000 ) は、軟骨発育不全症座の対立遺伝子によって引き起こされるかもしれません。その証拠は、achondroplasticな父の子孫における仮定された遺伝的化合物、及び、成長不足を示したhypochondroplasticな母の観測、及び、典型的に軟骨発育不全症 ( McKusick等、1973年; Sommer等、1987年 ) において見られたそれらより厳しくなく、ACH同型接合体のそれらより幾分あまり厳しくなかった骨格のX線撮影異常から起こります。若者等。( 1992 ) 脊椎骨端異形成congenita ( SEDC ; 183900 ) を持つ父、及び、軟骨発育不全症の母の子孫で致死の短い‐外肢矮小発育症を述べました。若者等。その乳児が複合した異型接合体よりむしろ2つの優性遺伝子のための二重の異型接合体であったことを ( 1992 ) 提案しました。それは、ありそうもないと考えられました、そのSEDC、及び、軟骨発育不全症は、証拠のために対立遺伝子のです、それ、最も、かどうか、必ずしも全て、SEDCのケースは、タイプIIコラーゲン遺伝子 ( COL2A1 ; 120140 ) における突然変異に起因します、一方、この遺伝子は、除外されました ( 軟骨発育不全症における突然変異の部位として ) 。

ウィーンのPathological AnatomyのMuseumで発見された成人の遺伝的骨格異形成の提示において、Beighton等。( 1993 ) 横断脊髄炎で死んだ軟骨発育不全症で61歳の人の骨格を描きました。ランドルフ等。( 1988 ) 古典的な強直性脊椎炎 ( 106300 ) を開発したachondroplasticな患者を報告しました。2つの異常の間の基本的な接続がありません。観測の重要性は、achondroplastsにおける後ろの問題が基礎疾患以外の原因が原因であり得ることを主として示すことです。

ハンター等。( 1998 ) 軟骨発育不全症を193人の個人の多施設研究からのデータに提示しました。それらは、子供の89.4%がライフの最初の2年以内に中耳炎の少なくとも1つのエピソードを持っているということが分かりました;99人の子供の24は、いくらかの感染をしていました。全ては、慢性的中耳炎になるのが見られました;個人の78.3%は、ある点で換気管の挿入を人生に於て必要としました。1 〜 2歳の85人の患者のうちの30人、及び、2 〜 3歳の70人の患者の26は、少なくとも一組の換気管を受け取りました。1度の伝導性の聴力損失は、個人の38.3%で発見されました、際、人生に於ていつか、これらの大多数、4歳Tonsillectomyの後で発見されることが行われました、個人の38.8%で、年齢までのライフ、及び、25%の最初の4年以内の8.8%の累積的なレートによって、8年。スピーチ遅延は、個人の18.6%で発見され、そして、10.9%は、関節問題を持っていました;これらの個人のわずか9.5%は、言語治療を受けました。歯列矯正術の問題は、個人の53.8%で発見されました;これらの個人のわずか3.2%は、ライフの最初の10年以内に現れました。

ハンター等。( 1998 ) 発見されて、個人のその10.5%が心室のシャントを置かれた状態にしました;これらの手続きのうちの1つを除いてみなは、preteenage年に行われました。Cervicomedullary減圧手術は、4歳によって子供の6.8%で行われました;しかしながら、この手続きが多数の更に年上の子供、ティーンエージャー、及び、成人において同じく行われました ( 計このタイプの手術を受ける個人の16.5%に関して ) 。無呼吸は、総合的に年齢4年までの個人の10.9%、及び、個人の16.1%で報告されました。

ハンター等。( 1998 ) 脛骨のボーイングを脚直線を持つひざ、及び、並べられた足首の間の5センチメートルを超える長さの距離と定義しました。これらの基準を使って、それらは、個人の9.7%には年齢5年までに脛骨のボーイングがあるということが分かりました。これは、小児期の間ずっと、そして、成人ライフに発展し続けました ( 計いつか影響を受けた個人の41.6%に関して ) 。脛骨の骨切り術は、これらの個人の21.6%上で遂行されました。年齢10年までに、個人の8.9%には、脚において神経学徴候がありました;しかしながら、第6十年までに、個人の77.9%には、これらの徴候がありました。計24.1%には、背骨の狭窄のために外科がありました ( その診断が行われた追加の18%に関して ) 。しかし、手術は、行われませんでした。これらの手術の大多数は、40歳以上の個人において遂行されました。ハンター等。( 1998 ) 軟骨発育不全症の患者の有意の数が言語障害を経験するとき、以前に報告されたより損失が更に頻繁であった、と聞くことの付随する危険、及び、それによってその中耳疾患であると判断されて、少数のみが言語治療を受けます。早期のcervicomedullary減圧のレートは、以前に報告されたシリーズに匹敵しました。しかし、同等の割合の患者は、小児期を越えてそのような介入を必要とします。ハンター等。( 1998 ) 、同じく、患者の有意の数がそれらの10代の年までに神経学苦情を持っていると結論を下しました、そして、それ、これは、成年期に大多数になります。

タスカー等。( 1998 ) 軟骨発育不全症の17人の患者における特徴付けられたcardiorespiratory、及び、睡眠機能障害は、Children、ロンドンに関してGreat Ormond Street Hospitalから参照しました。3つの明白な病因論の集団は、確認されました:集団1は、穏やかな程度の相対的なadenotonsillar肥大に帰着する真中の‐顔の低形成症にかかっていました;集団2は、頚部の静脈の高血圧症による筋肉の上の気道閉塞、及び、進行性の水頭症に帰着する頸静脈孔狭窄を持っていました;そして、集団3は、大孔圧縮によって、もしくは、大孔圧縮なしで舌下神経管狭窄に起因する水頭症なしで筋肉の上の気道閉塞を持っていました。更に、胃食道の還流 ( 集団3患者において発生する傾向があった ) は、気道疾患の発生における有意要因であると確認されました。集団1患者は、妨害する睡眠時無呼吸にのみかかっており、そして、アデノイド口蓋扁桃摘出術の後で徴候を示す著しい向上を見せました。集団2患者は、水頭症の外科的療法に敏感な中央無呼吸にかかっていました;このグループにおける妨害する睡眠時無呼吸は、アデノイド口蓋扁桃摘出術に反応するように思われませんでした ( 夜行性の持続的陽気道圧にではあるが ) 。集団3患者は、進行性の肺性心、妨害する、そして中央睡眠時無呼吸、及び、大孔減圧を含む多発性処置種類を必要とする小さな気道病理学を持つ胃食道の還流を持っていました。

レイノルズ等。( 2001 ) 、軟骨発育不全症の71人の乳児において臨床の、そして計算されたtomographicなデータを回想して再検討しました。それらは、乳児の筋緊張低下、及び、大孔サイズの間の相互関係を発見しませんでした。これらの結果は、直接的関係がなく、そして、そのforaminalなサイズが筋緊張低下の厳しさに影響を及ぼさないことを示唆しました。それらは、軟骨発育不全症の乳児の筋緊張低下に関する唯一の尤もらしい説明が脳において表されるFGFR3 ( 134934 ) における原因となる突然変異の主要な効果であると結論を下しました。





遺伝
軟骨発育不全症は、本質的に完全な表現率を持つ常染色体の優性として継承されます。効果的な生殖適応度のかなりの減少があるので、ケースの約8分の7は、新しい突然変異の結果です。
突然変異への父の年齢影響は、Penrose ( 1955年 ) によって注目に値されました。Stoll等。( 1982 ) LPA ( アメリカのPeople ) 、APPT ( 協会des Personnes de Petite Taille ) のフランスの相対物を経て確かめられた散発性の場合に進んだ父の年齢を報告しました。トンプソン等。( 1986 ) ( 平均に関して ) 軟骨発育不全症の厳しさが親の年齢を増加することと共に減少する傾向があるということが分かりました。退行の形の優性のフォームと区別できない軟骨発育不全症が存在することは、疑わしいです。診断の文書は、可能な劣性遺伝に関する大部分のレポートにおいて不十分です。

報告されたコーン、及び、Weinberg ( 1956年 ) は、冒された同胞と共に双子に影響を及ぼしました。( これは、軟骨無形成であったかもしれません、<例>、200600。 ) Chiari ( 1913年 ) は、父が軟骨発育不全症にかかっていた冒された半同胞を報告しました。2人の従兄弟 ( それらの母が平均‐statured姉妹であった ) は、疑いのない軟骨発育不全症 ( Wadia、1969年 ) にかかっていました。大部分の優性は、減少した表現率に基づいて十分な変異性をこれらのような観測の口座に示します、しかし、〜ほど、軟骨発育不全症でそのケースではありません。

生殖腺のモザイク現象 ( 或いは、spermatogonialな突然変異 ) は、正常な親からの冒された同胞のための考えられる解釈です。ボーエン ( 1974年 ) は、生殖腺のモザイク現象の可能な場合を描写しました;正常な親の2人の娘は、軟骨発育不全症にかかっていました。娘のうちの1人には、2人の子供がいました ( それらのうちの1つが同じくachondroplasticであった ) 。Fryns等。( 1983 ) 正常な親の子として生まれた3人のachondroplasticな姉妹を報告しました。フィリップ等。( 1988 ) 2人の異なる女性による古典的な軟骨発育不全症で3人の娘を持った人の場合を描写しました。

ヘンダーソン等。( 2000 ) 平均‐statured親の子として生まれた軟骨発育不全症で同胞であると報告されます。双方の子供は、G1138C ( 134934.0002 ) の原因の突然変異を持っていました;これは、誠実な母の周囲の白血球の28%で同じく発見されました。それらの著者は、従ってそれという仮説を立てました、彼女は、この突然変異のために体性のモザイクと同様に、生殖系でした。

冒されたいとこは、2つの独立した突然変異の併発が原因でしょう。そのようなものは、おそらく1度除去されたまたいとこにおけるケース ( McKusickの意見では ) がFitzsimmons ( 1985年 ) によって報告したことでした。Reiser等。( 1984 ) 予期しない家族性の再発によって6人の家族を再検討しました、そして、それという仮説を立てました、これらの再発は、単に2つの独立したチャンス出来事の結果でした。Dodinval、及び、Le Marec 2は、2人の家族を報告しました ( 各々が軟骨発育不全症の2つのケースを持っている ) 。1人の家族において、少女、及び、彼女の偉大なおばは、影響を受けました;他方において、男性の、そして女性の従兄弟。胚のモザイク現象と、父の年齢効果の両方は、精原細胞が補充される方法のそれらのベース、女性において男性における配偶子形成をそれと区別する特徴があるように思われます。クレルモン ( 1966年 ) によって概説されたように、精原細胞は、成熟した精子に通じる減数分裂に着手する前に2、3の有糸分裂を通過します。有糸分裂のいくらかの生成物は、精原細胞の供給を補充するために、`細胞銀行'に返されます。従って、DNA複製の間に発生する突然変異は、蓄積され得ます ( 父の年齢効果、そして、胚のモザイク現象の基盤を築いて ) 。Hoo ( 1984年 ) は、正常な親と一緒の同胞における再発性軟骨発育不全症のための可能な機構として小さな挿入‐的転座を提案しました。女性より`男性‐駆動の進化'、及び、男性における一般に高い突然変異率に関する証拠について論じる、クロー族 ( 1997年 ) は表明した。30歳の人において精子細胞を発生させる必要がある細胞分裂の数は、400と見積られると;年齢にかかわりなく、卵を発生させる細胞分裂の数は、24です。突然変異率が細胞分裂と比例するならば、male-to-female比率は、17に等しいべきです。実際、複製の数が予測するであろうより、突然変異率が更に高いレートで増加するかのように、データは、更に高い比率を示します――年齢によって転写の適合度、及び、修復機構の効率が減少するならば、驚かせません。Ellegren、及び、Fridolfsson ( 1997年 ) による男性、そして、女性の鳥における研究は、鳥においてDNA塩基配列の男性‐駆動の進化をサポートするように思われました。

ACH遺伝子のための同型接合体の厳しい表現型、及び、低軟骨形成症が対立遺伝子の異常を表すという可能性について、軟骨発育不全症の臨床の特徴の討論に関連して論じられました。

ランガー等。( 1993 ) 2倍に軟骨発育不全症、及び、偽軟骨無形成 ( 177170 ) のために異型接合であった患者を描写しました。ウッズ等。( 1994 ) 父が偽軟骨無形成、及び、母を持った家族を描写しました、軟骨発育不全症、及び、2を持ちました、娘は、2倍に影響を受け、そして、息子は、軟骨発育不全症にのみかかっていました。誕生で、2人の娘は、軟骨発育不全症にかかっているように思われました。後で、固定した腰椎の突背の発生、手の関節放縦を増加する脊柱の異常なX線撮影変更、及び、特徴的歩行、及び、手姿勢は、偽軟骨無形成の外観を明白にしました。

生殖腺のモザイク現象のために、誠実な親と一緒のachondroplasticな子供の同胞における軟骨発育不全症再発の危険は、突然変異率の2倍よりおそらく更に高いです。しかし、測定されませんでした。Mettler、及び、フレーザー ( 2000年 ) は、11のカナダの遺伝学センタからデータを集め、そして、443における1の見積り、または、0.02%に達しました。





マッピング
Strom ( 1984年 ) 、及び、Eng等。( 1985 ) 軟骨発育不全症においてタイプIIコラーゲン遺伝子の異常を発見すると称しました。そのような欠陥が存在するならば、タイプIIコラーゲンが存在するから、1つは、軟骨発育不全症において眼の異常を予期するでしょう、硝子体の。SED congenitaは、タイプIIコラーゲンの構造上の欠陥の更に尤もらしい候補者でした。なぜなら、それは、骨格異形成を硝子体の退行変性、及び、難聴と結合する優性の異常ですからだ ( タイプIIコラーゲンへの抗体との実験的研究がこのコラーゲンタイプが中耳において表されることを示す ) ;続いて、欠陥は、実際SEDCにおけるCOL2A1遺伝子において発見されました。Engによるレポート等。( 1985 ) 1986年に退けられました、ということ、計算します、発生しました、C. Strom、及び、C. Engの検査室で、不適当に組み立てられました、従って、品物の結論をサポートするために、使われることができません、Francomano、及び、Pyeritz ( 1988年 ) 、49人の冒された人、及び、2人の多様な家族からgenomicなDNAの分析における遺伝子を測るプローブの使用による軟骨発育不全症における突然変異の部位としての除外されたCOL2A1。全体の再編成は、サザーンブロット分析に関して見られず、そして、多様な家族における連鎖研究は、軟骨発育不全症、及び、COL2A1対立遺伝子の一致しない遺伝を示しました。COL2A1への連鎖に対する証拠は、Ogilvie等によって前に提示されました。( 1986 ) 。それらの研究から、Finkelstein等。( 1991 ) コンドロイチン硫酸プロテオグリカンコア蛋白質 ( CSPGP ) 座でその突然変異であると判断されて、軟骨発育不全症、及び、偽軟骨無形成 ( 177170 ) を引き起こしません。
エドワード等。( 1988 ) 国民に加えられたレポート上で論評しました、あう、の、Neurofibromatosis Foundation、の、軟骨発育不全症、及び、神経線維腫症 ( 162200 ) を持つ2人の個人、転座を持っていた人、包含する、染色体17の長いアーム。双方のケースにおいて、breakpointは、連鎖研究による神経線維腫症遺伝子の局在と一致している領域にありました;同時に起こる軟骨発育不全症、及び、神経線維腫症の第3のケースは、同じく言及されました。Korenberg等。( 1989 ) 、そして、Pulst等。軟骨発育不全症座が人の染色体17に神経線維腫症‐1のために遺伝子の側面に位置する標識の2つのグループの間でマップしない連鎖解析によって ( 1990 ) 示されます。Verloes等。( 1991 ) 軟骨発育不全症の乳児において共同‐誕生の神経芽細胞腫を観察しました、そして、位置するために軟骨発育不全症遺伝子が神経芽細胞腫遺伝子 ( 256700 ) が思われる染色体1の短いアームに位置しているかもしれないことを提案しました。

DNA標識を使う連鎖研究によって、Velinov等。( 1994 ) 、そして、Le Merrer等。( 1994 ) 染色体4 ( 4p16.3 ) の短いアームの末梢のエリアに軟骨発育不全症、及び、低軟骨形成症のための遺伝子をマップしました。Francomano等。( 1994 ) 同様に、地図を作られて、軟骨発育不全症で18人のmultigenerationalな家族を使う4p16.3へのACH遺伝子、及び、8の匿名の2‐ヌクレオチドがこの領域から多形標識を繰り返します。遺伝的異質性に関する証拠は、発見されませんでした。組換え体家族の分析は、D4S43、及び、末端小粒の間で2.5-Mb領域へのACH座を局限しました。





分子遺伝学
いったん、軟骨発育不全症のための遺伝子が連鎖解析 ( Le Merrer等、1994年; Velinov等、1994年; Francomano等、1994年 ) によって4p16.3に割り当てられたならば、原因となる突然変異は、候補者遺伝子アプローチによって確認され、そして、最初に位置しているレポートの6ヶ月以内に報告されました。繊維芽細胞成長因子受容器‐3 ( 134934 ) のための遺伝子における突然変異は、Shiang等で確認されました。( 1994 ) 、そして、独立して、Rousseau等によって。( 1994 ) 。FGFR3遺伝子は、ACH遺伝子と同じ領域、4p16.3、及び、Huntington疾患遺伝子に以前にマップされました。16のachondroplasiaに‐影響を及ぼした染色体の15における突然変異は、Shiang等によって研究しました。( 1994 ) 同じもの、相補的DNAのヌクレオチド1138 ( 134934.0001 ) のG-to-A推移でした。ヌクレオチド1138のG-to-A推移なしの唯一の他のACHに‐影響を及ぼした染色体4上の突然変異は、まさにこのポジション ( 134934.0002 ) にG-to-C転換を持っていました。双方の突然変異は、成熟した蛋白質のポジション380のグリシンのためのアルギニン残基の代用に帰着しました。その突然変異は、CpG 2‐ヌクレオチドに位置していました。Rousseau等。( 1994 ) 全てにおいてG380R突然変異であると考えられて、ケースが研究しました:17の散発性のケース、及び、6つの無関係の家族性のケース。高い突然変異率のために、軟骨発育不全症遺伝子が大きいということ、そして、多くの突然変異のうちのどれでも同じもの、または、同様の ( 低軟骨形成症 ) 表現型につながるであろうということが予測されていたでしょう。そのようなものは、明らかにそのケースではありません。軟骨発育不全症の気門によって狼‐Hirschhorn症候群 ( 194190 ) 患者に関するレポートがないという事実は、その表現型がhaploinsufficiency以外のいくらかの機構が原因であることを示すかもしれません、<例>、優性‐陰性の、もしくは、gain-of-function効果を表します。( Shiangの独立した仕事等。( 1994 ) 、そして、Rousseau等。( 1994 ) Cellの7月29日問題、及び、自然の9月15日問題で報告されました、各々、 ) 、
Bellus等。( 1995 ) 154の無関係のachondroplastsの150にはG-to-A過渡期 ( 134934.0001 ) があり、そして、3がFGFR3遺伝子のヌクレオチド1138にG-to-C転換 ( 134934.0002 ) を持っていたということが分かりました。153全ては、gly380-to-arg代用を持っていました;1人の個人、異型ケースにおいて、gly380-to-arg代用は、欠けていました。FGFR3遺伝子のヌクレオチド1138は、その時発見されたヒトゲノムにおける最も不定のヌクレオチドでした。Superti-Furga等。( 1995 ) グリシン‐380をアルギニンに変えるヌクレオチド1138に突然変異を持たなかった、しかし、システイン ( 134934.0003 ) によってすぐ近くのグリシンの代用を引き起こす突然変異を持った軟骨発育不全症で新生児のケースを報告しました。

FGFR3遺伝子は、Huntington疾患遺伝子の探索に関連して分離されて、研究されました。胎児のマウス組織におけるFGFR3伝令RNAの分布は、FGFR1 ( 136350 ) 、及び、FGFR2 ( 176943 ) 伝令RNAのそれより更に制限されることを発見されました。発展途上の中枢神経系統の外で、最も高いレベルのFGFR3伝令RNAは、全ての骨の前‐骨軟骨原基にあることを発見され、そして、軟骨内骨化の間に、FGFR3は、肥大性の軟骨ではなく休息するのが見つけられました ( 尽きます、等、1993年 ) 。glycine-to-arginine代用は、構造、機能、または、疎水性膜内外領域の双方共に対してメジャーな影響を与え、そして、レセプターの機能に対して有意の影響を多分与えるでしょう。6 ACH同型接合体のうちの5つは、G-to-A過渡期の間同型接合のであり、そして、同型接合体の2の親を含む各々の6つの散発性のケースは、1138A対立遺伝子、及び、野生の‐タイプの対立遺伝子のために異型接合でした。FGFR3の写しが胎児の、そして、成人脳 ( 最も高いレベルのあらゆる組織を持つ ) に存在するという事実は、軟骨発育不全症 ( デニス等、1961年 ) において発生すると考えられている巨大脳髄症に関連して関連を持っているかもしれません。

第3の免疫グロブリン領域 ( IgIII ) ( 主としてligandを‐縛る特異性に関して責任がある ) の後半をコード化する2つの異なるエクソンの互生の使用による遺伝子産物の少なくとも2 isoformsのためのFGFR3コード。isoformsは、様々な繊維芽細胞成長因子によって優先的に活性化されます。





診断
その診断は、典型的な、臨床の、そして放射線医学の特徴に基づいています;重い低軟骨形成症からの記述は、随意であるかもしれません。
それらが検出され得る ( 1 PCR、及び、1つの制限ダイジェスト ) 軟骨発育不全症、及び、緩和を引き起こす突然変異の非常に限られた数のデモンストレーションは、危機にさらされている家族における、そして、親が同様にどちらの間異型接合であるかにおけるACH同型接合体の出生前診断のためのシンプルな方法に1138A、もしくは、1138C対立遺伝子 ( Shiang等、1994年 ) を供給します。Shiang等。( 1994 ) 意見を表明しました、同型接合のACHのための危機にさらされている妊娠のスクリーニング以外のそれ、胎児、ACH突然変異のための診断テストの他の応用は、禁止されるべきです、Bellus等。妊娠の10週間、及び、4日の絨毛膜絨毛サンプリングによる ( 1994 ) の経験が深い出生前診断、軟骨発育不全症になる双方の親。親と、胎児の両方は、更に一般のG-to-A過渡期の間異型接合であると示されました。同型接合性軟骨形成不全症は、除外されました。





臨床の管理
追跡調査、及び、管理のための推薦は、軟骨発育不全症 ( Nicoletti等、1988年 ) についての最初の国際的なシンポジウムで、そして、ホートン、及び、Hecht ( 1993年 ) によって再検討されました。含まれる推薦:軟骨発育不全症 ( ホートン等、1978年 ) のために標準化された成長曲線を使う成長、及び、頭囲の測定;厳しい狭窄の場合の大孔の注意深い神経学検査 ( CT、MRI、体性感覚誘発電位、及び、polysomnographyを含むこと ) 、及び、外科の拡大;頻繁な中耳感染、及び、歯の密集の管理;幼児期にスタートする肥満をコントロールする施策;成長ホルモン療法 ( ホートン等、1992年 ) ( まだ実験的である ) 、及び、外肢骨が長くなりますこと;脚の正しいボーイングへの腓骨側成長プレートの脛骨の骨切り術、または、早期骨端閉鎖;典型的に早期の成年期に現われる背骨の狭窄のための腰椎の椎弓切除術;帝王切開による軟骨発育不全症の妊婦の出産;そして、超音波による冒された胎児の出産前検出。
Shohat等。( 1996 ) 成長率、及び、割合に関して組換え体ヒト成長ホルモン ( hGH ) 処置の効果を調査しました、軟骨発育不全症、及び、低軟骨形成症の個人のうちで。それらは、6ヶ月の観測、12ヶ月のhGH療法 ( 0.04 mg/kg/day ) 、及び、6ヶ月の後処理成長率決定を含む24ヶ月にわたって15人の個人を研究しました。achondroplastsのhGH処置 ( 5.3 +/- 1.6センチメートル ) の間の平均的な成長率は、著しく前処理 ( 4.0 +/- 1.0 cm/年、0.01未満のP ) 、そして、治療後の期間 ( 3.1 +/- 1.3センチメートル; 0.001未満のP ) と比べると増加しました。低軟骨形成症の4人の子供において、各々、hGH処置の間の成長率は、pre‐、及び、治療後の期間の間7.0 +/- 2.4 cm/年、及び、4.9 +/- 1.5 cm/年でした。achondroplastsにおいて、更に低い区分 ( 1.1 +/- 1.6 cm/年から3.1 +/- 1.2 cm/年、0.02未満のPまで ) のみの成長率の有意の増加がありました。思いがけなく、この処置は、躯幹成長率より外肢に対してより小さい影響を与えるように思われなく、そして ( 従って ) 、1の間に、処置の年は、ボディ不均衡を増加しません。

ハンター等。( 1996 ) それを推薦されて、achondroplasticな子供がachondroplastsのための高さカーブのために平均重量の1 SDの中に留まります。

水等。( 1995 ) 軟骨発育不全症において妨害する睡眠時無呼吸処置の結果を研究しました。処置は、アデノイド口蓋扁桃摘出術、減量、及び、鼻の‐マスク持続的陽気道圧 ( CPAP ) を含みました。それらは、神経症の睡眠アーキテクチャの測定、及び、神経学機能における改善に関するいくらかの証拠において改善を観察しました。

ウェバー等。( 1996 ) 2 〜 8年からの年齢において変動する軟骨発育不全症の6人の前‐青春期の子供において組換え体ヒト成長ホルモン処置の効果を研究しました。それらは、皮下に0.1 IU/kg/dayのGH服用量を与えられました。処置の年の間に、成長速度は、1.1から2.6までcm/年々歳々増加しました、3人の患者、その他の間、変化は、検出されませんでした。副作用は、2人の患者における骨年齢のわずかな前進から離れて試みの間に観察されませんでした。それらの調査結果は、GH処置に対する反応において個々の変異性を裏付けました。





集団遺伝学
軟骨発育不全症の流行は、不確実です;前の見積りは、誤診のために疑いなく誤っています。例えば、ウォレス等。軟骨発育不全症の例としての2の女性の同胞は、 ( 1970 ) 以下であると報告しました。双方共が、新生児期間に死に、そして、軟骨異栄養症に加えて中央みつくち、形成不全の肺、及び、水頭症を示しました。X線撮影研究なしで、このコンディションの性質を確認することは、不可能です。しかし、それは、確かに真の軟骨発育不全症ではありません;胸部異栄養 ( 208500 ) を窒息させるJeune、死に至る矮小発育症、及び、軟骨無形成は、各可能性です。
現代の診断の基準を使って、ガードナー ( 1977年 ) は、突然変異率を0.000014と見積りました。Orioli等。( 1986 ) 349,470の誕生 ( 生きた、そして、死産 ) の間で骨格異形成の頻度について報告しました。軟骨発育不全症のための有病率は、0.5、及び、1.5/10,000誕生の間にありました。突然変異率は、世代につき配偶子につき1.72そして5.57 x 10 ( -5 ) の間にあると算定されました。定められたレンジは、いくらかの場合診断の不確実性の結果です。( 死に至る異形成/軟骨無形成集団は、0.2、及び、0.5/10,000誕生の間に有病率を持っていました。骨形成不全症は、0.4/10,000誕生の流行を持っていました。わずか1つのdiastrophicな異形成のケースは、確認されました、 ) 、デンマークのFynの郡において、アンデルセン、及び、Hauge ( 1989年 ) は、14年間の期間に生まれた全ての子供の研究によって一般化された骨異形成の流行を決定しました。数字 ( それらが誕生で'point-prevalenceとして参照した ) は、一般に考えられた ( 100,000につき1.3 ) より軟骨発育不全症が一般的ではなかった、一方、骨形成不全症 ( 21.8 ) 、多発性骨端形成異常tarda ( 9.0 ) 、軟骨無形成 ( 6.4 ) 、大理石骨病 ( 5.1 ) 、及び、死に至る異形成 ( 3.8 ) が更に頻繁であると考えられることを示しました。Stoll等。( 1989 ) 世代につき配偶子につき3.3 x 10 ( -5 ) の突然変異率を構築します。スペインにおいて、マルチネス‐Frias等。( 1991 ) 100,000の正常出産につき2.53の軟骨発育不全症の周波数を求めました。常染色体の優性奇形症候群のトータルの流行は、100,000の正常出産につき12.1でした。





病歴
散発性のケースが長子より更にしばしば生まれた最後ことは、歴史的関心 ( Weinberg ( 1912年 ) がハーディワインベルクの法則名声のうちでRischbieth、及び、Barringtonによって集められたデータにおいて注目した ) です。デンマークのMorch ( 1941年 ) による、そして、Hobaek ( 1961年 ) による研究は、十分な人口研究の早期の例でした。